Beyond blood pressure control: renoprotective effects of calcium

t
rl l.l
, r"r : tl;ili'.1'i":!
.-.-!
.1
..,.r1./ .. !1 ;r'':
:ji,,!l! i
BEYOND BLOOD PRESSURE CONTROL:
RENOPRO"TECTIVE EFFECTS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
Wiguno Prodiosudjadi
Sub Bagian Ginial dan Hipsrtonsi, Bagian llmu Penyakit Dalam
FKUI-RSUPN Dr" Ciptomangunkusumo
Jakarta
Tekanan darah merupakan perkalian antara curah jantung (cardiac output)
denqan resistensi petilet lpe pheral resistancel, sehingga apabila salah satu dari
kedua {aktor tersebut mengalami peningkatan maka tekanan darah akan meningkat.
Banyak Jaktor yang berpengaruh seperti kelebihan garam yang akan menyebabkan
retensi sodium oleh ginjal sehingga menyebabkan peningkatan volume yang akhirnya
meningkatkan curah jantung. Stres juga akan meningkatkan aktivitas saraf simpatetik sehingga menyebabkan penambahan kontraktilitas jantung dan meningkatkan
curah iantung. Obesitas, faktor genelik, endothelium-de ved faclors dan aktivitas
sistem renin-angiotensin merupakan laktor yang juga berpengaruh pada resistensi
perifet. Endothelium-detived lactors seperti nitrik oksid (NOl dan endotelin (ET)
dapat mempengaruhi struktur dan tonus pembuluh darah sehingga dapat
mengganggu resistensi perifer. Semua faktor yang menyebabkan peningkdtan
resistensi perifer akan menyebabkan peninggian tekanan darah.r
Hipertensi, diabetes mellitus (DM), hiperlipidemi, dan merokok merupakan
faktor risiko kardiovaskuler. Disamping itu faktor risiko kardiovaskuler tersebut
juga merupakan taktor risiko terjadinya disfungsi endotel. Dis{ungsi endotel
menyebabkan terjadinya perlekatan komponen sel darah yang mengalir dalam
sirkulasi dengan permukaan dinding pembuluh darah oleh karena endotelium
kehilangan salah satu fungsinya yaitu anti-agregasi. Fungsi endotel ini yang
memungkinkan sel darah mengalir dalam keadaan bebas tidak terikat satLr sama
lain dan,uga tidak menempel pada permukaan pembuluh darah. Disfungsi endotel
pulalah yang mendasari kelainan vaskuler seperti aterosklerosis.'?Disfungsi endotel
kapitel glomerulus akan menyebabkan dilepaskannya berbagai mediator inflamasi
seperti sitokin proinflamasi, kemokin seperti monocyte chemoattractant protein
/ {MCP 1)dan molekul adesi. Dengan bertambahnya ekspresi molekul adesi baik
pada sel in{lamasi dan sel endotel akan menyebabkan terjadinya perlekatan sel
inflamasi pada dinding kapiler yang akhirnya rerjadi migrasi sel inflamasi dari
intravaskular ke jaringan. Proses ini yang mendasari terjadi glomerulosklerosis pada
berbagai penyakit ginjal.
HLrbLrngan antara ginjal dan hipertensi sangat erat. Hipertensi sistemik dapat
menyebabkan peningkatan aliran dan tekanan kapiler glomerulus sehingga akan
menyebabkan kerusakan sel glomerulus yang berakibat teriadinya sklerosis.
73
Glomerulos k lerosis akan menyebabkan ginjai kehilangan lungsinya yanq dapat
mengakibatkan gangguan koagulasi dan meningkatnya lipid darah yang juga akan
menyebabkan kerusakan sel glumerulus sehingga terjadi glomerulosklerosjs.
Penyakit ginjal dengan gangguan fungsi ginjal dapat pula menyebabkan terjadinya
peningkatan tekanan darah dan hampir pada semua penyakir ginjal yang kronik
disertai hipertensi.3 Perubahan yang terjadi pada glomerulus ginjal dapat dilihat
pada mikrosirkulasi glomerulus. Peninggian tekanan darah pada hipertensi esensial
akan menyebabkan.mekanisme kompensasi dengan terjadinya peningkatan resistensi
arterial aferen untuk mencegah elek buruk tekanan arteri periler terhadap ginjal.
Akibatnya aliran darah ke ginjal mengalami penurunan sehingga akan merangsang
aktifitas sistem renin 6ngiotensin dan menyebabkan peningkatan angiotensin ll.
Angiotensin Il akan menyebabkan vasokonstriksi arterial eferen. Mekanisme ini
sebenarnya bertujuan untuk mempertahankan laju filtrasi glomeruler. Akan tetapi
apabila mekanisme kompensasi terlewati maka tekanan darah perifer akan diteruskan
ke glomerulus dan vasokonstriksi arterial eferen sendiri akan menyebabkan
peningkatan tekanan intraglomerulus yang akhirnya akan timbul kerusakan sel
glomerulus [3j. Oleh karena itu pengobatan hipertensi ditujukan bukan sekedar
untuk menurunkan tekanan darah, tetapi diharapkan dapat memprateksi kerusakan
organ target seperti jantung. otak dan ginjal. Obat antihipertensi golangan aceinhibitors telah lama diketahui mempunyai etek prateksi pada ginjal. pada makalah
ini akan dibahas apakah golangan antagonis kalsiLlm juga mempunyai kenrarrrpuan
prateksi ginjal.
Terdapat tiga kelompok antagonis kalsium yang dibedakan berdasarkan tempat
ikatannya pada sub'unit alpha-1 dari L-type calcium channel. Ketiga kelompok
tersebut adalah golongan phe nylalkylamine seperti verapamil dan mobelradil,
golongan benzodiazepine yaitLt diltiazem, dan terakhir golongan dihydropyridjne
yaitu nifedipin, {elodipin, nicardipin dan nisoldipin.4 Secara umum antagonis kalsium
dibedakan atas dua golongan besar yaitu dihidropiridin dan non,dihidropiridin.
Sebagai antihipertensi, golongan dihidropiridin (DHP) mempunyai efek ganda yaitu
mencegah masuknya kalsium melalui L-type channel yang terdapat di otot polos
pembuluh darah dan meningkatkan pelepasan NO dari endotel.5 Dengan dihambat
masuknya kalsium kedalam otot polos pembuluh darah maka kontraksi olot
dikurangi sehingga terjadi relaksasi pembuluh darah. Bagaimana mekanisme
terbentuknya NO dari endotel akibat pengaruh DHP belum diketahui dengan pasti,
akan tetapi dengan meningkatnya NO yang merupakan vasodilator maka terjadi
relassasi pembuluh darah. Peran hipertensi terhadap pembentukan NO berbeda
antara genetic hyperlension dan salt-related hyperlens;on. Pada genetic
hypertension ternyata NO-synthase yaitu enzim yang mengkatalisasi Dembentukan
NO meningkat, sehingga sebenarnya jumlah NO cukup, akan tetapi efek biologik
NO ternyata menurun karena pengaruh oksigen radikal. Hal sebaliknya teriadi
pada model salt related hypertension, NO yang diproduksi memang berlurang.6
Dengan menggunakan endotel yang berasal dari aorta kelinci ditun,ukkan bahwa
ni{edipin merangsang pelepasan NO dan pemberian L'nitroargynin {L NNA) sualu
inhibitor NOS maka pelepasan NO dapat ditekan. Pemberian L NNA bersamaan
dengan L-argynin suatu prekursor NO akan meningkalkan sedikil pelepasan NO.5
Nitrik oksid mempunyai berbagai efek seperti vasodilatasi, antitrombotik dan
antiproliferasi sehingga dapat berguna sebagai antiarteriosklerostik walaupun
mekanismenya masih merupakan hipotesis. Antagonis kalsium golongan DHP juga
mampLr menekan pengaruh endothelin terhadap vasokonstriksi. Penelilian dengan
mengLrkur {orearm circulation ternyala verapamil ataLr nifedipin dapat menekan
l4
5
pengaruh endotelirr 1 sehingga peningkatan resistensi periler tidak ieriadi Ffek
renoproteksi dari antagollis kalsiurn ditelili juga pada pasien DM lipe 2 terutama
pengaruhnya terhadaP ekskre5i alburnin dalaff urin dibandingkan dengan lisinopril
dan atenolol. Pada lIl pasien D[,4 tipe 2 dengan nefropati diabetik maka antagonis
kalsium golongan rron_dii:idfopridrin {NDHP) mampu menurunkan ekskresi alhrrmin
/
dalam urin lebih baik dibandingkan atenolol bahkan dibandingkan lisinopril Akan
tetapi goiongan DHP ni{edipin gagal mengL!rangi ekskresi protein pada tikus denilan
model nefrektomi 5/6 bagian ginjalnya i5/6 nepkrectatni2ed /als) Golongan
enalapril dan efonidipin dapat menguran€ii ekskresi protein pada model rersebrrt
t8l. Hal ini disebabkan llolongan ACE inhibitors bekerja dengan mendilatdsi tenrtarna
arteriol eferen sehingga msnurunkan tekanan intlaglomsrular dan rnengLllangi
prote;nuria. Sebaliknya golongan DIJP bekerja dengan mendilatasi arteriol aferen
sehingga justru dapat meningkatkan terjadinya proteinuria Antagonis kalsiurn
qolongan NDHP bekerja pada arteriol aleren dan eleren sehingga nlempunyai
efek proteinuriaPada penelilian pasien DM tipe 2 denEan neiropati d;abetik antagonig k;ilsitrnr
NDHP mempunyai eiek retinoproteksi dengan cara mempertahankan fungsi gitljal
yang diukur clengan klirens kreatinin. Fenelitian selama 6 tahun menuniukkan
bahwa antagonis kalsjufl NDHP mempunyai eJek yang kurang lebihesama
clibanciingkan lisinopril dan jauh lebih baik dibanding denEan atenolol F{ek
terlradap timbulnya glomerlrlosklerosis diteliti dengan membandingkan DHP dan
NDHP Untuk mendat)atkan efek proteksi terhadap timbulnva glu me rulosk lerosis
pada tikus dengan remnant kidney modei, diperlukan penurunan tekanan darah
sampai 130 140 mmHg sistolik bagi golongan DHP dan ctrkup 160 mmHg untuk
golongan NDllP.ro Hal ini menuniukkan bahwa untuk mendapatkan efek rcnoproleksi, antagonis kalsium harus mampu menurunkan tekanan darah seefektit
mungkin. Apabila penggunaan antagonis kalsium mampu menurllnkan tekanan
darah serendah munqkin maka penurunan preload Elomerular akan lebih besar
dari peningkatarr preloacl akibat nlenurunnya resistensi arteriol aferen.
Efek pada ginjal akibat hipertensi dihubungkan dengan peningkatarl angiotensin
ll sebaqai akibat aktivasi srstem renin angiotensin. Angiotensin ll menyebabkan
peningkatan tekanan intraglornerular. mempengaruhi kontraksi riesangial' proli'
ferasi sel mesangial dan penambahan matriks ekstraseluler yang akhinlYa teriad'
sklerosis glomcrulus. Selain itu angiotensin ll meningkatkan permeabilitas
glomerLrlus sehingga menyebabkan timbulnya proteinuria.i' Antagonis kalsirrm
ternyata berpengaruh pada sislem renin-angiotensin Ternyata penggunaan
antagonis kalsium akan meningkatkan renin, sebagian meningkatkan dan seballian
ticlak berpengarLlh pada anOiotensin 11, tidak mernpunyai efek pada ensirn konvcrsi
angiotensin, clapat nlengurangi aldosteron, proliferasi sel, dan vasokonstriksi'
Kelebihan lain dari antagonis kalsium ternyata tidak memberikan efek buruk apabila
cligunakan pada hipertensi renovaskLllar. Perrberian anlagonis kalsium justru
memperbaiki aliran darah ginjal clibandingkan penggunaan ACE inhibilors icrrrtama
r'z
pada pasien hipcrtensi renovaskular dengan stenosis biiateral
Dari Lrraian tersebul dapat disimpillkan bahwa mekanisme renoproteksi
antagonis kalsium mellputi taktor hemodinamik dan non hemodinanlik Pengguna
an a;tagonis kalsium akan menyebabkan berkurangnya ekskresi protein melalrri
efek hemodinamik dengan lurunnya tekanan darah Penggunaan antagonis kalsitrm
yang tidak menghasilkan penurunan tekanan darah mencapai target justnr akan
berpen!:tarLrh burLlk pacla ginjal. Pengrrangan hipertrofi ginial, lalrr lintas
rnal(rornolel(ul pada.g lomert rlus, penurunan efek mitogenik dan pembentukarr fr{re
75
radicals merupakan faktor yang berperan pada mekanisme renoproteksi antaqonis
kalsium
Kepustakaan
1.
2.
3.
4.
Kaplan NM. Prim.ry Hypo.rension. tn: Kapian NM, ediror. Ctinicat hypertension,
/th ed.
Balt jmore: Willia'ns & Wllkins; 1 997;p.41,98.
Hailer H. Risk factors for cardiovascutar disease and endothetiom, tn: Born
GVR, Schwartz
CJ, editors. Vascular Endorhetium" physiotogy and Therapeutic Oppo(unities,
Sturtga.t,
cermany: FK Schattauer Verlaqsgeselschaft mb H; lgg t; p.213-286.
Weir MRAnt{hypertensive Therapy; progression of Renat tnjury, tn: Braunwald E,
editor Aflas
of He,art Diseases. SpeciatEdition, Singapore: lmago production (FElpte. Ltd.; 1997. ptO.1_
10.18.
Wenzel RR, Luscher TF Endothetin Beceptor Antagonists as New Toots To tnhibit
Endorhetrn
induced Vasoconstrion in Humans: Comparison with Catcium Channet Btockers.
tn: LuscherTF,
edilor. Berlin lleidelberlj New york: Springer Vertag, t 99S; p.129 147.
Klaus W. Berkets R, Dhein S, et at. Endothelium ,dependent actions of dihydropyridine
catcium
antagonists_ lnj Sorn GVR Schwaftz CJ, editors, Vascutar Endothetium, physiotogy, pathotogy
and Therapeutic Opportunities.
1997: p261 271
6
1.
Stuttga(, Germany:
FK Schatrauer Verlagsgese;chaft mbH;
Wenzel B R, No'l 1 G. Lusc her TF EncJot hetiat Reg utation of Vasc ula r Tone and
Growth; Rote of
Calcium Antagonists. ln: Epstein M. €ditoL 2nd ed. phitadetphia: Hantey Betfus; t
99B; p' b /
59
Ma\nldkrs
l.
BdkIs Gl Cdl.rurl Aatdqonrsrs Are l hey Alt Credtcd Fqrjat
rn eqard ro
stowrng
Pro-gression o{ Diabelic Nephropathy? tn: Epstein t\r, editor 2nd ed. phibdetphia-:
Hantey tsefius;
'1998;
p.2J3
29O
a.
Hayashi K, Saruta T, Epstern M. Benat Haemodynamic Effects of Calcium Channet
Antagonist.
ln: rpslF n M p'lrro'. z d pd. phitddFtphia: Ha,rJey Bc us; t 998j p.391 4 t2
9_
Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, et at. Catcium channet btockers versus other antihypenensrve
therapies on prosression of NtDDMassosiated nephropathy. Kidney tn 1996;S:16;1
1650
to. Picken M, criffin K, Bakris cL, Bidani A. Comparative effects of four different
catcium
antagonists on progression of renatdisease in a remnant kidney modellabstractl. JASN
1996;
1:1586
't1. Egido J. Vasoactive hormones and renat
scterosis. Kidney lnr
1996;49:578 S96 lunon J, rarin
N. Egido J. Effects of Catcium Antagonists on Vasoactive Hormones. tn: Epstein M, editor.
2nd
ed. PhiJadelphiai Hanley Belfusj 1998;p.413 432.
12. Tunon J, Tarin N. Egido J. Elfects of Calcium Antagonists on Vasoactive Hormones. tn: Epsrein
M, edilor. 2nd ed. Phrladelphia: Hantey Betfus; I998; p.413 432.
J6