Peranan Analog Somatostatin sebagai Terapi Adjuvan

ANALISIS
Peranan Analog Somatostatin
sebagai Terapi Adjuvan
pada Diare Refrakter Terkait AIDS
Paskalis Indra Suryajaya
Dokter Umum, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
AIDS merupakan penyakit yang disebabkan oleh infeksi HIV yang menyebabkan penurunan kekebalan tubuh penderita, sehingga
meningkatkan risiko infeksi sekunder. Diare merupakan salah satu manifestasi klinis yang sering ditemukan pada penderita AIDS, sering bersifat
refrakter dengan etiologi multifaktorial dan sering mengakibatkan penurunan keadaan umum dan kualitas hidup penderitanya. Analog
somatostatin memiliki efek luas di seluruh tubuh, salah satunya ialah inhibisi motilitas usus serta menurunkan proses sekresi cairan oleh sel
kripta usus, sehingga dapat membantu penatalaksanaan diare refrakter, salah satunya adalah diare terkait AIDS.
Kata kunci: AIDS, analog somatostatin, diare
ABSTRACT
AIDS is a disease caused by HIV infection resulting in a decrease of immunity that leads to a higher risk of secondary infection. Diarrhea is
one of the most common clinical manifestations in AIDS; it is mostly refractory and has multifactorial etiologies, leads to a poor condition
and lower quality of life. Somatostatin analogues exert an effect of inhibition of gut motility and crypt cells secretion, which may aid in
the management of refractory diarrhea, as in AIDS related diarrhea. Paskalis Indra Suryajaya. The Role of Somatostatin Analogue as
Adjuvant Therapy in Refractory AIDS –associated Diarrhea.
Keywords: AIDS, somatostatin analogue, diarrhea
PENDAHULUAN
AIDS (acquired immune deficiency syndrome)
adalah sebuah sindrom yang disebabkan
oleh penurunan sistem kekebalan tubuh
akibat infeksi HIV (human immunodeficiency
virus). AIDS merupakan tahap akhir infeksi
HIV yang biasa ditandai dengan hitung sel
CD4 < 200 sel/mm3 dan timbulnya berbagai
manifestasi klinis terkait AIDS.1 Menurut data
WHO pada tahun 2013, di seluruh dunia
terdapat 35 juta penderita AIDS dengan
kematian mencapai 1,5 juta orang. Di
Indonesia terdata sebanyak 610.000 penderita
AIDS pada tahun 2012.2
Diare terkait AIDS adalah salah satu
manifestasi yang paling umum ditemukan
pada penderita AIDS. Hampir 80% penderita
AIDS mengalami diare, terutama di negara –
negara berkembang.2 Diare pada penderita
AIDS cenderung bersifat refrakter, sehingga
Alamat korespondensi
dapat meningkatkan risiko perburukan
keadaan umum serta penurunan kualitas
hidup penderita AIDS.3
Somatostatin merupakan hormon polipeptida dengan spektrum fungsi yang luas,
mulai dari modulasi sekresi hormonal tubuh
pada tahap pusat, hingga efek inhibisi
motilitas dan kelenjar endokrin serta
eksokrin gatrointestinal.4 Efek hipomotilitas
dan inhibisi sekresi gastrointestinal dari
somatostatin merupakan dasar penggunaan
analog somatostatin sebagai salah satu
pilihan terapi adjuvant pada diare refrakter
terkait AIDS.4,5
DIARE TERKAIT AIDS
Diare secara umum didefinisikan sebagai
peningkatan frekuensi defekasi dengan
konsistensi cair. Secara objektif, diare didefinisikan sebagai produksi feses dengan
konsistensi cair sebanyak >200 gram per hari,1
namun jika mengacu pada angka tersebut,
20% kasus akan tidak terdiagnosis, khususnya
kasus dengan peningkatan frekuensi namun
jumlah feses sedikit.3,6
Ditinjau dari durasinya, diare dapat dikategorikan menjadi diare akut (durasi <3
minggu, paling lama 6-8 minggu) atau
diare kronis (durasi >4 minggu).1,6 Diare
refrakter didefinisikan sebagai diare lebih
dari 14 hari yang tidak memberi respons
adekuat terhadap terapi spesifik ataupun
preparat anti-diare umum.5,6 Pada diare
akut, >90% akibat proses infeksi, sedangkan
~10% disebabkan oleh kondisi lain seperti
efek samping pengobatan, konsumsi bahan
toksik, kondisi iskemik serta divertikulitis.
Diare kronis memiliki spektrum penyebab
yang lebih luas, namun secara umum
dibagi menjadi 3 kategori, yaitu osmotik,
email: [email protected]
CDK-231/ vol. 42 no. 8, th. 2015
627
ANALISIS
Tabel. Kuman patogen sebagai etiologi diare terkait AIDS6
Patogen Umum
Patogen Oportunistik
Aeromonas hydrophila
Adenovirus
bacillus cereus
Cryptosporidium
Campylobacter
Cyclospora cayetanensis
Clostridium difficile
Cytomegalovirus
Clostridium perfringens
Encephalitozoon intestinalis
Entamoeba histolytica
Enterocytozoon bieneusi
Escherichia coli
Herpes simplex virus
Giardia lamblia
Histoplasma capsulatum
Plesiomonas shigelloides
Isospora belli
Salmonella
Mycobacterium avium-intracellulare
Shigella
Staphylococcus aureus
Vibrio parahaemolyticus
Yersinia enterocolitica
sekretorik, dan inflamatorik.6 Diare refrakter
umumnya ditemukan pada kondisi AIDS,
pasca-kemoterapi, penyakit graft vs host,
post-gastrectomy, dan diare infeksius seperti
kolera.5
Pada penderita AIDS, penyebab diare
bersifat kompleks dan multifaktorial, dapat
ditemukan berbagai patogen yang umum
hingga atopik; mencakup bakteri, parasit,
mycobacterium, dan virus.3 Idiopathic AIDS
enteropathy pertama kali dikemukakan oleh
Kotler pada tahun 1984 untuk merujuk pada
kasus tidak ditemukan patogen pada kondisi
diare terkait AIDS.7 Patofisiologi keadaan ini
bersifat kompleks dan diduga berhubungan
dengan infeksi sel enterokromafin dan pelepasan vasoactive intestinal polypeptide.3,7
Patogen penyebab infeksi pada diare terkait
AIDS dapat dikategorikan menjadi patogen
umum dan patogen oportunistik. Patogen
umum yang sering ditemukan adalah protozoa Cryptosporidium dan Microsporidium.
Selain itu, terdapat juga bakteri enterik seperti
Salmonella, C. difficille, serta virus dan jamur.6
Patogen oportunistik yang paling sering
ditemukan adalah Cytomegalovirus (CMV),
Cryptosporidiosis, dan Mycobacterium avium
complex (MAC).6, 7
Manifestasi Klinis
Diare pada penderita AIDS memiliki
manifestasi klinis yang bervariasi. Secara
umum manifestasi ini dikategorikan menjadi dua, yaitu yang berbasis “usus kecil”
(small-bowel) dan yang berbasis “usus besar”
(large bowel).6,7
628
tidak mengalami dehidrasi, namun umumnya
disertai nyeri abdomen kuadran bawah serta
tenesmus. Pada feses juga dapat ditemukan
eritrosit.3,6,7
CMV adalah patogen yang ditularkan
secara parenteral dan mengganggu sistem
gastrointestinal tanpa lokasi spesifik (dapat
terjadi di rongga mulut hingga anus).8 Selain
itu, pada beberapa kasus AIDS, CMV juga
dapat mengakibatkan obstruksi duktus
biliaris dan cholangitis intrahepatik. Infeksi
CMV pada sel dapat bersifat dorman, namun
lebih sering bersifat destruktif. Pada umumnya
proses infeksi ini akan mengakibatkan
pembentukan ulkus di dinding usus serta
perdarahan submukosal.3
Diare yang berbasis “usus kecil” umumnya
menghasilkan feses dengan volume lebih
banyak dan biasa bersifat postprandial
disertai nyeri area paraumbilikal. Pasien
dengan manifestasi seperti ini umumnya
mengalami dehidrasi dan penurunan berat
badan. Sedangkan diare yang berbasis
“usus besar” umumnya menghasilkan
feses dengan volume lebih sedikit, namun
dengan frekuensi meningkat. Pasien dengan
manifestasi berbasis “usus besar” umumnya
Pada pemeriksaan patologi, dapat terlihat
sel yang terinfeksi akan membesar
disertai badan inklusi intranuklear dan
intrasitoplasmik.7
Pada
pemeriksaan
endoskopik, infeksi CMV dapat memberikan
gambaran seperti pada inflammatory bowel
disease.3
Gambar 1. Infeksi CMV mengakibatkan destruksi dan
Jika pada pemeriksaan analisis feses,
endoskopi, kolonoskopi, dan biopsi tidak
ditemukan patogen penyebab, dapat
dipertimbangkan diagnosis idiopathic AIDS
enteropathy.7
nekrosis jaringan6
Gambar 2. Endoskopi usus besar pada infeksi CMV3
Diagnosis
Analisis feses berperan penting dalam
diagnosis diare terkait AIDS mengingat
luasnya spektrum patogen penyebab.
Selain analisis patogen, pemeriksaan lemak
dan leukosit pada feses juga penting untuk
memperkirakan lokasi infeksi, jika proses
patologis di “usus kecil” umumnya dapat
ditemukan lemak pada feses; penemuan
leukosit sugestif dengan proses patologis
pada usus distal.6, 7 Penunjang diagnosis
lebih jauh berupa pemeriksaan endoskopi,
kolonoskopi, dan biopsi.
SOMATOSTATIN
Definisi
Somatostatin merupakan hormon polipeptida dengan efek inhibisi terhadap
hormon somatotropin, neurotransmisi, dan
hormon gastrointestinal.8 Somatostatin disekresikan oleh berbagai sel gastrointestinal,
sel neuroendokrin hipotalamus, dan beberapa saraf perifer. Somatostatin memiliki
dua bentuk aktif, yaitu yang memiliki 14
CDK-231/ vol. 42 no. 8, th. 2015
ANALISIS
Chronic diarrhea – if fever, start work-up
Assessment
Treatment
•
Lactose, dietary
•
Antidiarrheals
•
Medications
•
Lactose-related counseling
•
Anxiety
•
Low-fat diet
•
Dehydration
•
Nutrional support
•
Stool studies
•
Lab findings
Possible causes
•
Infections
-
Bacterial
-
Protozoal
-
Parasitic
-
Viral
-
Fungal
•
Neoplasm
•
Idiopathic
Enteric pathogen
YES
NO
•
Additional stool samples and procedures
•
If refractory or chronic –> octreotide (initial
dosage 500 μg 5C every 8 h)
•
Nutrilional support
Gambar 3. Algoritma umum penatalaksanaan diare terkait AIDS3
asam amino dan 28 asam amino.8,9 Secara
umum telah dikenal 5 reseptor somatostatin
(SSTR - somatostatin receptor 1 – 5) tersebar
pada jaringan yang berbeda dan menjadi
dasar efek biologis somatostatin yang sangat
variatif.10
Efek Somatostatin
Somatostatin memiliki efek sangat luas.
Di dalam kelenjar pituitary, somatostatin
memiliki efek utama inhibisi terhadap
sekresi hormon GH (growth hormone) dan
TSH (thyroid-stimulating hormone). Di luar
itu, somatostatin memiliki efek inhibisi terhadap hampir seluruh kelenjar endokrin dan
eksokrin pada sistem gastrointestinal.8-10
Secara spesifik, somatostatin memiliki efek
inhibisi terhadap sekresi kelenjar eksokrin
asam lambung, empedu, usus, serta mempromosikan peningkatan absorpsi cairan dan
elektrolit pada ileum dan kolon.8,9,11
Analog Somatostatin
Fungsi somatostatin yang luas telah
mendorong penelitian farmasi untuk
membentuk analog somatostatin dengan
selektivitas reseptor subtipe tertentu
serta stabilitas metabolik yang lebih baik.
Pengembangan analog somatostatin pada
dasarnya memfokuskan pada dipeptida Trp8
CDK-231/ vol. 42 no. 8, th. 2015
dan Lys9 sebagai komponen esensial dari efek
biologis somatostatin. Analog yang pertama
terbukti berfungsi klinis pada tahun 1983
adalah sebuah analog oktapeptida dengan
nama octreotide. Octreotide memiliki afinitas
yang tinggi terhadap SSTR 2 dan 5, afinitas
sedang terhadap SSTR3, dan afinitas rendah
terhadap SSTR 1 dan SSTR 4. Aksi octreotide
dianggap dapat merangkum efek dari analog
somatostatin lainnya secara umum.8-10
Peranan Analog Somatostatin pada
Manajemen Diare Refrakter Terkait AIDS
Somatostatin telah banyak diteliti sebagai
salah satu pilihan dalam penanganan
diare refrakter. Hal ini disebabkan karena
somatostatin bekerja pada tingkat mediator
seluler dalam patofisiologi diare terlepas dari
etiologinya.10,11
Pada ileum dan kolon, somatostatin bekerja
menurunkan kadar cAMP (cyclic adenosine
monophosphate) seluler, inhibisi influks ion
kalsium dan efluks ion potasium, sehingga
mengakibatkan penurunan sekresi sel
kripta usus. Selain itu, somatostatin juga
memberikan efek supresif jaringan persarafan intrinsik usus (pleksus submukosa
dan mienterik), sehingga menekan aktivitas
sekreto-motorik dari enterosit.10-12
Sebuah systematic review5 mencoba menilai
efektivitas octreotide dalam penanganan
diare refrakter akibat berbagai etiologi, salah
satunya AIDS.5 Dikemukakan 7 penelitian
penggunaan octreotide pada kasus AIDS.
Jumlah subjek 6–51 pasien. Dosis bervariasi
dengan rentang 100–5000 mcg per hari
dengan jadwal pemberian bervariasi. Lama
pemberian antara 1 minggu hingga yang
terlama mencapai 33 minggu. Respons
pasien dikategorikan menjadi respons
komplit, respons parsial, dan tanpa respons.
Untuk kategori respons komplit terdapat hasil
8-100%. Penggunaan octreotide menghasilkan
pengurangan berat feses sebanyak 1,8
kilogram per hari, serta pengurangan volume
feses sebanyak 3,6 liter per hari untuk seluruh
pasien. Dalam pembahasannya, Szilagyi juga
membandingkan octreotide terhadap agen
anti-diare lain (loperamide, acetorphan, dan
preparat anti-kolera; semua dikategorikan
dalam kelompok plasebo) pada kasus diare
refrakter akibat berbagai etiologi. Pada diare
refrakter akibat AIDS, ditemukan bahwa
octreotide 100–300 mcg tiga kali sehari
menghasilkan respons yang lebih baik dibandingkan loperamide atau agen anti-diare
non-spesifik lain.5
Cello, et al, melakukan systematic review
penggunaan octreotide pada diare terkait
AIDS.3 Mereka menganalisis 10 penelitian
(6 penelitian di antaranya juga terdapat
dalam systematic review oleh Szilagyi), satu
penelitian tersamar-ganda membandingkan
octreotide dengan plasebo pada 129 pasien
diare terkait AIDS. Hasilnya adalah pada
pemberian octreotide dosis 200 mcg dan 300
mcg setiap 8 jam, responsnya (46%) lebih
baik dibandingkan plasebo (36%). Dari segi
durasi, ditemukan bahwa dosis maksimal
(300 mcg, 3 kali sehari) memberikan respons
lebih baik (50%) dibandingkan plasebo
(31%) yang terlihat pada durasi di atas 22
hari. Pada studi tersamar-ganda signifikansi
pemberian octreotide tidak terlalu tinggi,
namun pada fase tidak tersamar (open-label
phase) ditemukan penurunan massa feses
yang signifikan, dari 1200 gram/ hari menjadi
rerata 550 gram/hari.
Hasil variatif dalam penelitian octreotide
pada diare terkait AIDS tersebut berkaitan
dengan etiologi diare pada AIDS yang bersifat
multifaktorial. Penelitian in vitro oleh Fassler,
et al, (1991) menemukan bahwa octreotide
629
ANALISIS
dapat menghambat sekresi cairan usus yang
diinduksi oleh fraksi 5 protein gp-41 dari
HIV.13 Hal ini mungkin dapat menambah
penjelasan perbaikan gejala diare pada
penggunaan octreotide pada pasien AIDS.
Octreotide juga terbukti menghambat
kontraktilitas saluran bilier, sehingga
meningkatkan risiko abnormalitas berupa
vesicolithiasis, endapan tanpa batu, serta
pelebaran non-spesifik traktus bilier.
Efek Samping Penggunaan Analog
Somatostatin
Somatostatin memiliki efek luas, sehingga
berisiko memiliki efek samping yang luas.
Efek samping yang umum ditemukan adalah
gangguan konduksi jantung, mual – muntah,
dan kram perut. Yang lebih jarang ialah
penurunan fungsi kelenjar tiroid, depresi,
serta reaksi anafilaksis.13
RINGKASAN
Diare refrakter adalah masalah yang
umum dialami penderita AIDS dan sering
mengakibatkan perburukan keadaan umum
serta kualitas hidup. Prinsip penatalaksanaan
yang tepat adalah menemukan etiologi/
patogen penyebab utamanya.
Pada diare sekretorik, efektivitas analog
somatostatin (octreotide) mencapai 50%.
Dibandingkan dengan agen anti-diare lain,
octreotide menghasilkan respons lebih baik.
Octreotide dinilai sebagai terapi adjuvan yang
dapat membantu mengatasi diare refrakter
terkait AIDS. Dosis optimal octreotide yang
dianjurkan dalam penanganan diare refrakter
terkait AIDS adalah 500 mcg diberikan
3 kali sehari. Variasi respons terhadap
pemberian octreotide pada kasus diare
terkait AIDS berhubungan dengan etiologi
dan patogenesis diare terkait AIDS yang
bersifat multifaktorial, sehingga penanganan
sebaiknya disesuaikan dengan kondisi klinis
pasien.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Longo DL, Fauci A. Harrison’s principles of internal medicine.18th ed. McGraw-Hill; 2011: 247-1175.
2.
WHO. Global update on the health sector response to HIV. 2014: VIII-IX.
3.
Cello JP. Management of AIDS-related diarrhea: Pathogens, evaluation, and use of octreotide. Adv Gastroenterol Hepatol Clin Nutr. 1997; 2: 1-9.
4.
Olias G, Viollet C, Kusserow H, Epelbaum J, Meyerhoff W. Regulation and function of somatostatin receptors. Journal of Neurochemistry 2004; 89: 1057-91.
5.
Szilagyi A, Shrier I. Systematic review: The use of somatostatin or octreotide in refractory diarrhea. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1889-97.
6.
Ball SC. Diarrhea in a patient with AIDS. AIDS Read 2002; 12(9).
7.
Zacharof AK. AIDS-related diarrhea-pathogenesis, evaluation and treatment. Annals of Gastroenterology 2001, 14(1): 22-6.
8.
Williams, Hardin R, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 12th ed.Philadelphia, Pa: Saunders; 2012: 124-5.
9.
Goodman H. Maurice. Basic medical endocrinology. 4th ed.Philadelphia; 2009: 231.
10. Pawlikoski M. Physiology of somatostatin. Landes Bioscience 2007; 1: 1-6.
11. Deloose E, Bisschops R, Holvoet L, Arts J, De Wulf D, Caenepeel P, et al. A pilot study of the effects of the somatostatin analog pasireotide in postoperative dumping syndrome.
Neurogastroenterol Motil. 2014; 26(6): 803-9.
12. Yamada T. Principals of clinical gastroenterology. Blackwell; 2008: 342.
13. Fassler JE, O’Dorisio TM, Goddard CG, Gagnella TS. Peptides of human immunodefciency virus (HIV) evoke rat colonic electrolyte secretion inhibitable by the somatostatin analog
octreotide. Life Sci. 1991; 48.
630
CDK-231/ vol. 42 no. 8, th. 2015