bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Karsinoma payudara merupakan masalah kesehatan baik di negara
maju maupun di negara berkembang. Di Indonesia, karsinoma payudara
menduduki ranking kedua setelah kanker leher rahim (DepkesR.I., 2002).
Meskipun telah ditemukan pembaruan terapi, karsinoma payudara masih banyak
ditemukan dalam prognosis yang buruk, dan hal itu disebabkan karena perilaku
tumor ini yang sering menimbulkan rekurensi lokal tumor dan metastasis jauh
(Marangoni et al, 2009). Dengan menetapkan faktor prognosis tertentu, dapat
dipilah kasus-kasus yang kemungkinan besar menjadi residif jika tidak diberikan
terapi ajuvan (Cianfrocca et al, 2004). Faktor prognosis baku yang diaplikasikan
pada karsinoma payudara meliputi derajat histopatologis, stadium, dan status ER,
PR, Her2 (Clark, 2011).
Pengaruh usia dan status menopause saat terdiagnosis karsinoma
payudara masih kontroversial. Beberapa penelitian menemukan penderita dengan
usia lebih muda memiliki luaran klinis lebih buruk (Crosby dan Barclay, 1971),
sedang penelitian lain melaporkan sebaliknya (Langlands et al, 1979). Didapatkan
penelitian dengan sampel besar yang menganalisis luaran klinis penderita
karsinoma payudara usia muda (Albain et al, 1994), dan menyimpulkan bahwa
penderita karsinoma payudara dengan usia lebih muda dari 35 tahun memiliki
prognosis
lebih
buruk
dibanding
1
pada
usia
lebih
tua.
2
Menurut tipe histopatologisnya, karsinoma payudara terbanyak adalah
karsinoma duktal invasif. Derajat histopatologis karsinoma payudara menurut
Notingham Modification sistem Bloom-Richardson, ditentukan dari susunan
tubular, pleomorfisme inti, dan jumlah mitosis. Derajat histopatologis sistem ini
dibagi menjadi tiga, yaitu derajat 1 (diferensiasi baik), derajat 2 (diferensiasi
sedang), dan derajat 3 (diferensiasi buruk). Semakin rendah grade karsinoma
payudara, semakin baik prognosisnya (Tavasolli dan Devilee, 2003).
Stadium klinis karsinoma payudara ditentukan berdasar sistem
International Union Against Cancer (IUCC) dan American Joint Comission on
Cancer Staging (AJC). Kedua sistem tersebut berdasar pada sistem TNM, yang
terdiri atas ukuran tumor, jumlah limfonodi yang mengandung tumor, serta
metastasis jauh (Cotran et al., 2005). Pada penderita dengan status limfonodi
negatif, ukuran tumor merupakan prediktor paling kuat dan konsiten dalam
rekurensi karsinoma payudara. Rekurensi tumor meningkat sesuai dengan
besarnya ukuran tumor (Clark, 2011). Tumor ukuran >1cm, frekuensi terjadinya
metastasis kelenjar antara 10-20% (Schnitt dan Guidi, 2000). Penderita dengan
ukuran tumor ≤2 cm memiliki prognosis lebih baik dibanding penderita dengan
ukuran tumor >2 cm. Ada tidaknya keterlibatan metastasis limfonodi adalah
faktor prognostik terkuat pada pasien karsinoma payudara (Clark, 2011).
Penderita dengan limfonodi mengandung tumor mempunyai prognosis lebih
buruk dibanding penderita dengan limfonodi tanpa tumor (Aryandono et al.,
2000).
3
Sel epitel payudara dipengaruhi oleh hormon dan faktor pertumbuhan
(Clark, 2011). Penelitian dengan sampel yang besar dan follow-up yang lama telah
menunjukkan secara konsisten bahwa pada pasien dengan ER positif memiliki
disease free interval yang lebih lama daripada pada pasien dengan ER negatif
(Clark, 2011). PR berperan sebagai indikator agresi tumor. Peningkatan kadar PR
menunjukkan tumor yang kurang agresif, yang berhubungan dengan overall
survival yang lebih panjang, sedang PR negatif menunjukkan tumor yang lebih
agresif (Cui et al, 2005). Amplifikasi Her2 didapatkan pada disease-free dan
overall survival yang buruk, pada kelompok dengan status limfonodi negatif,
kelompok di mana faktor prognosis sangat penting untuk membuat keputusan
tentang terapi adjuvant (Clark,2011). Overekspresi Her2 merupakan faktor
prognosis yang berhubungan dengan tumor yang lebih agresif, peningkatan
rekurensi dan mortalitas pada kelompok dengan status limfonodi positif (Rosen,
2009).
CD44 merupakan glikoprotein sel permukaan yang terdiri dari CD44
bentuk standar (CD44s) dan varian CD44(CD44v) (Bajorath J, 2000). CD44
berperan dalam interaksi sel dengan sel dan interaksi sel dengan matriksnya, juga
dalam fungsi adhesi dan migrasi (Lesley et al, 1993). CD44 mendapat perhatian
penting selama beberapa dekade terakhir karena ekspresinya pada beberapa jenis
tumor, kemungkinan perannya dalam sinyal prometastasis, dan sebagai marker
stem cell. Ekspresi CD44 dihubungkan dengan prognosis baik dan sekaligus
buruk, serta perannya sebagai baik penekan tumor sekaligus pemicu metastasis
(Louderbough et al, 2011).
4
MMP (matriks metalloproteinase) merupakan enzim ekstrasel yang
dependen terhadap zinc dan kalsium (Bergers et al, 2000). MMP berperan dalam
invasi tumor dan metastasis (Chambers et al, 1997). Mekanisme utama MMP
memicu penyebaran sel tumor adalah dengan degradasi ECM, yang terdiri dari
dua komponen utama, yaitu membrana basalis dan jaringan ikat interstisial.
Kolagen IV merupakan komponen utama membrana basalis yang mana pada
proses metastasis sel tumor harus menembus membrana tersebut. Komponen
kolagen IV diperkirakan didegradasi sebagian besar oleh MMP2 dan MMP9,
sehingga MMP ini berperan penting dalam metastasis (Cheng et al, 2004).
Hyaluronan glycosaminoglycan (HA) merupakan komponen utama
dari ECM pada sebagian besar jaringan. CD44 merupakan reseptor permukaan
utama untuk HA (Misra et al,2010). Ikatan CD44 dengan HA menyebabkan
sinyal intrasel yang dihubungkan dengan adhesi seluler, migrasi, dan invasi yang
penting dalam progresi kanker, perkembangan hematopoetik, dan penyembuhan
luka (Toole, 2002).
CD44 berikatan dengan MMP9 pada sel tumor tikus dan manusia, dan
membantu menempatkan fungsi MMP9 pada permukaan sel. Mekanisme MMP9
diikat pada agregasi CD44 masih belum jelas, kemungkinan karena HA merubah
CD44 sehungga dapat berikatan dengan MMP9. Kemungkinan lain adalah
beberapa isoform CD44 membentuk agregat tanpa berikatan dengan ligand
(Sleeman et al, 1996), dan mendegradasi protein ECM serta merusak arsitektur
ECM. MMP9 membantu melepas ikatan HA dan protein ECM serta memfasilitasi
pengambilan dan degradasi HA. Ikatan antara CD44 dengan MMP9 dapat
5
menambah adhesi sel pada ECM, degradasi ECM, dan metabolisme HA. Sampai
saat ini mekanisme pasti CD44/MMP9 dalam memicu pertumbuhan tumor dan
peran potensial internalisasi HA oleh sel tumor masih belum jelas (Yu dan
Stamenkovic, 1999).
Sebagian penelitian menyatakan CD44 memiliki peran protektif
terhadap metastasis (Lopez et al, 2005), dan berhubungan dengan faktor prognosis
baik pada karsinoma payudara invasif dengan status limfonodi negatif (Diaz et al,
2005). Penelitian lain menyatakan CD44 positif berhubungan faktor prognosis
buruk karsinoma payudara yaitu derajat histologi tinggi, aktivitas mitotik tinggi,
ekspresi ER negatif (Joensuu et al, 1993). Ekspresi CD44s dan CD44v6 pada
karsinoma intraduktal telah diteliti berhubungan dengan invasi dan metastasis
tumor (Jun et al, 2005). Ekspresi MMP9 positif berhubungan dengan derajat
histopatologis tumor. MMP9 berhubungan dengan prognosis yang buruk pada
pasien dengan status limfonodi negatif (Cheng et al, 2004).
Tingkat ekspresi CD44 telah diteliti dipengaruhi oleh hormon dan
faktor pertumbuhan (growth factor) (Hebbard et al, 2000; Olsson et al, 2011).
Pada karsinoma payudara didapatkan hubungan terbalik antara anti-CD44s
dengan overekspresi Her2, dan hubungan yang signifikan antara anti-CD44s
dengan ER positif (Diaz et al, 2005).
Beberapa penelitian menunjukkan hubungan antara ekspresi MMP9
dengan ekspresi ER, PR, dan Her2. Ekspresi MMP9 positif pada stroma
berhubungan dengan overekspresi Her2 pada kasus ER negatif, menunjukkan
bahwa MMP9 mempredikisikan ketahanan hidup yang rendah. Hal ini mungkin
6
disebabkan karena Her2 memicu ekspresi MMP pada stroma dan/atau
mengaktivasi MMP pada fase awal karsinoma payudara, sehingga meningkatkan
progresi penyakit dan metastasis. Aktivasi ER oleh estrogen juga mengakibatkan
progresi tumor dengan cara menstimulasi pertumbuhan sel melalui akselerasi
ekspresi MMP, termasuk MMP9 (Pellikainen et al, 2004).
Latar belakang di atas menunjukkan bahwa peran ekspresi CD44 dan
MMP9
pada
karsinoma
payudara
dihubungkan
dengan
faktor-faktor
klinikopatologis (ekspresi ER, PR, Her2, derajat histopatologis, dan stadium) dan
ketahanan hidup penderita masih belum jelas sehingga perlu dilakukan penelitian
lebih lanjut.
B. Masalah Penelitian
Berdasar latar belakang penelitian diajukan beberapa permasalahan penelitian:
1. Bagaimana hubungan antara ekspresi CD44 dengan ekspresi MMP9 pada
karsinoma duktal invasif payudara?
2. Bagaimana hubungan antara ekspresi
CD44 dengan faktor-faktor
klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan
limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup
penderita karsinoma duktal invasif payudara?
3. Bagaimana hubungan antara ekspresi
MMP9 dengan faktor-faktor
klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan
limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup
penderita karsinoma duktal invasif payudara?
7
4. Bagaimana hubungan faktor-faktor klinikopatologis dengan ketahanan
hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara?
C. Tujuan Penelitian
1. Mengetahui hubungan antara ekspresi CD44 dengan ekspresi MMP9 pada
karsinoma duktal invasif payudara.
2. Mengetahui hubungan antara ekspresi
CD44 dengan faktor-faktor
klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan
limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup
penderita karsinoma duktal invasif payudara
3. Mengetahui hubungan antara ekspresi
MMP9 dengan faktor-faktor
klinikopatologis (usia, derajat histopatologis, ukuran tumor, keterlibatan
limfonodi, ekspresi ER, PR, Her2, metastasis jauh), dan ketahanan hidup
penderita karsinoma duktal invasif payudara
4. Mengetahui hubungan faktor-faktor klinikopatologis dengan ketahanan
hidup penderita karsinoma duktal invasif payudara
D. Manfaat Penelitian
Dengan diketahuinya signifikansi klinikopatologis antara ekspresi
CD44 dan ekspresi MMP9 dengan faktor usia, derajat histopatologis, stadium,
ekspresi ER, PR, Her2, dan ketahanan hidup pada karsinoma duktal invasif
payudara, diharapkan dapat bermanfaat untuk menentukan prognosis dan terapi
dengan lebih tepat.
8
E. Keaslian Penelitian
Penelitian-penelitian tentang signifikansi klinikopatologis antara ekspresi
CD44 dan ekspresi MMP9 dengan derajat histopatologis, stadium, ekspresi ER,
PR, Her2, dan ketahanan hidup pada karsinoma duktal invasif, menunjukkan hasil
yang kontroversial.

Ekspresi CD44 berhubungan dengan prognosis baik dan sekaligus buruk,
serta perannya sebagai baik penekan tumor sekaligus pemicu metastasis
belum jelas (Louderbough et al, 2011)

Mekanisme pasti CD44/MMP9 untuk dapat memicu pertumbuhan tumor
dan peran potensial internalisasi HA oleh sel tumor masih belum jelas (Yu
dan Stamenkovic, 1999).

Sebagian penelitian menyatakan CD44 memiliki peran protektif terhadap
metastasis (Lopez et al, 2005), faktor prognostik baik pada karsinoma
payudara invasif dengan status limfonodi negatif (Diaz et al, 2005).
Penelitian lain menyatakan CD44 positif berhubungan dengan derajat
histologis yang lebih agresif, aktivitas mitotik tinggi, ekspresi ER negatif
(Joensuu et al, 1993), dan ekspresi CD44s dan CD44v6 pada karsinoma
intraduktal berhubungan dengan invasi dan metastasis tumor (Jun et al,
2005).

TIMP merupakan inhibitor MMP dan sebagian besar aktivitas MMP
terlarut (soluble) dirusak akibat dari ikatan TIMP dengan MMP. Apakah
CD44 menghalangi ikatan TIMP atau ada faktor lain yang melindungi
9
MMP9 dari inhibisi yang diperantarai TIMP, masih harus diteliti lebih
lanjut (Yu dan Stamenkovic, 1999).

CD44 dapat mengikat MMP9 pada permukaan sel karsinoma payudara,
dan CD44 membantu meningkatkan invasi tumor, meskipun mekanisme
MMP dalam memicu invasi tumor masih belum jelas (Yu dan
Stamenkovic, 1999).