hubungan struktur, stereokimia, ikatan kimia , dan aktivitas biologis

HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN
KIMIA , DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Oleh :
Hendri Wasito, S. Farm., Apt.
JURUSAN FARMASI FKIK
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKTOR STRUKTUR – AKTIVITAS
• STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT
• JARAK ANTAR ATOM / GUGUS
• DISTRIBUSI ELEKTRONIK &
KONFIGURASI MOLEKUL
STEREOISOMER
• DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH
• SIFAT INTERAKSI OBAT –
RESEPTOR
• ADSORBSI ISOMER PADA
PERMUKAAN RESEPTOR YANG
SESUAI
ISOSTERISME – LANGMUIR
• SENYAWA, KELOMPOK ATOM,
RADIKAL, MOLEKUL
• JUMLAH & PENGATURAN e =
• ISOLEKTRIK
• KIMFIS =
• N2 & CO
ISOSTERISME – GRIMM
• PENAMBAHAN H PADA ATOM/
MOLEKUL YG KEKURANGAN e
PADA ORBITAL TERLUAR 
ISOSTERIK
• -CH= & -N=  -CH2- & -NH-
ISOSTERISME – ERLENMEYER
• ATOM, ION, MOLEKUL
• JUMLAH, BENTUK, UKURAN,
POLARITAS ELEKTRON PADA
LAPISAN TERLUAR =
• Cl , Br, SH
• ClH, BrH, SH2
ISOSTERIK
• ATOM DALAM MOLEKUL
• KIMFIS MIRIP
• UKURAN, KEELEKTRONEGATIFAN,
STEREOKIMIA SAMA
ISOSTERISME – CONTOH
• COO- , SO2NR• CO-, SO2• Cl, CF3
KEGUNAAN
• MODIFIKASI STRUKTUR
• ANALOG LEBIH SELEKTIF
• ANTIMETABOLIT
BIOISOSTERISME – FRIEDMAN
• PENGGANTIAN GUGUS FUNGSI 
PERUBAHAN AKTIVITAS BIOLOGIS
BURGER
• BIOISOSTERISME KLASIK
• ATOM / GUGUS MONOVALEN
• R-X-Hn  X = C, N, O, S
• R-X  X = F, Cl, Br, I
• ATOM / GUGUS DIVALEN
• R-X-R’  X = O, S, CH2, NH
• ATOM / GUGUS TRIVALEN
R-N=R’, R-CH=R’, R-P-R’, R-As=R’,
R-Sb=R’
• ATOM / GUGUS TETRAVALEN
R=N+=R’, R=C=R’,
• KESAMAAN CINCIN
PENGGANTIAN GUGUS DALAM SATU
CINCIN
BIOISOSTERISME NON KLASIK
• SUBSTITUSI GUGUS 
PENGATURAN ELEKTRONIK &
STERIK SERUPA INDUK
• SUBSTITUSI GUGUS 
PENGATURAN ELEKTRONIK &
STERIK TIDAK =  AKTIVITAS =
• SIKLIK  NON SIKLIK
HANSCH
• ISOMETRIK BIOISOSTERISME 
KWALI & KWANTI =
R
O2NH
NH2
S
R
4-Cl
3-OC2H5
Log 1/C
4.80
4.88
л
0.23
0.12
σ
0.70
0.62
HANSCH
• NONISOMETRIK BIOISOSTERIK 
KWALI = KWANTI BEDA
• MODIFIKASI ARILAMIDA
R
Log 1/C
л
4-F
-2.6
0.27
4-NO2
-2.6
0.18
σ
0.06
0.78
E s
0.78
-1.28
DESEPTOR
• GUGUS PENGGANTI 
ANTAGONIS
• KLORPROXITEN 
AMITRIPTILIN
S
• PENEKAN SSP  PERANGSANG
SSP
CH CH2CH2N(CH3)2
CH CH2CH2N(CH3)2
ISOMER – AKTIVITAS
•
•
•
•
ISOMER GEOMETRIK
ISOMER KONFORMASI
DIASTEREOISOMER
ISOMER OPTIK
ISOMER GEOMETRIK
CIS
TRANS
H3C
CH2
H2C
H
O
H3C
OH
CH2
CH3
CH2
<<<
CH3
HO
trans - Dietilstilbestrol
OH
cis - Dietilstilbestrol
ISOMER KONFORMASI
• SENYAWA SIKLIK NON AROMATIK
• TRIMEPERIDIN  AKSIAL &
EQUATORIAL  ANALGESIK =
CH3 H
H
H
H
N+
C2H5
C2H5
C O
C
H
O
H
H3C
CH3
CH3
H
O
CH3
H
H
O
H
H
H
H
N+
CH3
H
AROMATIK  PLANARITAS  RIGIDITAS 
IKATAN RESEPTOR
• FLUOREN
• X = METIL & METOKSI  PLANAR 
>>>
• X = ETIL, ISOPROPIL, TERSIER BUTIL
 TDK PLANAR  <<<
X
Cl
H2 H2
H2 H2
C C N C C Cl
DIASTEREOMER
•
•
•
•
2 / > PUSAT ATOM ASIMETRIK
GUGUS FUNGSI SAMA
TIPE REAKSI SAMA
GUGUS SUBSTITUSI PADA RUANG
BERBEDA
• SIFAT FISIK & BIOLOGIS,
KECEPATAN REAKSI BERBEDA
DIASTEREOMER
• DISTRIBUSI, METABOLISME,
INTERAKSI OBAT - RESEPTOR
B
B
C
A
C
A
B'
A'
B'
C'
A'
C'
ISOMER OPTIK  BECKETT
• SIFAT KIMIA FISIKA SAMA
• KEMAMPUAN MEMUTAR BIDANG
CAHAYA TERPOLARISASI BERBEDA
MEKANISME
• PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER
DALAM TUBUH
• ISOMER OPTIK – CAIRAN TUBUH 
DIASTEREOMER  PERBEDAAN ADME
• ENZIM STEREOSPESIFIK
• ADSORBSI STEREOSPESIFIK PADA
SISI KEHILANGAN
CUSHNY
• ISOMER – RESEPTOR OPTIS AKTIF
 DIASTEREOMER  AKTIVITAS
BERBEDA
EASSON & STEDMAN
• SALAH 1 ISOMER BERINTERAKSI DG
RESEPTOR YG LAIN TIDAK
H2
H
C
H N+
C
H
OH
H3C
-
tempat anionik
daerah datar
tempat hidroksil
(-) Epinefrin
H2
OH
C
H N+
C
H
H
H3C
X
-
tempat anionik
daerah datar
tempat hidroksil
(+) Epinefrin
CONTOH
• (-) HIOSIAMIN 15 – 20 X (+)
• VASOKONSTRIKTOR D-(-)ADRENALIN 12 – 15 X (+)
• PRESOR (-)SINEFRIN 60 X (+)
• ANTIHIPERTENSI (-)--METILDOPA
(+) TIDAK ADA EFEK
• D-(-)-TREO KLORAMFENIKOL 
ANTIBAKTERI L(+) TIDAK
CONTOH
• L(+)-ASAM ASKORBAT 
ANTISKORBUT (-) TIDAK
• S-(+)-INDOMETASIN ANTIRADANG
R(-) TIDAK
JARAK ANTAR ATOM
• JARAK IDENTITAS
• JARAK ANTARA 2 IKATAN PEPTIDA
3.61 A
• JARAK ANTARA 2 IKATAN  HELIKS
PROTEIN 5.5 A
JARAK 3.61 A
• PARASIMPATOMIMETIK
ESTER KARBONIL & N-METIL 7.2A (2
X 3.61A)
• KURARE
JARAK ANTAR N-KUARTENER 14.5
A (4 X 3.61A)
• ESTROGEN NON STEROID
JARAK IKATAN HIDROGEN 14.5A
JARAK 5.5A
• JARAK AMONIUM KUARTENER
DENGAN GUGUS KARBOKSIL PADA
SENYAWA ANESTESI LOKAL
• PROKAIN, DIFENHIDRAMIN,
PIPEROKSAN, ADIFENIN
IKATAN KOVALEN
• PENGGUNAAN BERSAMA
PASANGAN ELEKTRON
• ENERGI IKATAN TERBESAR
NITROGEN MUSTAR
• MENGHAMBAT BIOSINTSA
SEL
• ANTIKANKER
• MEKLORETAMIN
• SIKLOFOSFAMID
• KLORAMBUSIL
• TIOTEPA
CH2CH2Cl
H3C
Cl -
N
N+ CH2
H3C
CH2CH2Cl
+
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
H3C
N
CH2CH2+
C
H2
R-H
H2
C
H2CH2C
N
CH3
RH2CH2C
H2C
RH2CH2C
CH2CH2Cl
N+ CH3
-
Cl
H3C
N
CH2CH2R
R'-H
CH2CH2R
H3C
N
CH2CH2R'
R-H & R’-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL
ANTIBIOTIK -LAKTAM
• ALKILASI SERIN TRANSPEPTIDASE
• SINTESA AKHIR DINDING SEL BAKTERI =
O
C
C
C
N
C
+ H2N-PROTEIN
O
C
C HN
NH
PROTEIN
ORGANOFOSFAT
• SERIN ASETILKOLINESTERASE
• PENUMPUKAN ASETILKOLIN
• INSEKTISIDA
R
X
P
R'
HN
+ HO
O(S)
HN
SERIN
H2
C CH
R
O
HP
OC
ENZIM
R'
H2
C
CH
OC
O(S)
SERIN
ENZIM
As-ORGANIK
• ANTIBAKTERI
• SALVARSAN
• KARBARSON
R
As
O
+
SH
HS
S
R
As
S
Hg-ORGANIK
• DIURETIK
• MERKAPTOMERIN
• KLORMERODRIN
R
Hg.X
H+
Hg++ +
SH
S
Hg
Y
Y
ASAM ETAKRINAT
• HAMBATA
N SINTESA
ENERGI
RESORBSI
Na+ 
DIURETIK
O
C
H2
C
C
OCH2COOH
C2H5
+ R-SH
O
H2C
S
R
H
C
C
C2H5
OCH2COOH
IKATAN ION
• TARIK MENARIK ELEKTROSATIK
ANTARA ION – ION MUATAN
BERLAWANAN
• ANION RESEPTOR
• KARBOKSILAT  AS ASPARTAT &
GLUTAMAT
• SULFHIDRIL  SISTEIN
• FOSFORIL  ASA NUKLEAT
• KATION RESEPTOR
• AMINO  LISIN, GLUTAMIN, ASPARAGIN,
ARGININ, GLISIN & HISTIDIN
• KATION POTENSIAL
• R3NH+
• R4N+
• R2C=NH2+
• ANION POTENSIAL
• RCOO• RSO3• RCOS-
COLOUMB
E = eaeb
Dr
• ea & eb = muatan ion
• D
= tetapan dielektrik medium
• r
= jarak antar ion
AKRIDIN - ANTIBAKTERI
• PH 7.3 SUHU 37C
• 60%  KATION
• ANION, NON ION, SWITER ION 
TIDAK EFEKTIF
• LUAS PERMUKAAN PLANAR >>
38A2
8
9
NH2+
1
7
2
6
3
5
N
10
N
4
H
N+
H
NH2
N
N
H
H
N
H
NH2+
DIPOL – DIPOL / ION
• PERBEDAAN
KEELEKTRONEGATIFAN C, O, N 
DISTRIBUSI ELEKTRON TIDAK
SIMETRIS  DIPOL
•O SENYAWA
DIPOLAR
O
O
R
C
R'
KARBONIL
R
C
O
ESTER
R'
R
C
H
N
AMIDA
R' R
H2
C O
ETER
H2
C R' R CN
NITRIL
METADON = ANALGESIK
• CO DIGANTI CH2  ANALGESIK
HILANG
O
C
CH2CH3
C
N(CH3) 2
H2C HC
CH3
IKATAN HIDROGEN
• H (parsial +) DENGAN O,N,F (oktet
lengkap parsial -)
• IKATAN HIDROGEN  KIMFIS 
AKTIVITAS
• IKATAN HIDROGEN
INTRAMOLEKULER
• IKATAN HIDROGEN
INTERMOLEKULER
• INTRA >>> INTER
PIRAZOLON
H
N
H3C
N
O
H H3C
H
N
N
O
H
H3C
H3C
N
N
O
H
PIRAZOLON
• 1-FENIL-2,3-DIMETIL-5-PIRAZOLON
 ANALGESIK >>>
• 1-FENIL-3-METIL-5-PIRAZOLON 
POLIMER LINIER
• TITIK LEBUR NAIK
• KELARUTAN AIR NAIK
• TIDAK DAPAT MENEMBUS MEMBRAN
SSP
• ANALGESIK <<<
ASAM HIDROKSI BENZOAT
H
O
O
C
OH
H
O
O
C
H
O
O
OH
C
OH
ASAM HIDROKSI BENZOAT
• ORTO HIDROKSI BENZOAT
• KELARUTAN AIR <<<  MENEMBUS
SSP  ANALGESIK
• OH BEBAS KARBOKSIL 
ANTIJAMUR
• PARA HIDROKSI BENZOAT
• POLIMER  KELARUTAN AIR >>> 
MENEMBUS SSP <<<  TIDAK ADA
EFEK ANALGESIK
ESTER ASAM HIDROKSI BENZOAT
H
O
O
C
OCH3
ESTER ORTO HIDROKSI BENZOAT (METIL SALISILAT) - ANALGESIK
H
O
O
H
C
O
O
OCH3
C
OCH3
ESTER PARA HIDROKSI BENZOAT (NIPAGIN) - ANTIBAKTERI
ANTIKANKER
N
N
H
CH3
O
NH2
N
N
N
ADENIN
H2O
H
N
N
NH
O
R
TIMIN
H2
N
N
H
N
NH
N
GUANIN
NH2
O
SITOSIN
ANTIKANKER - ANTIMETABOLIT
• PURIN  6-MERKAPTOPURIN,
TIOGUANIDIN, AZATIOPRIN
• PIRIMIDIN  5-FLUOROURASIL
• AS FOLAT  AMETOPTERIN,
METOTREKSAT
• AS GLUTAMAT  AZASERIN
IKATAN VAN DER WAAL’S
• ANTAR ATOM TIDAK BERMUATAN ,
JARAK 4-6A
• JUMLAH IKATAN SENYAWA BM
TINGGI  BERMAKNA
• IKATAN CINCIN BENZEN DG
BIDANG DATAR RESEPTOR
ISTATIN  TIOSEMIKARBAZON
O
N
5
H
N
C
NH2
6
N
H
SUBSTITUEN RADIUS (A)
F
Cl
Br
CH3
I
1.2
1.35
1.80
1.95
2.0
2.5
O
AKTIVITAS RELATIF
POSISI 5
POSISI 6
100
100
35.5
43.1
4.2
11.7
3.1
10.5
0
0.3
0
3.9
IKATAN HIDROFOB
• SISI NON POLAR OBAT + AIR 
IKATAN H  quasi crystalline
(icebergs)
• NON POLAR OBAT + NON POLAR
RESEPTOR  IKATAN HIDROFOB 
IKATAN H TERGANGGU  icebergs
PECAH  ENTROPI NAIK  TIDAK
ADA KONTAK DG AIR  ISOLASI
TRANSFER MUATAN
• KOMPLEKS PADA IKATAN
HIDROGEN DISTABILKAN GAYA
TARIK MENARIK ELEKTROSASTIK
DONOR e DAN ASEPTOR e
I+ I-
. I-
N+
N+
N+
CH3
CH3
CH3
BAKER
• DONOR ELEKTRON
• KAYA л e  ALKENA, ALKUNA,
AROMATIK TERSUBSTITUSI, GUGUS e
DONOR
• PASANGAN e SUNYI  R-O:-H, R-O:-R’
• ASEPTOR ELEKTRON
• KURANG л e  1.3.5
TRINITROBENZEN,
TETRASIANOETILEN,
TETRAKLOROBENZOKUINON
• H ASAM LEMAH  R-O-H, Ar-O-H, R-SH
RESEPTOR
• DONOR e  ASPARTAT,
GLUTAMAT, SISTIN, METIONIN,
TIROSIN.
• ASEPTOR e  SISTEIN, ARGININ,
LISIN
• DONOR & ASEPTOR e  HISTIDIN,
ASPARAGIN, GLUTAMIN, SERIN,
TREONIN, HIDROKSIPROLIN,
TRIPTOFAN, TIROSIN
OBAT – DONOR e
• ANIONIK  RCOO-, RCOS-, RSO3-,
RSO2-, RCSS-, RPO(O-)2 DAN RAsO(O) 2.
• BASA LEMAH  R3N, R3NO
• SULFUR NETRAL  R2S, RSSR,
ROSO2R.
• NITROGEN NETRAL  RONO, RONO2,
R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R
• FOSFOR NETRAL  R3P, (RO)3P,
RP(OR)2
• OKSIGEN NETRAL  R2O, R2C(OR)2.
OBAT – ASEPTOR e
• ASAM LEMAH  RSH, RNHCSNR2.
• FOSFOR NETRAL  R3PO,
R2PO(NH2).
• KATIONIK
OBAT – ASEPTOR & DONOR e
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ANIONIK
BASA LEMAH
ASAM LEMAH
NITROGEN NETRAL
FOSFOR NETRAL
OKSIGEN NETRAL
AROMATIK
MONOSIKLIK
HETEROSIKLIK
O
a = transfer muatan antara 2 gugus spesifik
H
(a)
H
N
H
(b)
b = transfer muatan antara 2 awan e molekul
ANTIMALARIA
• AKRIDIN & AMINOKUINOLIN
• INTERKALASI DIANTARA
PASANGAN BASA DNA
• HAMBATAN SINTESA DNA & RNA
• CINCIN AROMATIK OBAT – BASA
DNA
• HALUSINOGEN, PSIKOTOMIMETIK,
PSIKOTROPIK, INDOL  DONOR e
• RESEPTOR  ASEPTOR e
ASETILKOLIN
CH3
H3C
a
C
O
H2 H2
C C N+ CH3
b O
O
b
c
H2C
serin
a
CH3
a
B:H
+
a
a
O-
+
Tempat esteratik
Tempat anionik
Cincin imidazol B dari histidin
RESEPTOR ASETILKOLIN ESTERASE