pengaruh pemberian echinacea oral terhadap

PENGARUH PEMBERIAN ECHINACEA ORAL
TERHADAP JUMLAH SEL T CD4 DAN UKURAN
TUMOR PADA PENDERITA KARSINOMA MAMMA
YANG MENDAPATKAN KEMOTERAPI
THE EFFECTS OF ECHINACEA ON COUNT OF CD4 CELLS AND
TUMOR SIZE AMONG BREAST CANCER PATIENT RECEIVING
CHEMOTHERAPY REGIMENT
Tesis
Untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Sarjana
S-2 dan memperoleh keahlian dalam bidang Ilmu Bedah
Didi Hertanto
PROGRAM PASCA SARJANA
MAGISTER ILMU BIOMEDIK
DAN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU
BEDAH
UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
2009
PENGARUH PEMBERIAN ECHINACEA ORAL TERHADAP JUMLAH SEL T CD4 DAN
UKURAN TUMOR PADA PENDERITA KARSINOMA MAMMA YANG MENDAPATKAN
KEMOTERAPI
Disusun oleh
Didi Hertanto
Telah dipertahankan di depan Tim Penguji dan dinyatakan telah memenuhi syarat untuk diterima
Pembimbing I
dr. Djoko Handojo, SpB, SpBOnk
NIP. 130 675 341
Pembimbing II
Prof.dr. Edi Dharmana, MSc, PhD, Sp.ParK
NIP. 130 529 451
Mengetahui :
Ketua
Program Studi PPDS I Bedah
Universitas Diponegoro
dr. Sidharta Darsojono, SpB, SpU
NIP. 131 757 921
Ketua
Program Studi Magister Ilmu Biomedik
Program Pasca Sarjana
Universitas Diponegoro
DR.dr. Winarto SpMK,SpM(K)
NIP. 130 675 157
PERNYATAAN
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis ini adalah hasil pekerjaan saya sendiri dan
di dalamnya tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan
di suatu perguruan tinggi atau lembaga pendidikan lainnya. Pengetahuan yang diperoleh dari
hasil penerbitan maupun yang belum/tidak diterbitkan, sumbernya dijelaskan di dalam tulisan
dan daftar pustaka.
Semarang, Agustus 2009
Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ..........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN ...............................................................................
ii
PERNYATAAN...........................................................................................................iii
DAFTAR ISI...............................................................................................................iv
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ vii
DAFTAR TABEL................................................................................................... viii
DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................... ix
ABSTRAK .............................................................................................................. x
ABSTRACT............................................................................................................. xi
BAB 1. PENDAHULUAN ......................................................................................
1
1.1 Latar belakang ......................................................................................... 1
1.2. Rumusan masalah ...................................................................................
3
1.3. Tujuan penelitian ....................................................................................
4
1.4. Manfaat penelitian .......................................................................... 5
1.5. Keaslian penelitian.......................................................................... 5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA................................................................................... 7
2.1. Kanker payudara ….................................................................................. 7
2.1.1.Klasifikasi................. .............................................................................. 7
2.1.2. Stadium klinis kanker payudara............................................................. 10
2.1.3.Modalitas terapi kanker payudara........................................................... 13
2.2. Kemoterapi..................................................................................... 14
2.2.1. Mekanisme kerja kemoterapi..................................................... 15
2.2.2.Obat kemoterapi.......................................................................... 17
2.2.3.Respon kemoterapi..................................................................... 18
2.3. Respon imunologi terhadap sel tumor ganas.............................
2.3.1. Antigen tumor.........................................................................
2.3.2.Peran sistem imun pada tumor................................................
19
20
21
2.3.3.Limfosit T sebagai efektor anti tumor.......................................... 23
2.3.4. Pengaruh CD4+ dalam respon imun seluler............................... 25
2.4. Echinacea sp …............................................................................
28
2.4.1. Latar belakang Echinacea sp …................................................
28
2.4.2.Hasil-hasil penelitian Echinacea sp............................................ 30
2.4.3. Dosis dan lama pemberian.......................................................... 31
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL,TEORI DAN HIPOTESIS ...................... 33
3.1. Kerangka Teori............................................................................... 33
3.2. Kerangka Konsep .......................................................................... 34
3.3. Hipotesis ........................................................................................ 34
BAB 4. METODE PENELITIAN ...................................................................
35
4.1. Rancangan penelitian .....................................................................35
4.2. Tempat & waktu ............................................................................ 35
4.3. Subyek penelitian .......................................................................... 36
4.4. Besar sampel ..................................................................................36
4.5. Identifikasi variabel ....................................................................... 37
4.6.Bahan dan alat penelitian...................................................................37
4.7. Cara kerja........................................................................................ 37
4.8. Alur penelitian................................................................................. 38
4.9. Definisi Operasional........................................................................ 39
4.10. Analisa data................................................................................... 39
4.11. Etika penelitian.............................................................................. 40
Bab 5 HASIL......................................................................................................41
5.1. Hasil penelitian...............................................................................41
5.2. Analisis hasil penelitian...................................................................42
5.3. Uji Normalitas.................................................................................42
5.4. Hasil pemeriksaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada
kelompok kontrol dan perlakuan...................................................42
5.5. Perbedaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada kelompok
kontrol dan perlakuan....................................................................43
5.6. Uji korelasi.....................................................................................45
BAB 6 PEMBAHASAN...................................................................................47
BAB 7 SIMPULAN DAN SARAN..................................................................51
7.1. Simpulan.....................................................................................51
7.2. Saran..........................................................................................51
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................52
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.Fungsi sel -sel Th 1.................................................................................
27
Gambar 2. Fungsi sel -sel Th 2................................................................................
28
Gambar 3. Pengaruh Echinacea pada sistem imun....................................................
31
Gambar 4. Boxplot besarnya kadar CD4 pasca terapi pada kelompok kontrol dan
perlakuan.....................................................................................................45
Gambar 5.Boxplot besarnya tumor pasca terapi pada kelompok kontrol dan
perlakuan......................................................................................................46
Gambar 6. Boxplot delta kadar CD4 pra dan pasca terapi pada kelompok kontrol
dan perlakuan................................................................................................47
Gambar 7.Boxplot delta ukuran tumor pra dan pasca terapi pada kelompok kontrol
dan perlakuan..................................................................................................48
DAFTAR TABEL
Tabel 1.Karakteristik penderita pada kelompok perlakuan...................................41
Tabel 2. Karakteristik penderita pada kelompok kontrol......................................42
Tabel 3..Uji normalitas variabel penelitian pra terapi kelompok kontrol dan
kelompok perlakuan..................................................................................43
Tabel 4.Hasil pemeriksaan variabel penelitian pra dan pasca terapi kelompok
kontrol......................................................................................................44
Tabel 5. Hasil pemeriksaan variabel penelitian pra dan pasca terapi kelompok
perlakuan...................................................................................................44
Tabel 6. Komparasi variabel penelitian pasca terapi kelompok kontrol dengan
kelompok perlakuan..................................................................................45
Tabel 7. Hasil uji statistik data delta antara kelompok kontrol dan perlakuan.....46
RIWAYAT HIDUP SINGKAT
IDENTITAS
Nama :dr. Didi Hertanto
NIM Magister Biomedik
:
G4A002093
NIM PPDS I Bedah
: G3A003004
Tempat / Tgl lahir
: Semarang , 2 Oktober 1977
Agama
Islam
:
Jenis kelamin :
Laki-laki
Istri : -
Riwayat Pendidikan
1. SD Theresiana III, Semarang, Jawa Tengah
: Lulus tahun
1989
2. SMPN III Semarang, Jawa Tengah
: Lulus tahun 1992
3. SMAN III Semarang, Jawa Tengah
: Lulus tahun 1995
4. FK Undip Semarang
: Lulus tahun
2001
5. PPDS I Bedah FK UNDIP Semarang, Jawa Tengah
6. Magister Ilmu Biomedik Pasca Sarjana UNDIP Semarang Jawa Tengah
KATA PENGANTAR
Puji Syukur dipanjatkan kehadirat Allah SWT atas limpahan rahmat dan anugerahNya,
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul
ECHINACEA ORAL TERHADAP
“PENGARUH
PEMBERIAN
JUMLAH SEL T CD4 DAN UKURAN
TUMOR PADA PENDERITA KARSINOMA MAMMA YANG MENDAPATKAN
KEMOTERAPI”
Penelitian ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
derajat sarjana S2 Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana dan Program Pendidikan
Dokter Spesialis I Bedah Universitas Diponegoro Semarang.
Penulis menyadari tugas ini tidak dapat diselesaikan dengan baik tanpa
dukungan dari berbagai pihak. Kepada dr. Djoko Handojo, SpB, SpBOnk dan Prof.
Dr. Edi Dharmana, MSc, PhD, SpParK sebagai dosen pembimbing, penulis
mengucapkan terima kasih atas bimbingan, sumbangan pikiran, serta kesabarannya
dalam proses penyelesaian tesis ini.
Dalam kesempatan ini penulis juga menghaturkan terima kasih kepada :
1. Prof. Dr. dr. Susilo Wibowo, SpAnd, Rektor Universitas Diponegoro
Semarang.
2. Prof. Drs. Y. Warella, MPA, PhD, Ketua Program Pasca Sarjana Universitas
Diponegoro Semarang.
3. dr. Soejoto, SpKK(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Semarang.
4. Dr.dr. Winarto SpMK,SpM(K), Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik
Program Pasca Sarjana Universitas Diponegoro Semarang.
5. Prof. Dr. dr. Tjahjono, SpPA(K) FIAC, Ketua Komisi Etik Penelitian
Kesehatan Fakultas Kedokteran UNDIP / RS Dr. Kariadi Semarang.
6. dr. Djoko Handojo, SpB, SpBOnk, Ketua Bagian Bedah Fakultas Kedokteran
Universitas Diponegoro / RSUP dr. Kariadi Semarang.
7. dr. Sidharta Darsojono, SpB, SpU, Ketua Program Studi PPDS I Bedah
Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang.
8. Tim penguji dan dan nara sumber yang telah dengan sabar berkenan memberi
masukan, arahan dalam penelitian dan penulisan tesis ini.
9. Semua rekan sejawat Residen Bedah FK UNDIP yang tidak dapat saya
sebutkan satu persatu.
10. Ucapan terima kasih khusus kepada orang tua , kakak dan adik saya, serta
kepada dr Diena yang telah memberikan dukungan moril dan material untuk
keberhasilan studi saya.
Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih jauh dari sempurna. Kritik dan
saran demi kesempurnaan penelitian ini akan diterima dengan senag hati. Penulis
berharap penelitian ini dapat berguna bagi masyarakat serta memberi sumbangan bagi
perkembangan ilmu kedokteran.
Semarang, Agustus 2009
Penulis
ABSTRAK
Latar belakang : Echinacea Sp adalah tanaman yang dipercaya meningkatkan
aktivitas sistem imun seluler. Penderita dengan kanker payudara yang mendapatkan
kemoterapi akan mengalami penurunan sistem imun. Salah satu respon imunitas
seluler pada kanker adalah CD4 dan responnya terhadap ukuran tumor.
Tujuan : Membuktikan adanya perbedaan jumlah sel CD4 dan ukuran tumor pada
penderita karsinoma mama yang mendapatkan kemoterapi dan Echinacea oral. Dan
adakah hubungan antara perubahan jumlah sel CD4 dengan ukuran tumor.
Metoda : Double blind control trial pada penderita karsinoma ductus invasiv
stadium IIIb. 15 penderita sebagai kelompok kontrol: yang menjalani kemoterapi dan
placebo , dan 15 penderita sebagai kelompok perlakuan: yang menjalani kemoterapi
dan pemberian echinacea. Sebelum perlakuan diukur jumlah sel CD4 dan ukuran
tumor. Setelah 28 hari dilakukan pengukuran ulang keduanya. Analisis statistik
menggunakan uji t 2 kelompok independen dan korelasi pearson.
Hasil : Terdapat perbedaan bermakna (p=0,03) pada jumlah sel CD4 antara
kelompok kontrol (430,13+136,82) dan kelompok perlakuan ( 623,93+297,57).
Terdapat perbedaan bermakna (p=0,001) pada ukuran tumor antara kelompok kontrol
(5,19+0,87) dan kelompok perlakuan(4,1+0,62).Tidak didapat perbedaan bermakna (
p=0,24) pada perubahan jumlah sel CD4 antara kelompok kontrol (-19,83+26,7)dan
kelompok perlakuan.(-6,52+34,28).Terdapat perbedaan bermakna (p=0,01) pada
perubahan ukuran tumor antara kelompok kontrol(-17,99+3,52) dan kelompok
perlakuan(-22,51+5,5). Didapatkan korelasi negatif sedang (-0,430) yang bermakna
(p=0,018) antara perubahan jumlah sel CD4 dengan ukuran tumor.
Simpulan : Terdapat perbedaan jumlah sel CD4, ukuran tumor dan korelasi negatif
pada pemberian echinaceae oral pada penderita karsinoma mamma yang
mendapatkan kemoterapi.
Kata kunci : Echinacea sp, jumlah sel CD4, ukuran tumor, ca ductus invasif,
kemoterapi.
ABSTRACT
Background : Echinacea Sp is effective in activity immune system, cellular system in
particular. The acceleration of immune system is very much needed for this cancer
patient one of the cellular immune respon useful for cancer patient is the CD4 count
and its respons to the size of the tumor.
Objective : To get evidences that there is difference in CD4 count and tumor size
between karsinoma mama patients who are given oral Echinacea. This study is also
intended to access that there is a relation between the change of count of CD4 with the
change the size of the tumor.
Method : a double blind control trial to karsinoma ductus invasive stadium IIIb, fifteen
of them, as the control group were treated with chemotheraphy and placebo and fifteen
patients as the experiment group were treated with chemotherapi and Echinacea. Prior
to the treatments the levels of CD4 count and tumor size were measured. After
treatments (28 days) the measuring were repeated . Statistic analysis was conducted
using t test of two independent groups and pearson correlation analysis.
Out come :There is a significant (p=0,03) in count of CD4 between experiment group
(623,9+297,5) and control group (430,1+136,8).There is also significant (p=0.001) in
tumor size between the experiment group(4,1+0.6) and control group (5,1+0,87) . There
is no significant difference (p=0.24) in the change of count CD4 between the
experiment group(-6,5+34,2) and control grup(-19,8+26,7) . There is significant
difference (p=0,01) between the experiment group(-22,5+5,5) and control group(17,99+3,5). The pearson analysis showed negative (-0.430) in the significance level
(p=0.018) between the change of CD4 count and the change of tumor size.
Conclusion : there is difference of CD4 count, tumor size and negative correlation in
the treatment of oral Echinacea for carsinoma mama patient who are having
chemotherapi treatment.
Key word : Echinacea sp, CD4 cells count, Tumor size
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG
Kanker merupakan penyebab
kematian kedua tertinggi setelah penyakit
kardiovaskuler. Tumor ganas payudara merupakan keganasan yang sering ditemukan
di seluruh dunia, dengan insidensi relatif tinggi yaitu sebesar 20% dari seluruh
keganasan. Sekitar 600.000 kasus baru setiap tahunnya dan 250.000 kasus
diantaranya ditemukan di negara berkembang, sedangkan 350.000 kasus lainnya
ditemukan dinegara maju 1. Di Amerika pada tahun 2003 ditemukan 180.000 kasus
baru per tahun, sedangkan pada tahun 2005 di Amerika ditemukan 211.240 kasus
baru dengan jumlah kematian 40.410 wanita per tahun 2.
Data dari BRK-IAPI (Badan Registrasi Kanker Ikatan Ahli Patologi
Indonesia) 2002 dari semua senter Patologi Anatomi se Indonesia kecuali Semarang
dan Makasar didapatkan bahwa tumor ganas payudara wanita merupakan peringkat
ke II dari seluruh kanker pada wanita dengan presentase 13,73 % .3 Di Jawa Tengah
pada tahun 2005 ditemukan sebanyak 3.884 kasus (36,83%) dari keseluruhan kasus
tumor ganas dan merupakan urutan kedua setelah tumor ganas leher rahim.
Sedangkan di Semarang pada tahun 2005, ditemukan tumor ganas payudara sebanyak
749 kasus atau 19,62% dari keseluruhan kasus tumor ganas di Jawa Tengah, dan
insiden ini berada pada urutan tertinggi 4. Insiden puncak terdapat pada kelompok
umur 45-54 tahun 5.
Perkembangnya tehnologi dan pengetahuan kedokteran yang pesat, maka
modalitas terapi kanker menjadi lebih beragam diantaranya dengan pembedahan,
kemoterapi, radioterapi, hormonal terapi, biologi terapi dan imunoterapi. Penanganan
sistemik tak dapat dihindari berhubung sudah terdapatnya metastasis mikro pada saat
tumor primer terpalpasi. Kemoterapi neoadjuvan merupakan salah satu modalitas
terapi sistemik yang sering digunakan. 6
Sistem imun sangat diperlukan untuk membunuh sel-sel kanker dan
pertahanan tubuh terhadap antigen. Sel kanker dikenal tubuh sebagai benda asing,
tubuh merespon dengan sel imun secara humoral maupun seluler.7 Sistem imun
seluler yang berperan terletak pada sel T dan sel B. Sub populasi selT baik T helper
maupun T sitotoksik berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Antigen tumor
bersama MHC kelas II akan membentuk
komplek T helper (CD4) yang
akan
menghasilkan Th1 dan Th2 . Th1 terutama akan mensekresi IFN γ , TNF α dan IL2
yang berperan dalam penghancuran sel tumor.
8
CD4 berfungsi sebagai dasar dari
sistem imun/ immune priming dari sel CTL. CD4 T helper mempunyai peran yang
penting dalan modulasi sistem imun terutama mempertahankan efek antitumor jangka
panjang. 9
Peranan sistem imun tersebut dapat ditingkatkan dengan pemberian
imunostimulator yang dapat meningkatkan respon imunitas seluler. Saat ini telah
tersedia imunostimulator di pasaran baik dalam bentuk obat maupun minuman
suplemen yang dapat dengan mudah didapat. Imunostimulator tersebut adalah
Echinacea sp. Echinacea sp dapat memacu makrofag untuk menghasilkan sitokin
yang akan membantu regulasi sistem imun.11. Sitokin yang dihasilkan dari pemberian
Echinacea purpurea akan mengaktivasi sel T helper untuk berproliferasi. 12,13.
Pada penelitian ini ingin diteliti pengaruh pemberian Echinacea purpurea
pada penderita keganasan payudara yang menjalani pengobatan kemoterapi.
1.2. Rumusan masalah
Dari uraian latar belakang diatas, maka dapat diambil perumusan masalah
sebagai berikut :
1.
Apakah terdapat perbedaan jumlah sel T CD4 pada kelompok penderita
kanker payudara yang menjalani kemoterapi neoadjuvan
dibandingkan
dengan kelompok penderita yang menjalani kemoterapi neoajuvan dan diberi
suplemen Echineacea purpurea oral.
2.
Apakah terdapat perbedaan ukuran tumor pada kelompok penderita kanker
payudara yang menjalani kemoterapi neoadjuvan saja dibandingkan dengan
kelompok penderita yang menjalani kemoterapi neoadjuvan dan diberi
suplemen Echinacea purpurea oral.
3.
Apakah terdapat hubungan antara perubahan jumlah sel T CD4 dengan
perubahan ukuran tumor.
1.3. Tujuan penelitian
1.3.1 Tujuan umum :
Membuktikan efek imunostimulator Echinacea purpurea pada sistem imun
penderita kanker payudara, dan membuktikan
perbedaan ukuran tumor
dengan pemberian Echinacea purpurea oral pada penderita kanker payudara
yang menjalani kemoterapi neoadjuvan.
1.3.2. TUJUAN KHUSUS
1. Membuktikan perbedaan jumlah sel T CD4 pada kelompok penderita kanker
payudara
yang menjalani kemoterapi saja dan kelompok penderita yang
menjalani kemoterapi dan diberi suplemen Echinacea purpurea oral
2. Membuktikan perbedaan ukuran tumor pada kelompok penderita kanker
payudara yang menjalani kemoterapi saja dan kelompok penderita yang
menjalani kemoterapi dan diberi suplemen Echinacea purpurea oral
3. Membuktikan hubungan perubahan jumlah sel T CD4 dengan perubahan
ukuran tumor.
1.4. MANFAAT PENELITIAN
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi :
11. Bila Echinacea purpurea oral pada penelitian ini terbukti dapat
meningkatkan jumlah sel T CD4 antara kelompok yang diberi Echinacea
purpurea oral dan yang tidak, maka penggunaan Echinacea purpurea oral
pada penderita kanker dapat dipertimbangkan.
12. Penelitian ini juga bermaksud memberikan alternatif dalam upaya
menanggulangi efek negatif berupa penurunan respon imunitas seluler
tersebut dengan memberikan Echinacea pada penderita kanker terutama
yang mengalami kemoterapi.
1.5.Keaslian Penelitian
Penelitian sebelumnya yang telah dilakukan antara lain :
Penulis
Judul/Penerbit
Hasil
Burger R,
Torres A
Warren R,
Caldwell V
Hughes B
Echinacea induced cytokine
production by Human Macrophage.
Int J Immunopharmacol 1997; 19(7);
371-9 12
Echinaceae sp dapat meningkatkan
kemampuan fagositosis makrofag alveoler.
Dapat juga meningkatkan TNFα ,
interferon γ yang dirangsang oleh
Lipopolisakarida.
SeeD,
Broumand N
Sahl L
In Vitro effects of echinaceae sp and Ekstrak echinaceae sp secara nyata akan
ginseng on natural killer and antibody meningkatkan fungsi imun yang
dependent cell cytotoxicity in healthy imunitasnya tertekan seperti pada AIDS.
subject and chronic fatigue syndrome
or AIDS patients
Int J Immunopharmacol , Jan 1997;
35(3): 229-35 14
Goel V, Chang
C, Slama J
Barton R, Bauer
R
Echinaceae sp stimulate machrophage Echinaceae sp lebih meningkatkan sistem
function in lung and spleen of normal imunologis subset CD4 dan CD8 .
rats.
J Nutr Biochem 2002;`13(8)487 15
Purnama Agung Pengaruh pemberian echinaceae sp
terhadap produksi IFN dan indeks
apoptosis sel tumor mencit dengan
kanker payudara yang mengalami
stress.
Universitas Diponegoro 2008;
thesis16
Hs Kuddah A
Kadar IFN γ dan indeks apoptosis
meningkat pada pemberian echinaceae sp
Pengaruh pemberiaEchinaceae sp
Terjadi peningkatan kadar TNF α dan
terhadap produksi TNF makrofag dan indeks apoptosis yang mendapatkan
indeks apoptosis sel tumor mencit
echinaceae sp
C3H dengan kanker payudara yang
mengalami stress.
Universitas Diponegoro 2009, thesis17
Penelitian yang kami lakukan berbeda dari sebelumnya karena pada penelitian
ini kami melakukan penelitian tidak pada hewan coba melainkan dilakukan penelitian
pada penderita kanker payudara yang mendapatkan kemoterapi yang diberikan
suplemen Echinaceae oral. Pada penelitian ini dinilai jumlah sel T CD4 dan ukuran
tumor.
6
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. KANKER PAYUDARA
2.1.1. Klasifikasi
Berdasarkan gambaran histologis, WHO membuat klasifikasi kanker payudara
sebagai berikut.
1. Kanker Payudara Non Invasif
1.1 Karsinoma intraduktus in situ
Karsinoma intraduktus adalah karsinoma yang mengenai duktus
disertai infiltrasi jaringan stroma sekitar. Terdapat 5 subtipe dari
karsinoma
intraduktus,
yaitu:
komedokarsinoma,
solid,
kribriformis, papiler, dan mikrokapiler.
Komedokarsinoma ditandai dengan sel-sel yang berproliferasi
cepat dan memiliki derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini
dapat
meluas
ke
duktus
ekskretorius
utama,
kemudian
menginfiltrasi papilla dan areola, sehingga dapat menyebabkan
penyakit Paget pada payudara.
1.2 Karsinoma lobular in situ
Karsinoma ini ditandai dengan pelebaran satu atau lebih duktus
terminal dan atau duktulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam
7
stroma. Sel-sel berukuran lebih besar dari normal, inti bulat kecil
dan jarang disertai mitosis.
2. Kanker Payudara Invasif
2.1 Karsinoma duktus invasif
Karsinoma jenis ini merupakan bentuk paling umum dari kanker
payudara. Karsinoma duktus infiltratif merupakan 65-80% dari
karsinoma payudara.
Secara histologis, jaringan ikat padat tersebar berbentuk sarang
atau beralur-alur. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti
kecil dengan sedikit gambaran mitosis. Pada tepi tumor, tampak
sel kanker mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar seperti sarang,
kawat atau seperti kelenjar. Jenis ini disebut juga sebagai
infiltrating ductus carcinoma not otherwise specified (NOS),
scirrhous carcinoma, infiltrating carcinoma, atau carcinoma
simplerx.
2.2 Karsinoma lobular invasif
Jenis ini merupakan karsinoma infiltratif yang tersusun atas sel-sel
berukuran kecil dan seragam dengan sedikit pleimorfisme.
Karsinoma lobular invasive biasanya memiliki tingkat mitosis
rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun konsentris disekitar duktus
8
berbentuk seperti target. Sel tumor dapat berbentuk signet-ring,
tubuloalveolar, atau solid.
2.3 Karsinoma musinosum
Pada karsinoma musinosum ini didapatkan sejumlah besar mucus
intra dan ekstraseluler yang dapat dilihat secara makroskopis
maupun mikroskopis. Secara histologis, terdapat 3 bentuk sel
kanker. Bentuk pertama, sel tampak seperti pulau-pulau kecil yang
mengambang dalam cairan musin basofilik. Bentuk kedua, sel
tumbuh dalam susunan kelenjar berbatas jelas dan lumennya
mengandung musin. Benyuk ketiga terdiri dari susunan jaringan
yang tidak teratur berisi sel tumor tanpa diferensiasi, sebagian
besar sel berbentuk signet-ring.
2.4. Karsinoma meduler
Sel berukuran besar berbentuk polygonal/lonjong dengan batas
sitoplasma tidak jelas. Diferensiasi dari jenis ini buruk, tetapi
memiliki prognosis lebih baik daripada karsinoma
duktus
infiltratif. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang nyata dalam
jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi jaringan
kanker.
2.5. Karsinoma papiler invasif
Komponen invasif dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler.
9
2.6. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara
tubuler selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan
karsinoma dengan diferensiasi tinggi.
2.7. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel
yang berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada
payudara.
2.8. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma
eosinofilik, sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami
metaplasia. Bentuk karsinoma apokrin dapat ditemukan juga pada
jenis karsinoma payudara yang lain.18
2.1.2 Stadium klinik kanker payudara
Berdasarkan
gambaran
gejala
klinik,
Klasifikasi
TNM
menurut
International Union Against Cancer (UICC ) adalah :19
T = Tumor Primer
Tx = Tumor primer tak dapat diperiksa
T0 = Tidak terdapat tumor primer
Tis = Karsinoma in situ
Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ
10
Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ
Tis (Paget) Paget disease
T1 = Ukuran tumor 2 cm atau kurang
T1a = Ukuran tumor lebih dari 0,1 cm dan tidak lebih dari 0,5 cm
T1b = Ukuran tumor lebih dari 0,5 cm dan tidak lebih dari 1 cm
T1c = Ukuran tumor lebih dari 1 cm dan tidak lebih dari 2 cm
T2 = Ukuran tumor lebih dari 2 cm dan tidak lebih dari 5 cm
T3 = Ukuran tumor lebih dari 5 cm
T4 = Semua ukuran tumor dengan ekstensi ke dinding dada atau kulit.
T4a = Ekstensi ke dinding dada.
T4b = Edem (termasuk peau d’orange), atau ulserasi kulit
payudara, atau satelit nodul pada payudara ipsilateral.
T4c = T4a dan T4b
T4d = Inflamatory carcinoma
N = Limfonodi Regional
Nx = Limfonodi Regional tak dapat diperiksa
N0 = Tak ada metastasis di Limfonodi Regional
N1 = Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral mobile
N2 = Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed
N2a = Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed antar
limfonodi atau fixed ke struktur jaringan sekitarnya
11
N2b = Metastasis di Limfonodi mamaria interna
N3a = Metastasis di Limfonodi infrakavikuler ipsilateral
N3b = Metastasis di Limfonodi mamaria interna dan aksila ipsilateral
N3c = Metastasis di Limfonodi supraklavikuler
M = Metastasis jauh
Mx = Metastasis jauh tak dapat diperiksa
M0 = Tak ada Metastasis jauh
M1 = Metastasis Jauh
Stadium Kanker Payudara :
Stadium 0
= Tis
N0
M0
Stadium I
= T1
N0
M0
Stadium IIA
= T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
= T2
N1
M0
T3
N0
M0
Stadium III A = T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1,N2
M0
N0,N1,N2
M0
Stadium IIB
Stadium III B = T4
12
Stadium III C = Setiap T
N3
M0
Stadium IV
Setiap N
M1
= Setiap T
2.1.3. Modalitas terapi kanker payudara.
Tujuan pengobatan kanker payudara adalah : 20-23
1.
Untuk menyembuhkan, yaitu dengan cara menghilangkan tumor. Upaya
penyembuhan ini dapat dinilai dengan lamanya waktu bebas tumor dan lamanya
bertahan hidup (long overall survival).
2.
Untuk meningkatkan, mengembalikan kualitas hidup yang dapat dinilai secara
fungsional, kosmetik dan penampilan sosial (sebagai terapi paliatif).
3.
Untuk mencegah terjadinya kanker payudara (preventif)
Pembagian kanker payudara ditinjau dari modalitas terapi dibagi menjadi beberapa
kategori yaitu:24-26
1. Stadium 0 atau lesi in situ non metastasis yaitu ductal carcinoma in situ (
DCIS ) dan lobular carcinoma in situ ( LCIS )
2. Stadium dini invasif ( stadium 1 dan beberapa stadium II )
3. Stadium intermediate operabel ( stadium II dan IIIA)
4. Stadium in operabel atau stadium lanjut lokal ( stadium IIIA – IIIC)
5. Stadium lanjut ( stadium IV)
13
Modalitas terapi yang dapat digunakan adalah :,22,24,25
1.
Pembedahan, meliputi Breast Conservation Surgery (BCS), Simple
Mastectomy (SM), Radical Mastectomy (RM), maupun Modified Radical
Mastectomy (MRM). Pembedahan merupakan suatu upaya terapi yang
bersifat lokalregional.
2.
Radioterapi, merupakan upaya terapi yang bersifat lokoregional.
3.
Khemoterapi, bersifat sistemik
4.
Hormon terapi, bersifat sistemik.
5.
Molekular targeting terapi (biologi terapi).
Penggunaan modalitas terapi ini tergantung pada tujuan pengobatan dan stadium
kanker payudara.
2.2. Kemoterapi
Kemoterapi berarti menggunakan obatan – obatan untuk membunuh sel
kanker.21,23 Penggunaan kemoterapi secara modern mulai diperkenalkan pada awal
tahun 1940an. Kemoterapi dapat diberikan secara intravena ataupun peroral. Bagi
penderita kanker, kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan :20,21,23,27
1. Terapi induksi, yaitu kemoterapi merupakan satu – satunya pilihan terapi
untuk keganasan yang telah menyebar atau keganasan dimana tidak ada
pilihan terapi lainnya.
2. Sebelum pembedahan, untuk mengecilkan ukuran tumor (neoadjuvan terapi)
14
3. Setelah pembedahan, untuk mengurangi penyebaran atau kekambuhan
(adjuvan terapi).
4. Sebagai pengobatan setempat, yaitu obat kemoterapi disuntikkan langsung ke
dalam tumor, misal pada kanker hati.
Pada penderita kanker payudara, kemoterapi dapat diberikan sebagai neoadjuvan
ataupun adjuvan terapi.24,25
2.2.1. Mekanisme kerja kemoterapi
Obat – obat kemoterapi bekerja pada DNA yang merupakan komponen utama
gen yang mengatur pertumbuhan dan differensiasi sel, dengan cara menghambat
pembelahan dan proliferasi sel.
20,21
dengan tujuan meningkatkan apoptosis sel.
Kebanyakan obat – obat kemoterapi mempengaruhi satu atau beberapa komponen
pada siklus sel. Mekanisme kerjanya adalah sebagai berikut : 19,21
1. Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan atau RNA dengan cara
menghambat ketersediaan purin dan pirimidin.
2Merusak replikasi DNA dengan adanya grup alkil yang tidak stabil
3Mengganggu transkripsi DNA dengan cara ikatan langsung obat dengan DNA
4 Mencegah mitosis dengan cara mengikat tubulin dan mencegah pembentukan
spindle mitosis.
Obat – obat kemoterapi ini ada yang bekerja secara spesifik non siklus sel dan
spesifik siklus sel (fase M, S, G1, G2).22,23
15
Obat – obat kemoterapi berdasarkan cara kerja obat pada fase siklus sel dibedakan
menjadi :20,21,27
a. Alkylating Agent, merupakan spesifik non siklus sel. Bekerja dengan cara
memberikan gugus alkyl yang tidak stabil untuk berikatan dengan DNA,
sehingga merusak replikasi DNA. Umumnya bekerja pada fase G1 atau
mitosis namun pada dosis tinggi dapat bekerja pada G0. Termasuk dalam
golongan ini adalah Cisplatin dan Cyclophosphamide.
b. Golongan antimetabolit, bekerja secara spesik pada fase sintesis DNA dan
RNA. Termasuk dalam golongan ini adalah : fluorouracil, methotrexate.
c. Obat kemoterapi yang membunuh sel kanker dengan cara menghalangi
mitosis, secara inhibisi fungsi chromatin. Ada 2 golongan, yang pertama
adalah golongan topoisomerase inhibitors, yaitu : Bleomycin, Doxorubicin.
Golongan kedua adalah penghambat microtubulus, yaitu : Doxetacel,
Vincristin.
d. Sebagai antibiotika yang mengikat DNA secara ikatan komplex, yang dikenal
sebagai golongan Antracycline, yaitu : Mytocin C.
e. Sebagai hormon (estrogen, progestin, anti estrogen, androgen).
f. Golongan yang belum jelas kerjanya (Nitrosurea).
Akibat penggunaan obat – obat kemoterapi ini maka akan menimbulkan kerusakan
pada sel tumor maupun sel sehat. Kerusakan yang terjadi pada sel tumor merupakan
16
tujuan penggunaan obat kemoterapi. Kerusakan yang terjadi pada sel sehat
memberikan manifestasi efek samping.
2.2.2. Obat kemoterapi
Pemberian kemoterapi membutuhkan waktu yang cukup lama. Biasanya
dinamakan dengan istilah siklus. Satu siklus terdiri dari masa pemberian obat, yang
biasanya bervariasi antara 1 – 5 hari, yang setelah itu dilanjutkan dengan masa
istirahat. Masa istirahat ditentukan berdasarkan lamanya kejadian efek samping. Efek
samping yang paling ditakutkan adalah mielosupresi, akan pulih dalam waktu 21 – 28
hari paska kemoterapi. Oleh karena itu, biasanya lama interval istirahat adalah 3 – 4
minggu.27 Pemberian kemoterapi dapat dilakukan sebanyak 4 – 8 siklus, sesuai
dengan tujuan pemberian kemoterapi tersebut.28
Kemoterapi yang diberikan biasanya merupakan suatu kombinasi. Salah satu
tujuan utama pemberian kemoterapi kombinasi adalah untuk mencegah timbulnya sel
kanker yang resisten.20-23 Sampai saat ini tidak ada kemoterapi yang dapat
menghancurkan sel kanker secara tuntas atau 100%. Setiap kali obat kemoterapi
diberikan, paling banyak 99,9% sel kanker yang mati. Dengan menggunakan
kemoterapi kombinasi, diharapkan semakin banyak sel kanker yang dapat mati.
Pemberian kemoterapi kombinasi akan menyebabkan bertambahnya kejadian dan
kualitas efek samping.
17
Kemoterapi kombinasi yang biasa digunakan untuk keganasan payudara
adalah :20,28
1. CMF (cyclofosfamide, methotrexate dan 5 – FU)
2. FEC (Epirubicin, cyclofosfamide dan 5 – FU)
3. E-CMF (Epirubicin, yang digabung dengan CMF)
4. AC (doxorubicin (adriamycin), Cyclofosfamide)
5. MMM (methotrexate, mitozantrone, mitomycin)
6. MM (methotrexate dan mitozantrone)
Di bagian Bedah Onkologi RSUP dr. Kariadi Semarang, regimen kombinasi
kemoterapi yang digunakan adalah CAF / CEF ( Cyclofosfamide, Adryamicin /
Epirubicin, Flurouracil) sebagai terapi lini pertama.
2.2.3. Respon kemoterapi
WHO membedakan respon kemoterapi menjadi :28
♦ Complete Remission (CR) : tumor menghilang, yang ditentukan melalui dua
penilaian dengan selang waktu yang tidak kurang dari 4 minggu.
♦ Partial Remission (PR): ukuran tumor berkurang ≥ 50%, yang ditentukan
melalui 2 penilaian dengan selang waktu yang tidak kurang dari 4 minggu,
dan tidak ada pertumbuhan tumor baru atau peningkatan lesi yang telah ada.
Pengukuran dapat berupa :
2.1. bidimensional
2.1.1. lesi tunggal : ukuran tumor berkurang 50%
18
2.1.2. lesi multipel : jumlah tumor berkurang 50%
2.2. unidimensional : ukuran tumor berkurang 50% secara linier .
No Change (NC) : ukuran tumor berkurang < 50 % atau ada pertumbuhan
sebanyak 25 %.
Progression (P) : ukuran tumor bertambah besar > 25 % atau ada pertumbuhan
tumor baru.
2.3. RESPON IMUNOLOGIK TERHADAP SEL TUMOR GANAS
Respon imun merupakan hasil interaksi antara antigen dengan sel-sel
imunokompeten,
merupakan
termasuk
mediator-mediator
yang
dihasilkannya.
Limfosit
unit dasar terbentuknya respon imun spesifik karena selain mampu
berdiferensiasi menjadi seri lainnya, juga karena berperan dalam mengenal sekaligus
bereaksi dengan antigen. Limfosit T dapat bertindak sebagai efektor dalam respon
imun, tetapi dapat pula bertindak sebagai regulator respon imun karena
kemampuannya dalam mempengaruhi aktifitas sel imunokompeten lainnya melalui
limfokin yang dilepaskannya. Limfosit T-helper (Th) akan mempengaruhi produksi
imunoglobulin oleh limfosit B. Setelah limfosit B berkontak dengan antigen
kemudian berproliferasi, sebagian berdiferensiasi menjadi sel plasma yang berfungsi
mensintesis serta mensekresi imunoglobulin, dan sebagian lagi menjadi limfosit B
memori. 29-35
Induksi limfosit T dalam respon imun hampir selalu bersifat makrofag
“dependent”. Makrofag berfungsi untuk memproses imunogen dan menyajikannya –
19
sebagai Antigen Presenting Cells (APC) – ke limfosit T spesifik ( immune T cells).
Pada penelitian in vitro dapat terjadi ikatan limfosit T dengan makrofag. Ikatan
limfosit T dengan makrofag sangat dipengaruhi oleh imunogen.
29-35
2.3.1. Antigen tumor
Meski tumor ganas berasal dari jaringan tubuh sendiri, ada beberapa sel tumor
yang dapat mengekspresikan molekul yang akan dikenali oleh limfosit B dan T
sebagai benda asing. Protein asing pada permukaan sel tumor ganas juga menjadi
target sel NK. Sedangkan antigen tumor dapat dikelompokkan menjadi :
-
Tumor-specific antigens (TSAs)
Adalah tumor antigen yang diekspresikan oleh sel tumor ganas tetapi tidak
diekspresikan oleh sel-sel normal. Dan bila antigen ini karakteristik untuk satu
jenis tumor / satu clone tumor disebut Unique tumor antigen.
-
Tumor-associated antigens (TAAs)
Bila tumor antigen juga diekspresikan oleh jaringan normal di dalam tubuh,
antigen ini juga dapat menginduksi respon imun tetapi biasanya tidak
menginduksi respon imun tubuh.
Antigen tumor biasanya diekspresikan bersama Major Histocompatibility
Complex kelas I (MHC kelas I) yang akan dikenali oleh sel limfosit T CD8. Jadi sel
tumor sendiri dapat menjadi Antigen Presenting Cells (APCs) dari antigennya sendiri.
Dan apabila protein antigen ini terlepas ke medium ekstraseluler bersama sel tumor
yang mati atau sel tumor yang utuh akan diendositosis oleh APCs dan diekspresikan
20
sebagai MHC tipe II yang akan dikenali oleh limphosit T Helper CD4.29-35 Antigen
tumor yang diekspresikan bisa berasal dari anomali sintesa protein maupun anomali
dari sintesa protein tumor supressor pada sel maligna.
2.3.2. Peran sistem imun pada tumor
Fungsi sistem imun adalah fungsi protektif dengan mengenal dan
menghancurkan sel-sel abnormal itu sebelum berkembang menjadi tumor atau
membunuhnya kalau tumor itu sudah tumbuh. Peran sistem imun ini disebut immune
survaillance, oleh karena itu maka sel-sel Efektor seperti limfosit B, T-sitotoksik
dan sel NK harus mampu mengenal antigen tumor dan memperantarai/menyebabkan
kematian sel-sel tumor. 29-35
Beberapa bukti
yang mendukung bahwa ada peran sistem imun dalam
melawan tumor ganas diperoleh dari beberapa penelitian, diantaranya yang
mendukung teori itu adalah:
a. Banyak tumor mengandung infiltrasi sel-sel mononuklear yang terdiri atas
sel T, Sel NK dan Makrofag
b. Tumor dapat mengalami regresi secara spontan
c. Tumor lebih sering berkembang pada individu dengan imunodefisiensi
atau bila fungsi sistem imun tidak efektif; bahkan imunosupresi seringkali
mendahului pertumbuhan tumor
d. Dilain fihak tumor seringkali menyebabkan imunosupresi pada penderita
21
e.
Bukti lain yang juga mendukung bahwa tumor dapat merangsang sistem
imun adalah ditemukannya limfosit berproliferasi dalam kelenjar getah
bening yang merupakan draining sites dari pertumbuhan tumor disertai
peningkatan ekspresi MHC dan Interseluler adhesion molecule (ICAM)
yang mengindikasikan sistem imun yang aktif.
29-35
Sebukan limfosit disekitar sel kanker secara histologik mempunyai nilai
prognostik yang baik karena kecepatan pertumbuhan sel kanker akan menurun.
Secara invitro, beberapa sel imun disekitar sel kanker terbukti dapat membunuh sel
kanker disekelilingnya.
32,36
Hubungan antara banyaknya limfosit yang ditemukan
diantara kelompok sel kanker secara histologi dengan prognosis penderita telah
ditunjukkan pada kanker leher rahim. 35
Sel imun yang berada disekitar sel kanker yang berperan dalam perondaan
terhadap kanker adalah limfosit T sitotoksik (CTL), Sel NK (Natural Killer) dan
makrofag . Setelah mengenal sel kanker sebagai sel asing, ketiga sel imun tersebut
akan menghancurkan sel kanker. 29-34
Sel CTL dan sel NK melakukan cara sitotoksisitas yang sama yaitu dengan
mengeluarkan perforin/granzym 26,37. Dalam memproses antigen tumor in vivo akan
melibatkan baik respon imun humoral maupun seluler. Sampai saat ini belum ada
bukti antibodi secara sendiri dapat menghambat perkembangan / pertumbuhan sel
tumor. Dengan demikian respon imun humoral dalam bentuk antibodi terhadap tumor
selalu memerlukan bantuan efektor imun seluler 20,31.
22
Komponen efektor pada sistem imun yang memiliki kemampuan bereaksi
dengan sel tumor ialah limfosit T, antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC),
sel NK dan makrofag. 29-35
2.3.3. Limfosit T sebagai Efektor anti tumor
Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T- sitotoksik sama-sama
berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang mengandung antigen tumor
akan mengekspresikan antigennya bersama molekul MHC kelas I yang kemudian
membentuk komplek melalui TCR (T-cell Receptor) dari sel T-sitotoksik (CD8),
mengaktifasi sel T-sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor tersebut. Sebagian
kecil dari sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor bersama molekul MHC
kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek dengan limfosit T-helper
(CD4) dan mengaktifasi sel T-helper terutama subset Th1 untuk mensekresi limfokin
IFN-γ dan TNF-α di mana keduanya akan merangsang sel tumor untuk lebih banyak
lagi mengekspresikan molekul MHC kelas I, sehingga akan lebih mengoptimalkan
sitotoksisitas dari sel T-sitotoksik (CD8).
29-35
(Gambar 1)
Pada banyak penelitian terbukti bahwa sebagian besar sel efektor yang
berperan dalam mekanisme anti tumor adalah sel T CD8, yang secara fenotip dan
fungsional identik dengan CTL yang berperan dalam pembunuhan sel yang terinfeksi
virus atau sel alogenik. CTL dapat melakukan fungsi survaillance dengan mengenal
dan membunuh sel-sel potensial ganas yang mengekspresikan peptida yang berasal
dari protein seluler mutant atau protein virus onkogenik yang dipresentasikan oleh
23
molekul MHC kelas I. Limfosit T yang menginfiltrasi jaringan tumor (Tumor
Infiltrating Lymphocyte = TIL) juga mengandung sel CTL yang memiliki
kemampuan melisiskan sel tumor. Walaupun respon CTL mungkin tidak efektif
untuk menghancurkan tumor, peningkatan respon CTL merupakan cara pendekatan
terapi antitumor yang menjanjikan dimasa mendatang. Sel T CD4+ pada umumnya
tidak bersifat sitotoksik bagi tumor, tetapi sel-sel itu dapat berperan dalam respon
antitumor
dengan
memproduksi
berbagai
sitokin
yang
diperlukan
untuk
perkembangan sel-sel CTL menjadi sel efektor. Di samping itu sel T CD4+ yang
diaktifasi oleh antigen tumor dapat mensekresi TNF dan IFNγ yang mampu
meningkatkan ekspresi molekul MHC kelas I dan sensitivitas tumor terhadap lisis
oleh sel CTL. Beberapa tumor yang antigennya diekspresikan bersama dengan MHC
kelas II dapat mengaktifasi sel CD4+ spesifik tumor secara langsung, yang lebih
sering terjadi adalah bahwa APC professional yang mengekspresikan molekul MHC
kelas II memfagositosis, memproses dan menampilkan protein yang berasal dari sesel tumor yang mati kepada sel T CD4+, sehingga terjadi aktifasi sel-sel tersebut.
Proses sitolitik CTLs terhadap sel target dengan mengaktifkan penggunaan enzim
Perforin dan Granzym, ada beberapa langkah proses sitolitik CTLs terhadap sel target
.(gambar2)
29-35
2.3.4. PENGARUH CD4+ DALAM RESPONS IMUNITAS SELULER
Sel T CD4+ yang telah teraktifasi
akan berdiferensiasi tergantung tipe
stimulan terutama adalah sitokin yang dihasilkan pada saat pengenalan antigen.
24
Sitokin terpenting yang dihasilkan sel Th1 pada fase efektor adalah IFN-γ. IFN-γ
akan memacu aktifitas pembunuhan mikroba sel-sel fagosit dengan meningkatkan
destruksi intrasel pada mikroba yang difagositosis. Jadi fungsi pokok efektor Th1
adalah adalah sebagai pertahanan infeksi dimana proses fagositosis sangat diperlukan.
Th1 juga mengeluarkan IL-2 yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin dan
memacu proliferasi dan diferensiasi sel T CD8+. Jadi Th1 berfungsi sebagai
pembantu (helper) untuk pertumbuhan sel limfosit T sitotoksik yang juga
meningkatkan imunitas terhadap mikroba intrasel. Sel-sel Th1 memproduksi LT yang
meningkatkan pengambilan dan aktifasi netrofil.
26,32
Karakteristik sitokin yang dihasilkan Th2 adalah IL-4 dan IL-5.
Sehingga Th2 adalah mediator untuk reaksi alergi dan pertahanan infeksi terhadap
cacing dan arthropoda. Th2 juga memproduksi sitokin seperti IL-4, IL-13 dan IL-10
yang bersifat antagonis terhadap IFN-γ dan menekan aktifasi makrofag. Jadi Th2
kemungkinan berfungsi sebagai regulator fisiologis pada respon imun dengan
menghambat efek yang mungkin membahayakan dari respon Th1. Pertumbuhan yang
berlebihan dan tak terkontrol dari Th2 berhubungan dengan berkurangnya imunitas
seluler terhadap infeksi mikroba intraseluler seperti mikobakteria. 26,32
Diferensiasi Sel T CD4+ menjadi Th1 dan Th2 tergantung sitokin yang
diproduksi pada saat merespon mikroba yang memacu reaksi imunitas. Beberapa
bakteria intaseluler seperti Listeria dan Mycobakteria dan beberapa parasit seperti
Leishmania menginfeksi makrofag dan makrofag merespon dengan mengeluarkan IL25
12. Mikroba lain mungkin memacu produksi IL-12 secara tidak langsung. Misalnya
virus dan beberapa parasit memacu sel NK untuk memproduksi IFN-γ yang memacu
makrofag mengeluarkan IL-12. IL-12 berikatan dengan Sel T CD4+ sehingga
memacu untuk menjadi sel Th1. IL-12 juga meningkatkan produksi IFN-γ dan
aktifitas sitolitik yang dilakukan oleh sel T sitotoksik dan sel NK sehingga memacu
imunitas seluler. IFN-γ yang diproduksi Th1 akan menghambat proliferasi sel Th2
sehingga meningkatkan dominasi sel Th1.
26,32
Pada banyak kasus , inhibisi tumor tergantung secara langsung dari
aktivitas CD8 sitotoksis. Meskipun demikian ternyata CD4 mempunyai peranan yang
penting dalam modulasi sistem imun terutama dalam hal efek jangka panjang anti
tumor.10 Pada karsinoma mama, CD4 T sel mempunyai fungsi sebagai helper atau
effektor sel untuk repon anti tumor. CD4 T sel menunjukkan peran penting dalam hal
imunitas antitumor oleh adenoviral HER2 vaksin. CD8 dalam hal ini justru tidak
mempengaruhi respon antitumor. 38
CD4 dapat menfasilitasi imunitas anti tumor melalui beberapa jalan yaitu
1. CD4 T sel mampu memproduksi beberapa sitokin yang mampu memfasilitas
perkembangan dan pematangan dari CD8 T sel. Sitokin itu antara lain sitokin
tipe 1 seperti IL1, IL2, dan IFN . Sitokin tipe2 seperti IL4, IL5,IL10 dan IL13.
Selain itu beberapa sitokin seperti GM CSF dan IL3.
2. CD4 T sel mampu membantu CD8 sel dengan menghasilkan CD40 pada APC
yang mempunyai efek antigen presentasi dan co stimulator
26
3.
CD4 T sel dapat secara langsung maupun tidak langsung melisiskan sel target.
Sebagai contoh GSM CSF mengaktifkan tumor spesifik CD4 yang memacu
beberapa sitokin. Sitokin ini mampu mengaktifkan makrofag dan eosinofil
menghasilkan nitrid okside dan superoksida yang mampu melisiskan sel. 10
Gambar 1. Fungsi sel-sel Th131
(Diambil dari :Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular
Immunology. Philadelphia: WB Saunders Co. 1997: 272)
27
Gambar 2. Fungsi sel-sel Th2 31
(Diambil dari :Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular
Immunology. Philadelphia: WB Saunders Co. 1997: 272)
2.4. Echinacea sp
2.4.1. Latar belakang Echinacea sp
Echinacea sp memegang peranan penting pada pengobatan tradisional di
Amerika. Nama umumnya adalah cone flower, black susan, black sampson,
Rudbeckia, Missouri snakeroot, Red sunflower, coneflower ungu dan narrow-leafed
coneflower. Ekstrak echinacea sp sering diresepkan sampai diperkenalkan sulfa pada
tahun 1930-an. Tanaman obat ini menjadi populer lagi pada tahun 1980-an. 40
28
Echinacea sp telah digunakan dengan aman selama berabad-abad. Echinacea sp
dapat meningkatkan jumlah sel darah putih dan meningkatkan daya tahan tubuh,
merangsang sel-sel killer dan menunjukkan aktifitas antiviral. 34 Kegunaan echinacea
sp adalah untuk terapi suportif common cold, infeksi traktus respiratorius kronik,
pengobatan infeksi traktus urinarius bawah dan pengobatan luka superfisial bila
diberikan secara eksternal. Pada percobaan manusia dan hewan, sediaan diberikan
secara oral atau parenteral untuk menghasilkan efek imunostimulasi. Diantara aksiaksi fisiologik yang lain, jumlah sel-sel darah putih meningkat, fagositosis granulosit
manusia meningkat dan peningkatan temperatur tubuh. 41
Aktifitas lainnya bisa bersifat antiviral, antiinflamasi, antibakterial yang secara
terus-menerus dilaporkan pada percobaan-percobaan invitro. Komponen kimia yang
terdapat pada Echinacea sp meliputi karbohidrat: polisakarida (arabinogalaktan,
xyloglycan, echinacin), inulin; glikosida: asam kafeat dan derivatnya (chichoric acid,
echinacoside, chlorogenic acid), cynarin; alkaloids: isotussilagine, tussilagine;
alkylamides
(alkamides)
seperti
echinacein;
polyacetylenes;
germacrene
sesquiterpene alkohol; komponen lain: glikoprotein, flavonoids, resin, asam lemak,
minyak esensial, phytosterol dan mineral. Derivat asam kafeat, cynarin, polisakarida,
dan glikoprotein bersifat polar sedangkan alkylamides dan polyacetylenes bersifat
lipofilik. Penelitian untuk mencari komponen aktif Echinacea sp telah dilakukan
sejak lama, tetapi hasilnya masih belum pasti. 40 Karena komponen kimia yang begitu
banyak terdapat pada Echinacea sp dan komposisinya berbeda-beda ditiap bagian
29
tanaman dan tiap spesies, maka bahan aktif yang sebenarnya memiliki efek
imunomodulasi belum diketahui. Banyak herbalist yang menyimpulkan bahwa efek
yang muncul karena adanya interaksi diantara komponen-komponen tersebut, tetapi
hal ini belum dievaluasi secara formal. 43,44
2.4.2. Hasil-hasil penelitian Echinacea sp
Echinacea sp telah lama digunakan secara luas sebagai obat peningkata sistem
imun. Penelitian-penelitian terdahulu menunjukkan bahwa Echinacea sp dapat
meningkatkan produksi antibodi, jumlah dan aktifitas sel-sel darah putih sehingga
dapat disimpulkan hal-hal inilah yang meningkatkan sistem kekebalan untuk
mencegah sakit. 47-50
Pada satu penelitian pada tikus didapatkan kadar Ig M yang meningkat.
Sedangkan data mengenai efek Echinacea purpurea pada sel T didapatkan bahwa
terdapat peningkatan kadar CD4 sel T limfosit pada darah tepi tikus yang diberi
Echinacea sp.
Pemberian
Echinacea sp dalam hal ini Echinacea angustifolia
meningkatkan fungsi sel T yaitu melalui stimulasi IFN-γ. Hasil dari penelitian ini
menunjukkan bahwa Echinacea sp dapat mendorong peningkatan imun respon. 51
Pada penelitian invivo menggunakan tikus Sprague-dawley didapatkan bahwa
kandungan aktif Echinacea sp yang meliputi cichroid acid, polisakarida dan
alkylamid yang diberikan dalam dosis bertingkat sebanyak 2 kali sehari selama 4 hari
akan meningkatkan kemampuan fagositosis makrofag alveoler. Disamping itu juga
didapatkan peningkatan TNF-α dan pelepasan Nitric Oxide (NO) makrofag alveoler
30
yang dirangsang dengan Lipopolisakarida (LPS). Selain itu juga didapatkan
peningkatan kadar TNF-α dan IFN-γ pada makrofag liennya. 46
Penelitian efek imunostimulan Echinacea sp pada beberapa kasus keganasan
juga telah diteliti. Echinacea angustifolia yang diberikan pada 23 pasien yang
menderita solid tumor setelah tindakan operasi, tidak ditemukan perbedaan level
sitokin baik IL-1, IL-2, IL -6 maupun TNF α. Setelah penggunaan 2-4 minggu
Echinacea angustifolia. Pada penelitian pasien dengan keganasan kolorektal yang
diberikan regimen cyclophosphamide dan Echinacea purpurea terjadi peningkatan
yang signifikan pada CD3+ dan CD4+ T limfosit dan juga sel NK. 52
Gambar 3 : Pengaruh Echinacea pada sistem imun
( Diambil dari echinacea : Macrophage activation by polysaccharide arabinogalactan isolated
from plant cell culture of Echinaceae purpurea.J Natl Cancer Instl 1989;81:669-75)
31
2.4.3. Dosis dan lama pemberian
Dosis yang dianjurakan untuk penggunaan Echinacea purpurea adalah 5001000 mg dalam pemberian 3 kali sehari. Total pemberian 900 mg perhari lebih
bermakna daripada 450 mg/ hari. 53 Pada penelitian dengan common cold dosis 900
mg / hari telah digunakan lebih dari 12 studi dan terbukti mempunyai efek untuk
menurunkan gejala dari common cold. 54
Penelitian secara in-vitro pada Echinacea purpurea dan secara in-vivo
terhadap tikus, pemberian secara terus menerus selama 4 minggu tidak memberikan
efek toksik, bahkan bila dosis yang diberikan melebihi dosis yang dianjurkan. Namun
dari German Commision Guideline merekomendasikan bahwa pemberian Echinacea
tidak melebihi 8 minggu, karena ada kemungkinan hepatotoksik atau immunosupresi
serta manfaat dan keuntungan pada immunustimulasi. Efek stimulasinya mungkin
akan berubah bila digunakan berkepanjangan, seharusnya jangan digunakan secara
terus-menerus selama 8 minggu. Setelah penghentian obat, bisa diberikan lagi untuk
pengobatan 8 minggu berikutnya. 55,56
32
BAB 3
KERANGKA TEORI, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1. KERANGKA TEORI
SEL
KANKER
Pemberian Echinacea oral
Sel T
CD3
Macrophage
Kadar
IL-2
jumlah
Sel T
Sel NK
TN
F
CD4
IFN γ
IL-2
CTL
PERFORIN
RESPON
IMUN
SEL
KANKER
UKURAN TUMOR
33
3.2. KERANGKA KONSEP
Jumlah Sel T CD4
Pemberian Echinacea
pada
penderita
kanker payudara
Ukuran Tumor
3.3 HIPOTESIS
1. Jumlah sel T CD4 pada kelompok penderita kanker payudara yang
mendapatkan kemoterapi dan Echinacea purpurea oral lebih tinggi
bila dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan kemoterapi
dan placebo.
2. Ukuran tumor
pada kelompok penderita kanker payudara yang
mendapatkan kemoterapi dan Echinacea purpurea oral lebih kecil bila
dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan kemoterapi dan
placebo.
3. Terdapat hubungan antara perubahan jumlah sel T CD4 dengan ukuran
tumor.
34
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1. RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan design pre dan
post test double blind control ( non rancomized control trial)
Penderita kanker payudara Æ 2 kelompok
O1
O1'
Kemoterapi + Placebo
Penderita kanker
Payudara
S
O2
O2'
Kemoterapi + Echinacea
S = Penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
O1 dan O1' = kelompok kontrol
O2 dan O2' = kelompok perlakuan
4.2. TEMPAT & WAKTU
Penelitian dilakukan di bangsal Bedah RSUP. Dr. Kariadi Semarang dengan
waktu penelitian tahun Maret – Juli 2009
35
4.3. SUBYEK PENELITIAN
Sampel dalam penelitian ini adalah wanita yang menderita keganasan
payudara yang berobat ke RSUP dr. Kariadi pada tahun 2009. Kriteria inklusi pada
penelitian ini adalah :
•
Hasil Patologi Anatomi adalah karsinoma ductal invasive
•
Penderita karsinoma mammae dengan stadium III B
•
Menggunakan kemoterapi regimen FAC
•
Karnofsky indeks ≥ 70.
•
Kadar HB > 10 gr/dl
Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah:
•
Menjalani radioterapi pada saat bersamaan dengan kemoterapi
Kriteria drop out adalah
terlambat lebih dari 7 hari untuk kemoterapi siklus
berikutnya. Peserta yang drop out akan diganti dengan pasien lainnya yang sesuai
kriteria inklusi. Cara pengambilan sampel dilakukan secara consecutive sampling.
4.4. BESAR SAMPEL
Besar sampel dalam penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus :57,58
N 1 = N2 =
{(Z α + Z β ) S} 2
(X1-X2)2
Z α = deviat baku alfa = 1,64
Z β = deviat baku beta = 1.64
S = simpang baku gabungan = 160 ( diambil dari peneltian yang telah ada)
36
X1-X2 = selisih rerata minimal yang dianggap bermakna.= 150 sel/ul
Besar sampel untuk masing – masing kelompok adalah sebanyak 15. Total sampel
adalah sebanyak 30 orang.
4.5. IDENTIFIKASI VARIABEL
Variabel bebas dalam penelitian ini:
•
Pemberian Echinacea purpurea oral ( skala nominal).
Variabel tergantung adalah :
•
Ukuran tumor ( skala ratio )
•
Jumlah sel T CD4 dalam darah ( skala ratio)
4.6. BAHAN DAN ALAT PENELITIAN
1. Spuit (Vacutainer) 5 cc
2. Jangka sorong
3. Human CD4+ ELISA kit
4. BD Facs Count CD4/CD3
5. Mixer BD Facs for CD4/CD3
4.7. CARA KERJA
Wanita yang menderita kanker payudara yang akan menjalani pengobatan
dengan kemoterapi secara neoadjuvan dibagi dalam 4 kelompok sesuai kode obat
yang ada yaitu FL001 , FL002, FL003, dan FL004. Keempat kode obat mempunyai
bentuk, warna dan rasa yang sama. Baik peneliti maupun penderita tidak mengetahui
37
isi dari masing kode obat tersebut. Penderita sebelum menjalani kemoterapi diperiksa
ukuran tumor dengan menggunakan jangka sorong (diukur diameter yang terpanjang)
dan jumlah sel T CD4 dalam darah. Peserta diberikan obat yang diminum selama 28
hari sejak hari pertama kemoterapi, kemudian diperiksa ulang ukuran tumor dan
jumlah sel T CD4 nya. Setelah semua data terkumpul, kode obat tersebut dibuka dan
dikelompokkan menjadi kelompok kontrol dan kelompok perlakuan. Kode FL001
dan Fl003 sebagai kontrol dan FL002 dan Fl004 sebagai perlakuan.
4.8. ALUR PENELITIAN
Penderita Kanker
Payudara
Sesuai kriteria inklusi dan eksklusi
UKURAN TUMOR PAYUDARA
DAN JUMLAH SEL T CD 4 DARAH
Diberikan obat dengan kode FL001 sampai
dengan FL004
Diberikan selama
28 hari
UKURAN TUMOR PAYUDARA
DAN JUMLAH SEL T CD4 DARAH
Kode obat dibuka
Kode FL 001 dan
FL003 sebagai
kelompok Kontrol
Kode FL 002 dan
FL004 sebagai
kelompok Perlakuan
38
4.9. DEFINISI OPERASIONAL
1. Ukuran tumor : Diukur diameter tumor yang terpanjang unidimensional
menggunakan jangka sorong dalam cm. Diperiksa sebelum dan setelah
pemberian kemoterapi dan
pemberian placebo atau Echinacea purpurea
oral. ( skala ratio ).
2. Jumlah sel T CD4 : Diukur dalam kandungan darah dengan satuan sel/ul..
Menggunakan uji kualitatif dengan flowcytometry. Diperiksa sebelum dan
setelah pemberian
kemoterapi dan pemberian placebo atau Echinacea
purpurea oral.( skala ratio).
3. Echinacea purpurea oral : preparat Echinacea purpurea effervescent oral
dengan dosis 1000 mg/hari. Berupa effervescent, warna merah muda, dengan
rasa strawberry. Dibuat oleh PT Soho Farmasi. Diberikan mulai hari pertama
menjalani kemoterapi hingga selama 28 hari.( skala nominal).
4. Penderita kanker payudara: wanita penderita kanker payudara yang dirawat
dan mendapatkan kemoterapi neoadjuvan dengan regimen FAC stadium IIIB.
4.10. ANALISIS DATA
Data hasil penelitian meliputi : ukuran tumor, jumlah sel T CD4. Data
disajikan dalam bentuk tabel dan boxplot. Sebelum dilakukan analisis dilakukan uji
normalitas dengan Shapiro-Wilks. Perbedaan antar kelompok perlakuan dan kontrol
39
dianalisis dengan uji t 2 kelompok independent karena kelompok data berdistribusi
normal.
Perbedaan perubahan ukuran tumor dan jumlah sel T CD4 pada kedua kelompok
dianalisis dengan menggunakan uji beda 2 kelompok independent pada data yang
terdistribusi normal. Untuk melihat adanya korelasi antara variabel diukur
menggunakan uji korelasi Pearson pada penderita dengan distribusi normal. Semua
analisis dilakukan dengan bantuan komputer menggunakan program SPSS 13.0 for
windows . Perbedaan dinyatakan bermakna bila didapatkan nilai p ≤ 0,05
4.11. ETIKA PENELITIAN
Sebelum melakukan penelitian dimintakan ethical clearance dari
Komisi Etik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RS dr. Kariadi Semarang.
Dimintakan persetujuan penderita (informed consent) setelah mendapatkan penjelasan
mengenai penelitian ini. Responden tidak dibebani biaya tambahan untuk
pengambilan data yang dibutuhkan peneliti.
40
BAB 5
HASIL
Hasil Penelitian
Sampel dikelompokkan menjadi 2 kelompok yaitu kelompok placebo sebagai
kelompok kontrol dan kelompok Echinacea sebagai kelompok perlakuan.
Karakteristik penderita kelompok kontrol dan perlakuan dapat dilihat dalam tabel.
Tabel 1. Karakteristik penderita pada kelompok perlakuan dan kontrol
Kelompok
Perlakuan
Jumlah
Kontrol
%
Jumlah
%
Usia
< 40 tahun
1
>40 – 50 tahun 11
>50 tahun
3
6,6
73,3
20,0
4
9
2
26,6
60,0
13,3
Pendidikan
Tamat SD
Tamat SLTP
Tamat SLTA
Perguruan
tinggi
26,6
13,3
60,0
0,0
1
3
10
1
6,6
20,0
66,6
6,6
Pekerjaan
Bekerja
4
Tidak bekerja 11
26,6
73,3
3
12
20,0
80,0
Stadium
Stadium III
100
15
100,0
4
2
9
0
15
Seluruh kelompok mendapatkan kemoterapi sesuai dengan protokol bagian
bedah onkologi RSUP dr Kariadi Semarang dengan regimen CAF ( Cyclofosfamide,
Adriamycin , dan 5 Fluorouracil ).
41
Pada kelompok kontrol setelah pemberian kemoterapi diberikan tambahan
berupa placebo yang warna,
bentuk dan rasanya sama yang dengan kelompok
perlakuan. Diberikan selama 28 hari. Pengukuran jumlah sel T CD4 dan ukuran
tumor dilakukan sebelum kemoterapi dan pada hari ke 28.
Demikian juga pada kelompok perlakuan diberikan tambahan berupa
Echinacea oral yang bentuk dan rasanya sama selama 28 hari , dan dilakukan
pengukuran jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor sebelum kemoterapi dan pada hari
ke 28.
Analisis Hasil Penelitian
Data yang diperoleh dilakukan uji statistik dengan bantuan komputer dengan
perangkat lunak SPSS versi 13,0. Berikut ini hasil uji statistik dari data yang
diperoleh dari penelitian.
1. Uji Normalitas
Uji normalitas data dengan Shapiro-Wilk terhadap data variabel penelitian
meliputi jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor . Didapatkan ukuran tumor dan jumlah
sel T CD4 kelompok kontrol dan kelompok perlakuan tidak berbeda bermakna
(p>0,05). Berarti kedua variabel berdistribusi normal.
5.2.2
Hasil pemeriksaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada
kelompok kontrol dan perlakuan
Pada kelompok kontrol didapatkan 3 pasien mengalami peningkatan jumlah
sel T CD4 dan 12 pasien mengalami penurunan jumlah sel T CD4. Sedangkan pada
42
kelompok perlakuan, terjadi peningkatan jumlah sel T CD4 pada 8 penderita dan 7
penderita mengalami penurunan jumlah sel T CD4. Untuk
ukuran tumor pada
kelompok kontrol dan kelompok perlakuan baik pra dan pasca terapi semua penderita
mengalami pengecilan ukuran tumor.
Tabel 2 . Hasil pemeriksaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada
kelompok kontrol dan perlakuan
Kelompok Kontrol
Variabel
Pra terapi
Rerata
Pasca terapi
Rerata
Kelompok Perlakuan
Selisih
Pra terapi
Rerata
Pasca terapi
Rerata
Selisih
Jumlah sel 565,1+ 171,5
T CD4
430,1+136,8 -135
654,9 + 175,9 623,9 + 297,5
-31
Ukuran
tumor
5,2 + 0,8
5,3 + 0,5
-1.2
6,3 + 0,9
5.2.3
-1.1
4,1 + 0,6
Perbedaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada kelompok
kontrol dengan kelompok perlakuan
Untuk menjelaskan perbedaan antara masing – masing variabel penelitian ( jumlah sel
T CD4 dan ukuran tumor ) antara kelompok kontrol dan perlakuan secara statistik
maka dilakukan Uji t kelompok independen.
Tabel 3. Perbedaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada
kelompok
kontrol dengan kelompok perlakuan
Variabel
Rerata pasca terapi
kel kontrol
Rerata pasca terapi
kel perlakuan
p
Jumlah sel T CD4
430,13 + 136,82
623,93 + 297,58
0,03
Ukuran tumor
5,19 + 0,87
4,1 + 0,62
0,001
43
Didapatkan perbedaan secara bermakna pada jumlah sel T CD4 dan ukuran
tumor pasca terapi (p<0.05).
1250
kadarcd4post
1000
750
500
250
0
perlakuan
placebo
kelompk
Gambar 4. Boxplot besarnya jumlah sel T CD4 pasca terapi pada kelompok
kontrol dan perlakuan
Berdasarkan grafik boxplot terlihat rerata jumlah sel T CD4 akan meningkat pada
kelompok perlakuan.
ukurantumorpost
7.00
6.00
5.00
4.00
perlakuan
placebo
kelompk
44
Gambar 5. Boxplot besarnya tumor pasca terapi pada kelompok kontrol dan
perlakuan
Dari grafik boxplot , didapatkan bahwa rerata ukuran tumor akan semakin mengecil
pada kelompok placebo.
Untuk menilai perubahan jumlah sel T CD4 dan perubahan ukuran tumor ,
maka dilakukan pengujian terhadap delta antara kelompok kontrol dan kelompok
perlakuan dengan uji t kelompok independen
Tabel 4. Hasil perubahan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor pada kelompok
kontrol dan perlakuan
Selisih pra dan pasca terapi
Variabel
Kelompok Kontrol
Kelompok Perlakuan
Rerata Delta
SD
Rerata Delta
SD
Jumlah sel T -19,83
CD4
26,7
-6,52
34,28
0,24
Ukuran tumor -17,99
3,52
-22,51
5,5
0,01
Hasil Uji t
p
kelompok independen pada delta jumlah sel T CD4 tidak
didapatkan perbedaan yang bermakna (p>0,05). Sedangkan pada delta ukuran tumor
didapatkan perbedaan yang bermakna (p<0,05).
5.2.4.
Uji Korelasi
Pada uji korelasi pearson untuk mencari hubungan antara perubahan
jumlah sel T CD4 dan perubahan massa tumor didapatkan hasil korelasi negatif
yang bermakna ( p=0,018 ) dengan koefisien r sebesar – 0,43.
45
-10.00
deltaukuran
-15.00
-20.00
-25.00
-30.00
R Sq Linear = 0.185
-35.00
-50.00
0.00
50.00
deltacd
Gambar 6. Grafik scatter hubungan perubahan jumlah sel T CD4 dengan
ukuran tumor
46
BAB 6
PEMBAHASAN
Pada penelitian ini didapatkan 30 sampel. Dari ke 30 sampel tersebut
didapatkan 3 penderita yang drop out yaitu 2 penderita tidak melanjutkan pengobatan
dan satu penderita menjalani radiasi. Penderita drop out diganti oleh penderita lain
yang memenuhi kriteria inklusi.
Dalam penelitian didapatkan hasil
jumlah sel T CD4 pada kelompok
penderita yang menjalani kemoterapi dan mendapatkan Echinacea oral selama 28
hari , memiliki kadar yang lebih tinggi dibandingkan kelompok yang mendapatkan
placebo (p = 0,03).
Demikian juga pada ukuran tumor pada kelompok yang
menjalani kemoterapi dan mendapatkan Echinacea mempunyai ukuran yang lebih
kecil dibandingkan kelompok yang mendapat kemoterapi dan placebo (p=0,001) .
Pada penelitian ini, terdapat perbedaan jumlah sel T CD4 dan ukuran tumor
pada kelompok perlakuan yang diberi Echinacea. Echinacea sp yang mengandung
bahan aktif polysaccharide, caffeic acid, alkamides dan melanin mempunyai efek
sebagai
immunomodulator.
Echinacea
yang
memiliki
kandungan
aktif
polysaccharide dapat meningkatkan produksi IL-1 makrofag. Derivat dari Caffeic
acid dari Echinaceae mampu meningkatkan efek fagositosis dari makrofag.
Sedangkan alkamide murni yang dikandung akan memacu peningkatan dari TNF α
dan nitrit oxide. Adanya kandungan melanin akan meningkatkan IL -1. Echinacea
mempunyai efek multiple pada sistem imun, antara lain aktivasi NK sel, peningkatan
47
respon sel B, peningkatan proliferasi sel T, dan peningkatan berbagai sitokin dari sel
T. Efek Echinacea telah terbukti mampu meningkatkan efek pada sel T khususnya
produksi sitokin Th-1 seperti IFN -γ dan IL-2 serta pada Th2 seperti IL-4 dan IL10.
Dengan peningkatan sitokin ini maka diharapkan terjadi peningkatan sistem imun
yang cukup berarti. Peningkatan CD4 dan sistem imun lainnya akan berakibat pada
terjadinya penurunan ukuran tumor pada penderita yang diberikan Echinacea.
Perubahan jumlah sel T CD4 pada kelompok yang menjalani kemoterapi dan
mendapatkan Echinacea tidak berbeda jika dibandingkan kelompok yang mendapat
kemoterapi dan placebo (p=0,24). Perubahan ukuran tumor pada kelompok yang
mendapatkan kemoterapi dan Echinacea dibandingkan dengan kelompok yang
mendapatkan kemoterapi dan placebo lebih tinggi penurunannya (p=0,01). Demikian
juga pada hasil uji korelasi Pearson pada perubahan jumlah sel T CD4 dengan
perubahan ukuran tumor mempunyai hubungan yang negatif dengan koefisien
korelasi –0,430. Ini berarti bahwa peningkatan jumlah sel T CD4 akan menurunkan
ukuran tumor.
Pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan yang bermakna pada
perubahan jumlah sel T CD4 antara kedua kelompok. Namun tetap didapatkan
adanya perbedaan yang bermakna dalam perubahan ukuran tumor, serta adanya
korelasi negatif yang signifikan antara perubahan jumlah sel T CD4 dan ukuran
tumor. Hal ini mungkin disebabkan tidak hanya CD4 saja yang bekerja melawan
tumor namun juga banyaknya sistem imun lain yang terlibat. Sistem imun lain yang
48
bekerja melawan tumor antara lain adalah
limfosit B, Limfosit T, antibodi
,
makrofag dan NK sel. Sel T CD8 mempunyai peran besar dalam mekanisme anti
tumor. Sel T CD8 yang identik dengan sel T sitotoksik (CTL) dapat mengenal dan
membunuh sel yang berpotensi ganas. Namun respon CTL ini akan semakin aktif
dengan adanya berbagai sitokin yang dilepaskan oleh sel T CD4. Komplek limfosit T
helper CD4 akan mengaktifkan Th1 untuk mensekresikan IFN γ dan TNF α dimana
keduanya ini akan lebih mengoptimalkan fungsi sel T sitotoksik (CTL) tersebut.
Selain itu IFN γ dan TNF α juga akan meningkatkan peran sel NK dalam membunuh
sel tumor. CD4 mempunyai peranan dalam inhibisi tumor melalui modulasi sistem
imun jangka panjang. Kerja dari CD4 sebagai modulasi imun jangka panjang antara
lain melalui akfivasi dari beberapa sitokin yang mampu memfasilitasi perkembangan
dan pematangan dari sel T CD8. Sitokin itu antara lain IL-1, IL-2 dan IFN γ .51
Dengan adanya sitokin TNF α dan CTL , sitokin tersebut akan menghasilkan
Fas Ligand yang akan terikat dengan CD95/Fas yang akan mengaktifkan caspase.
Enzym caspase ini akan memicu kerusakan DNA yang berujung terjadinya apoptosis.
Selain itu sitokin sel NK maupun CTL dengan perantara perforin serta induced dari
granzyme akan memicu pula aktifasi dari caspase yang akan menimbulkan pula
apoptosis sel.17
Dalam penelitian ini , dimungkinkan bahwa perubahan ukuran
tumor pada penderita yang diberikan kemoterapi dan Echinaceae oral berhubungan
dengan adanya apoptosis dari sel tumor yang dipengaruhi bukan oleh jumlah sel T
49
CD4 secara langsung namun dimungkinkan oleh berbagai macam komponen sistem
imun lain yang saling terkait yang dihasilkan oleh CD4 dan subsetnya.
Pada penelitian hewan coba sebelumnya pemberian echinacea mampu
meningkatkan kadar TNF α dan IFN γ serta meningkatkan indeks apoptosis.16,17
Penelitian yang dilakukan pada 15 penderita dengan tumor kolorektal yang
mendapatkan chemoterapi dan Echinaceae, didapatkan peningkatan yang signifikan
dari CD3 , CD4 dan NK sel serta terdapatnya penurunan dari CD8.52 Sedangkan
penelitian
pada 15 subjek yang sehat yang diberikan echinaceae, didapatkan
proliferasi dari CD4 dan CD8 dan NK sel.59 Pada tumor payudara , secara in vitro,
pada pemberian ekstrak Echinacea akan meningkatkan apoptosis maupun nekrosis. 60
50
DAFTAR PUSTAKA
1. Deteksi dini kanker payudara. Republika online; 2 April 2006. Available from
: www.republika.co.id/cetak_berita.asp. Diakses tanggal 15 April 2006
2.
Smigal C, Siegel R. Breast cancer facts and figure 2005-2006.New York:
American cancer society , 2005. p. 1-3
3.
Data
histopatologi
badan
registrasi
kanker.
Ikatan
ahli
patologi
Indonesia.Jakarta : Dirjen Yanmed.Departemen Kesehatan RI, 2002. p.10408.
4. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2005. Pencapaian Program
Kesehatan Menuju Jawa Tengah Sehat. Dinas kesehatan Pemerintah provinsi
jawa
tengah
;
2005.
Available
from
:
URL
www.dinkesjateng.org/profil2005/bab4.htm Diakses tanggal 17 maret 2007.
5. Shirley IM. Epidemiologi kanker payudara dan pengendaliannya. Jakarta : Medika, 2000.
p.326-93
6. Sukardja IDG. Onkologi Klinik. 2nded. Surabaya: Airlangga University Press,
2000. 90-150.
7. Selgrade M K , Hu P C, Miller F J, Graham J A . Effects of
immunosuppression with cyclophosphamide on acute murine cytomegalovirus
51
infection and virus-augmented natural killer cell activity. American Society of
Microbiology December 2000;38:1046-55
8. Boedina S. Unsur -unsur yang berperan dalam reaksi imunologik. Dalam:
Imunologi diagnosis dan prosedur laboratorium. Jakarta : FK UI; 2001.14-95.
9. Rene EM, Ferry O, Rienk O, Cornelis J. CD4 T cells and their role in
antitumor immune responses. J. of experimental medicine 1999;189:753-6.
10. Cheng T, Ting Chang, Sheng W, Po Jen, Ching Tai, Angel C,etc.
Maintenance of CD8 effector T cells by CD4 Helper T cells eradicates
growing tumors and promote long term immunity. J of science direct 2006; 24
: 6199-207.
11. Elemkov IJ and Chrousos GP. Stress hormones, Th1/th2 paterns, Pro/Antiinflamatory Cytokines and susceptibility to disease. TEM. 1999;10(9):359-68.
12. Burger R, Torres A, Warren R, Caldwell V, Hughes B. Echinacea-induced
cytokine production by human macrophages. Int J Immunopharmacol. 1997;
19(7): 371-9.
13. Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y.
Antioxidant and immuno-enhancing effects of Echinacea purpurea. Biol
Pharm Bull. 2004;27(7):1004-9.
14. See D, Broumand N, Sahl, Tilles J. In Vitro effects of echinacea and ginseng
on natural killer and antibody dependent cell cytotoxicity in healthy subject
52
and chronic fatigue syndrome or acquired immunodeficiency syndrome
patients. J Immunopharmacology 1997; 35(3) ;229-35.
15. Goel V, Chang C, Slama J, Barton R, Bauer R, Gahler R, Basu T. Echinacea
stimulate macrophage function in lung and spleen of normal rats. J Nutr.
Biochem. 2002; 13(8) : 487.
16. Purnama Agung. Pengaruh pemberian Echinacea purpurea terhadap produksi
IFN γ dan indeks apoptosis sel tumor mencit dengan kanker payudara yang
mengalami stress. Semarang: Universitas Diponegoro 2008. hal.70.Tesis.
17. Kuddah A. Pengaruh pemberian echinacea purpurea terhadap produksi TNF α
makrofag dan indeks apoptosis sel tumor mencit C3H dengan kanker
payudara yang mengalami stress. Semarang : Universitas Diponegoro 2009.
Tesis.
18. Kumpulan Naskah Ilmiah. Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi Indonesia
(PERABOI). Muktamar Nasional VI : 2003.
19. Sobin LH, Wittekind CH . Classification of Malignant Tumours TNM.
International Union Against Cancer UICC ; 6th ed. A John Wiley & Sons
Inc.2002 : 131-41.
20. Daly JM, Bertagnolli M, Decosee JJ, Morton BL. Oncology . In: Schwartz SI
editor. Principles of surgery. 7th ed.( Int'l ed). Vol I. Singapore : Mc GrawHill; 1999.p.297-360
53
21. Chu E, De Vita VC. Principles of Medical Oncology. In : De Vita VC,
Hellman, Rosenberg SA. Editors. Cancer, principles & practice of oncology.
7th ed. Philadelphia : Lippincott William & Wilkins; 2000.p.95-306
22. Tjindarbumi. Deteksi dini kanker payudara dan penanggulangnya. Dalam:
Muchlis Ramli, Rainya Umbas, Sonar S, editor. Deteksi dini kanker. Jakarta :
FKUI;2005.32-53.
23. Meric-Bernstorm F, Polloock RE, Oncology. In: Brunicardi FC. Editor
Schwatz principles of surgery. 8th ed. Mc Graw Hill;2005.p.249-90
24. Tjindarbumi. Penanganan Kanker Payudara Masa Kini dengan Berbagai Issue
di Indonesia. Disampaikan pada Indonesian Issues on Breast Cancer,
Simposium PERABOI, Surabaya, 2004
25. Tjindarbumi. Pengelolaan multidisiplin untuk mencapai kualitas hidup yang
lebih baik bagi penderita kanker payudara. Dalam Muktamar Nasional VI
PERABOI, 18-20 September 2003, Grand Candi Hotel, Semarang.
26. Ramli M. Management of breast cancer. Dalam Muktamar Nasional VI
PERABOI, 18-20 September 2003, Grand Candi Hotel, Semarang.
27. Soebandiri. Azas-azas dasar penatalaksanaan kanker secara medis internis
yang rasional dan pragmatis. Majalah penyakit dalam. Udayana, edisi khusus
PKB IX vol 2; no 3; September 2001.p.385-95
54
28. Gianni Beretta. Cancer treatment Medical Guiede. 10th ed . Milan: Farmitalia
Carlo Erba;1991
29. Contran RS, Kumar V, Robbins SL. Robin Pathologic basis of Disease. 5th ed.
Philadelpia : WB Saunders, 1994
30. Stites DP, Terr Abba I, Parslow TP, .Medical Immunology, 9th ed, Stamford
Connecticut, USA: Appleton & Lange, 1997
31. Abbas A, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. 5th
ed. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2005. p. 4-15,22-3,65-80,81-103,1827,247-53,258-9,266,268-9,279-80,290-5.
32. Roitt IM, 1998. Essentiale Immunology, 6th ed. Blackwell sci. publ. London.
33. Goodman JW. The Immune Response, in Basic and Clinical Immunologi. 8th
ed. Stites DP, Terr A I eds.,Prentice-Hall Int.Inc.,USA.
34. Kresno SB. Aspek imunologi pada kanker. Nelwan et al eds. Simposium 4th
Jakarta Antimicrobial Update 2003. Sub Bagian Penyakit Tropik dan Infeksi
Bagian Ilmu penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia
Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr Cipto Mangunkusumo. Jakarta. 2003:
59 – 77.
35. Constatinides P. General Pathobiologi. Connecticut: Appleton & Lange,1994 :
173 – 90.
55
36. Giles JT, Palat CT, Chien Susan H, Chang ZG, Kennedy DT. Evaluation of
Echinacea for Treatment of the Common Cold. Pharmacotherapy, 2000;
20(6):690-7
37. Soini Y. Paakko P, Lehto V. Histopathological evaluation of apoptosis in
cancer. Am J Pathol 1998, 153:1041-53. Available from : URL:
http://www.ajp.amjpathol.org/cgi/content/full/153/4/1041. Diakses tanggal 24 Januari 2009
38. Jong M, Masaki T, Yoshio S, Jeeva M, Guido F, John C. Early role of CD4
th1 cells and antibodies in HER2 adenovirus vaccine protection against
autochthonous mammary carcinomas. The Journal of immunology 2005 ; 174:
4228-36.
39. Elemkov IJ and Chrousos GP. Stress hormones, Th1/th2 paterns, Pro/Antiinflamatory Cytokines and susceptibility to disease. TEM. 1999;10(9):359-68.
40. Blumenthal M, Riggins C. Popular herbs in the U.S. market: therapeutic
monographs. Austin, TX: American Botanical Council 1997:1-68.
41. Bartram T. Encyclopedia of Herbal Medicine. Grace Publishers, Dorset,
England. 1995; 161-2.
42. Schumacher A, Friedberg KD. Analysis of the effect of Echinacea
angustifolia on unspecified immunity of the mouse. Arzneimittelforschung
1991;41:141-7.
56
43. Pemberian Terapi Imunomodulator Herbal. HTA Indonesia,2004. Available
from :URL : http://www.yanmedikdepkes.net/hta/Hasil%2520Kajian%2520HTA/2004/
diakses tanggal 4 Februari 2008.
44. Echinacea species as potential immunostimulatory drugs. Econ Med Plant
Res. 1991; 5: 253-321.
45. Wagner V. Immunostimulating polysaccharides (heteroglycans) of higher
plants. Arzneimittelforschung. 1985; 35: 1069-75
46. Stimpel M. Macrophage activation and induction of macrophage cytotoxicity
by purified polysaccharide fractions from the plant Echinacea purpurea.
Infect Immun. 1984: 46;845-49
47. Luettig B. Macrophage activation by the polysaccharide arabinogalactan
isolated from plant cell cultures of Echinacea purpurea. J Natl Cancer Inst.
1989; 81: 669-75
48. Mose J. Effect of echinacina on phagocytosis and natural killer cells. Med
Welt. 1983; 34: 1463-7
49. Vomel V. Influence of a non-specific immune stimulant on phagocytosis of
erythrocytes and ink by the reticuloendothelial system of isolated perfused rat
livers
of different ages. Arzneimittelforschung. 1984; 34: 691
50. Brighthope I, Fitzgerald P. The AIDS Fighters. Keats Publishing, New
Canaan, Conn. 1987; 10: 134
57
51. Zili Zhai, Yi Liu, Lankun Wu. Enhancement of innate and adaptive immune
functions by multiple echinacea spesies. J.Med Foot 2008.18(4) 257-70
52. Cundell DR, Matrone MA. Dietry supplement, effects on immune system. J.
Health-syst Pharm. 2007;64(5): 467-80
53. Peter thomas. Echinacea . Natural standard monograph. 2008.
www.
naturalstandard.com Diakses tanggal 6 oktober 2007.
54. Giles J, Palat C, Chien S, Chang Z, Kennedy D. Evaluation of echinacea for
treatment of the common cold. Pharmacotherapy. 2000; 20(6): 690-7.
55. Anonim. Cancer and the immune system : The vital connection.
http://www.cancerresearch.org/immunology/oncogen. Diakses tanggal 14 Mei 2007
56. Fiebert SG, Kamper KJ. Echinacea (E. angustifolia, E. pallida, and E.
purpurea), http://www.mcp.edu/herbal/default.htm. Diakses tanggal 28 Mei 2007
57. Madiyono B, Moeslichan S. Sastroasmoro S, Budiman I, Purwanto SH.
Perkiraan Besar Sampel . Dalam : Sastroasmoro S, Ismael S. Dasar -dasar
Metodologi Penelitian Klinis. 2nd ed. Jakarta : Sagung Seto; 2006.259-88.
58. M Sopiyudin. Menghitung besar sampel. Dalam : Besar sampel dalam
penelitian kedokteran dan kesehatan. 1st ed. Jakarta : Arkans ;2005 .19-70.
59. Kristen Crowley. Echinaceae.Nutrition noteworthy.1998;1(3) 143-67
58
60. Steffani Nicole D. The Anti-carcinogenic effect of Echinaceae purpurea and
echinaceae
pallida
on
a
mammalian
breast
cancer
cell
line.Tennesse.Tennessee State University 2005.Dissertation.
59