PERANAN IMUNITAS PADA KANKER DAN INFEKSI Siti Boedina Kresno Bagian Patologi Klinik BFakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Kanker Dharmais la karta BU KTI KETERLI BATAN SISTE M IMUN PADA KANKER Trlmor memperlihatkan transplantation-type antigen Tumo;disertai infiltrasi sel2 limfoid/ MNC Resistensithd tumor: T-cell dependent dan analog dg rdaksi homograft DeDresi sistem imun dihubungkan dengan dan mendahului perkembangan tumor Aktivitas karsinogen dan atau tumor fromoters menin!kat pada imunosupresi Perlemuon lln-rioh Tohunon lmu Penyokii Dolom 2002 RUANG LINGKUP , TUMORIMUNOLOGI . . . . Peigertian tentang: sifat antigenik (imunogenitas) sel2 yang mengalami transformasi Dampaklnunologik pertumbuhan kanker Respons imi{ penderita thd kanker Upaya modulasi sistem imun untuk melawan kanker PERBEDAAN SIFAT ANTIGENIK Karsinogen Retrovirus V /A lt /a\)l t( V V t/ \1 Spontan/ endoqen V ( @ V / -.''--..\ I Imunogenik tl Imunogenik Imunogenilas< . 5pesifisitas berbeda . neoantig€n (virion, TTA) . virus sama - antigen sama . iml idiotip >>> . reaksisilang + . reaksi silanq - 152 PedemLron llmoh TohLrnon lmu Penyok I Dolom 2002 "#I'f,T[,[,#?]Jf tE,_r IMMUNE-SURVEILLANCE Mekanisme respons imun Pertumbuhan tumor? Proteksi/ Penolakan? Pade-n 'or i^ lar ,o,. Do,om -oo r53 CELLULAR MEDIATED IMMUNITY ,., . INTERAKSI RESPON ANTI-TUMOR NON.SITOLITIK RESPON ANTI-TUMOR SITOLTTIK - Limfosit T-sitotoksik cD3.CD8* (TIL) . . ' TcR MHC-I Natural Killer cells cD3-CD16+CD56* . non"MHC restricted - LAK Limfosit T-helper Makrofag & PMN . IL-1r Cathepsin D, defensin Cytokine . tL-2, 1L-4 . IFN-r, TNF<r INDUKSI TUMOR-DESTRUCTIVE IMMUNE RESPONSE tl Tumor Ag o cytokiTel 0 cD4 Ih ll Anerqy ll Tc activation Tc & Th activation Pcdemuon LmlohTohufon lm! Penvokl Dolom 2002 IVATURAL KILLER CELLS . MARKER . CD3-CD l6 + dan/ata u CD56+ . CD11/CD18, cD2s/ CD71 (aktif) . AIOIVITAS SITOLITIK . adhesi (target cell binding) . aktivasi sel efektor (transduksi sinyal) . penglepasan sinyal lethal (lethal hit) . detachment & recycling . GANGGUAN AKTIVITAS SITOLITIK PD KANKER . korelasi negatif aktivitas sitolitik dg stadium, residit risiko metastasis KEGAGALAN IMMUNE SURVEILLANCE V FAKTOR HOST . defek CD8+ . prostaglandin . sel T supresor . imunotoleransi . genetik. haplotip tertentu MHC Perieffruon lmoh Tohunon lmu Penyokl Doom 2002 V FAKTOR TUMOR . perubahan fenotip/ antigenic modulation . tumor tidak mengekspresi MHC,87, LFA-1, ICAM-1, TAP . produksi imunosupresor TGF-p . blocking factors t55 DAMPAK PENGOBATAN KANKER PADA SISTEM IMUN i . ]r. l PEMBEDAHAN . supresi aktivitas sel NK HORMON STEROID . supresi aktivitas sel NK . RADIASI . limfopenia terutama sel T . supresi sel NK . bergantung pada dosis & area radiasi | . srrosrarrxa . defek imunitas selirler & humoral STRATEGI PENGOBATAN KANKER PASIF & AKTIF BERKAITAN DENGAN RESPONS IMUN Terapi pasif dengan antibodi anti-tumor Manipulasi sistem imun diharapkan dapat menghambat / mencegah penyebaran kanker Tujuan : Meningkatkan kemampuan sistem imux /meningkatkan fungsi sel T, NK dan/atau MQ Contoh: Pembuatan LAK cells Antibodi monoklonal Pengembangan vaksin-DNA 156 PerTemuon lmiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002 ADOPTIVE CELTULAR IMMUNOTHERAPY Lymphokine acivated kilter ceits (LAK) IL-2 + sel dengan aktjvitas LAK V Kombinasi IL-2 cii rr; u,eibagai sitokin lain (GtV-CSF, IFN.rr, IFN_;.,, TNF_n ) Genetic engineerirrr1 ]_ Y V * memasukkan gen yarjg ntenyandi sitokin ke dalam TIL a.l. gen IL-2. IL-A] IL-7, IFN/ TNF DAMPAK CYTOKINE PADA TUMOR Perlemuon llmoh Tohunon tmu penyokilDolom 2002 157 DAMPAK CYTOKINE LAIN THD TUMOR DAMPAK FAKTOR PENGARUH Apoptosis >> TNFSFl4 IFN-T; bclz Tamada Supresi pertum buhan tumor TL.24 (kel IL-10) ;'.t"s""i" --l-dk b";r"* 1"tt'asitt<trar 2001 pada Rb & p53 pertumbuhan tung tumor; Apoptosis >> Kombinasi lResponsantirt-12, su et at 2OO1 costimulato Invivogen - ry molekul 2002 GMCSF,IFN-Y DAMPAK CYTOKINE LAIN PADA PERTUMBUHAN TUMOR CYTO / CHEMOKINE: ' IL-8 TUMORIGENESIS ANTITUMOR Stimulas-r angiogenesis Ekspresi MMP-2 >> GRO- rr,p.1 Metastasis >> Autocrine growth factor Stimulasi angiogenesis pF-4 & rP-10 Angiostatik IL.12 Stimulasi IFN-l Aktivasi NK Anqiostatik Perlemlori lmah Toh!non m! PenyoklDo onr 2002 mAb-Ricin conjueate a.ti"..ro -,--\\'""'"',/ d"s qr'rat1-'\<-N) - " L \.enam ^ l) :') Pro-druqu ^).) mAb_isorope conrudate conjusate MODIFIKASI ANTIBODI MONOKLONAT AKTIVTTAS rMuNoToKSrN BL22 (ANTr_CD: PADA HAIRY CEtt TEUKEMIA BL22 T a)_ LJ- E imunotorsinLf,l pt38 ^nti-cD22 cD22 r\ Nukleus t ADP-rEF2 Kreitman \2OO1 Pedemuon llm oh Tohufon Lmu penyoki Do om 2002 Kematian sel t59 ISS BASED VACCINE ' TCR/MHCIT Licensing Activation CD4+ CO8+ .1!/.',/.. cD4o/cD4oL -JX , A -- \i t,l cDsr l latory DNA sequehce Lrr. cho 2000 VEGFR-2 Pathway and Function t60 PericmLron lmiohlahunon lmLr Penyokl Dalom 2002 Strategies for BlockinE VEGFR-2 Antibody to VEGF-A Blocks liqand bindiIq Blocks receptor activation Antibodyto VEGFR-2 . Bloclis ligand bind ng . Bldcks receptor actrvntioil TKlto VEGFR-z . BIocks recapior kinase .clivalion and signatinq lmclofe Syst VEGFR-2 Inhibitors Block Leukemia Growth by a Dual Mechanism Perlemuon lmah lohunon lmu penyokii Dotom 2oO2 t6l T BIOLOGICAL SUBSTANCE Non-spegific active immu nothera py KOMPOSISI BRM .. *Radix Salviae Milthiorrhizae ekstrak alkaloid : Tanshinone .i' Fructus Lycii ekstrak alkaloid Lycium Barbarum Polysaccha ride (LBP) . .l Dangshen ekstrak alkaloid )62 Perle.nLraf moh Tohunon mLr Penyokil Doom 2002 DAMPAK PEMBERIAN LBP ( BRM I TERHADAP KADAR TNF-O bADA' MENCIT DG TUMOR S'-18O 2q0 TNf -Jl Pemberian LBp (mqlkq) .LBP = lycium barbarum potysaccharide Penemuon lm oh Tohunon tmu penyokilDotom 2OO2 r63 DAMPAK TANSFITNONE ( BRM) TERHADAP PERTUMBUHAN HEPATOCARCINOMA H22 1 Gi o, a go. 6 !0. 4 Ho. 2 Kontrol Kontrol: 1.00 BRM : 0.50 * I 0.31 g 0,38 g Tingkat penghambatan I xiujie 1996 50DA DAMPAK BRM TERHADAP FUNGSI LTMFOSTT (3HTdR) Binq5hens 1997 164 Pedemlof llmoh Tohunon llmu Penyokil Dolom 2002 DAMPAK BR-M-TERHADAP CTL DAN MAKROFAG crl i 9ingsheng 1997 rMuNDr+.Xgt[,.?[?*"rl3fro,f ir.. ao 70 60 50 oa '-- uo ,^,o. b, Llo, , , o-, o," p",o-l165 DAMPAK BRM TERHADAP PENINGKATAN JUMLAH LIMFOSIT DAN PENURUNAN KADAR AFP PADA KANKER HATI (n-30)x Indikator Lesmana 2001 RINGKASAN V Respons irDun terhadap kanker sangat kompleks, dibatasi oleh imunosupresi V Kegq(alan immune-surveillance disebabkan a,l oleh tldak diekspresikannya berbagai molekul pengenalan pada permukaan sel kanker dan penurunan fungsi sitolitik imunosit (terutama Tc, NK, Makrofag). V Respons imun terhadap kanker dapat ditransfer secara adoptif atau dibangkitkan/dimodulasi denga n V Mengaktifkan CTL/ LAK cells/rekayasa genetik V Modifikasi antibodi monoklonal V DNA-vaksin V Bioloqic ResDonse Modifier (BRM) . Pedemuon hiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002