peranan imunitas pada kanker

PERANAN IMUNITAS PADA KANKER
DAN INFEKSI
Siti Boedina Kresno
Bagian Patologi Klinik
BFakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Kanker Dharmais
la karta
BU
KTI KETERLI BATAN SISTE M
IMUN PADA KANKER
Trlmor memperlihatkan transplantation-type
antigen
Tumo;disertai infiltrasi sel2 limfoid/ MNC
Resistensithd tumor: T-cell dependent dan
analog dg rdaksi homograft
DeDresi sistem imun dihubungkan dengan
dan mendahului perkembangan tumor
Aktivitas karsinogen dan atau tumor
fromoters menin!kat pada imunosupresi
Perlemuon lln-rioh Tohunon lmu Penyokii Dolom 2002
RUANG LINGKUP
, TUMORIMUNOLOGI
.
.
.
.
Peigertian tentang:
sifat antigenik (imunogenitas) sel2 yang
mengalami transformasi
Dampaklnunologik pertumbuhan kanker
Respons
imi{
penderita thd kanker
Upaya modulasi sistem imun untuk
melawan kanker
PERBEDAAN SIFAT ANTIGENIK
Karsinogen
Retrovirus
V
/A lt
/a\)l
t(
V
V
t/
\1
Spontan/
endoqen
V
(
@
V
/ -.''--..\
I
Imunogenik
tl
Imunogenik
Imunogenilas<
. 5pesifisitas berbeda . neoantig€n (virion, TTA)
. virus sama - antigen sama
. iml idiotip >>>
. reaksisilang +
. reaksi silanq -
152
PedemLron llmoh TohLrnon lmu Penyok I Dolom 2002
"#I'f,T[,[,#?]Jf
tE,_r
IMMUNE-SURVEILLANCE
Mekanisme
respons imun
Pertumbuhan
tumor?
Proteksi/
Penolakan?
Pade-n
'or i^
lar
,o,.
Do,om -oo
r53
CELLULAR MEDIATED IMMUNITY
,.,
.
INTERAKSI
RESPON ANTI-TUMOR
NON.SITOLITIK
RESPON ANTI-TUMOR
SITOLTTIK
-
Limfosit T-sitotoksik
cD3.CD8* (TIL)
.
.
'
TcR
MHC-I
Natural Killer cells
cD3-CD16+CD56*
. non"MHC restricted
-
LAK
Limfosit T-helper
Makrofag & PMN
.
IL-1r Cathepsin D,
defensin
Cytokine
. tL-2, 1L-4
. IFN-r, TNF<r
INDUKSI TUMOR-DESTRUCTIVE
IMMUNE RESPONSE
tl
Tumor Ag
o
cytokiTel
0
cD4
Ih
ll
Anerqy
ll
Tc activation
Tc & Th activation
Pcdemuon LmlohTohufon lm! Penvokl Dolom 2002
IVATURAL KILLER CELLS
.
MARKER
. CD3-CD l6 + dan/ata u CD56+
. CD11/CD18, cD2s/ CD71 (aktif)
. AIOIVITAS SITOLITIK
. adhesi (target cell binding)
. aktivasi sel efektor (transduksi sinyal)
. penglepasan sinyal lethal (lethal hit)
. detachment & recycling
.
GANGGUAN AKTIVITAS SITOLITIK PD KANKER
. korelasi negatif aktivitas sitolitik dg
stadium, residit risiko metastasis
KEGAGALAN IMMUNE
SURVEILLANCE
V
FAKTOR HOST
. defek CD8+
. prostaglandin
. sel T supresor
. imunotoleransi
. genetik.
haplotip
tertentu
MHC
Perieffruon lmoh Tohunon lmu Penyokl Doom 2002
V
FAKTOR TUMOR
. perubahan
fenotip/
antigenic modulation
. tumor tidak mengekspresi MHC,87,
LFA-1, ICAM-1, TAP
. produksi imunosupresor TGF-p
. blocking factors
t55
DAMPAK PENGOBATAN KANKER
PADA SISTEM IMUN
i
.
]r.
l
PEMBEDAHAN
. supresi aktivitas sel NK
HORMON STEROID
. supresi aktivitas sel NK
. RADIASI
. limfopenia terutama sel T
. supresi sel NK
. bergantung pada dosis & area radiasi
|
. srrosrarrxa
.
defek imunitas selirler & humoral
STRATEGI PENGOBATAN KANKER
PASIF & AKTIF
BERKAITAN DENGAN RESPONS IMUN
Terapi pasif dengan antibodi anti-tumor
Manipulasi sistem imun diharapkan dapat
menghambat / mencegah penyebaran kanker
Tujuan : Meningkatkan kemampuan sistem imux
/meningkatkan fungsi sel T, NK dan/atau MQ
Contoh: Pembuatan LAK cells
Antibodi monoklonal
Pengembangan vaksin-DNA
156
PerTemuon lmiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002
ADOPTIVE CELTULAR IMMUNOTHERAPY
Lymphokine acivated kilter ceits (LAK)
IL-2 + sel dengan aktjvitas LAK
V Kombinasi IL-2 cii rr; u,eibagai sitokin
lain (GtV-CSF, IFN.rr, IFN_;.,, TNF_n
)
Genetic engineerirrr1
]_
Y
V
*
memasukkan gen yarjg ntenyandi
sitokin ke dalam TIL
a.l. gen IL-2. IL-A] IL-7, IFN/ TNF
DAMPAK CYTOKINE PADA TUMOR
Perlemuon llmoh Tohunon tmu penyokilDolom
2002
157
DAMPAK CYTOKINE LAIN THD TUMOR
DAMPAK
FAKTOR
PENGARUH
Apoptosis >>
TNFSFl4
IFN-T;
bclz
Tamada
Supresi pertum
buhan tumor
TL.24
(kel IL-10)
;'.t"s""i" --l-dk b";r"* 1"tt'asitt<trar
2001
pada
Rb & p53
pertumbuhan tung
tumor;
Apoptosis
>>
Kombinasi lResponsantirt-12,
su et at
2OO1
costimulato Invivogen
- ry molekul 2002
GMCSF,IFN-Y
DAMPAK CYTOKINE LAIN PADA
PERTUMBUHAN TUMOR
CYTO
/
CHEMOKINE:
'
IL-8
TUMORIGENESIS
ANTITUMOR
Stimulas-r angiogenesis
Ekspresi MMP-2 >>
GRO- rr,p.1
Metastasis >>
Autocrine growth
factor
Stimulasi angiogenesis
pF-4 & rP-10
Angiostatik
IL.12
Stimulasi IFN-l
Aktivasi NK
Anqiostatik
Perlemlori lmah Toh!non m! PenyoklDo onr 2002
mAb-Ricin
conjueate
a.ti"..ro -,--\\'""'"',/
d"s
qr'rat1-'\<-N)
- "
L
\.enam
^ l)
:')
Pro-druqu
^).)
mAb_isorope
conrudate
conjusate
MODIFIKASI ANTIBODI MONOKLONAT
AKTIVTTAS rMuNoToKSrN BL22 (ANTr_CD:
PADA HAIRY CEtt TEUKEMIA
BL22
T
a)_
LJ-
E
imunotorsinLf,l
pt38
^nti-cD22
cD22
r\
Nukleus
t
ADP-rEF2
Kreitman
\2OO1
Pedemuon llm oh Tohufon Lmu penyoki Do om 2002
Kematian sel
t59
ISS BASED VACCINE
'
TCR/MHCIT
Licensing
Activation
CD4+
CO8+
.1!/.',/..
cD4o/cD4oL -JX
,
A
-- \i
t,l
cDsr l
latory DNA sequehce
Lrr.
cho 2000
VEGFR-2 Pathway and Function
t60
PericmLron lmiohlahunon lmLr Penyokl Dalom 2002
Strategies for BlockinE VEGFR-2
Antibody to VEGF-A
Blocks liqand bindiIq
Blocks receptor activation
Antibodyto VEGFR-2
. Bloclis ligand bind ng
.
Bldcks receptor actrvntioil
TKlto VEGFR-z
. BIocks recapior kinase
.clivalion and signatinq
lmclofe Syst
VEGFR-2 Inhibitors Block Leukemia
Growth by a Dual Mechanism
Perlemuon lmah lohunon lmu penyokii Dotom 2oO2
t6l
T
BIOLOGICAL SUBSTANCE
Non-spegific active immu nothera py
KOMPOSISI BRM
.. *Radix Salviae Milthiorrhizae
ekstrak alkaloid : Tanshinone
.i'
Fructus Lycii
ekstrak alkaloid
Lycium Barbarum Polysaccha ride (LBP)
.
.l Dangshen
ekstrak alkaloid
)62
Perle.nLraf moh Tohunon
mLr Penyokil
Doom 2002
DAMPAK PEMBERIAN LBP ( BRM I
TERHADAP KADAR TNF-O bADA'
MENCIT DG TUMOR S'-18O
2q0
TNf
-Jl
Pemberian LBp (mqlkq)
.LBP
= lycium barbarum potysaccharide
Penemuon lm oh Tohunon tmu penyokilDotom 2OO2
r63
DAMPAK TANSFITNONE ( BRM)
TERHADAP PERTUMBUHAN
HEPATOCARCINOMA H22
1
Gi o, a
go. 6
!0. 4
Ho. 2
Kontrol
Kontrol: 1.00
BRM
: 0.50
*
I
0.31 g
0,38 g
Tingkat penghambatan
I
xiujie 1996
50DA
DAMPAK BRM TERHADAP FUNGSI
LTMFOSTT (3HTdR)
Binq5hens 1997
164
Pedemlof llmoh Tohunon llmu Penyokil Dolom 2002
DAMPAK BR-M-TERHADAP
CTL DAN
MAKROFAG
crl
i
9ingsheng 1997
rMuNDr+.Xgt[,.?[?*"rl3fro,f
ir..
ao
70
60
50
oa
'-- uo ,^,o. b, Llo, , , o-, o," p",o-l165
DAMPAK BRM TERHADAP
PENINGKATAN JUMLAH LIMFOSIT DAN
PENURUNAN KADAR AFP PADA
KANKER HATI (n-30)x
Indikator
Lesmana 2001
RINGKASAN
V
Respons irDun terhadap kanker sangat kompleks,
dibatasi oleh imunosupresi
V
Kegq(alan immune-surveillance disebabkan a,l
oleh tldak diekspresikannya berbagai molekul
pengenalan pada permukaan sel kanker dan
penurunan fungsi sitolitik imunosit (terutama Tc,
NK, Makrofag).
V
Respons imun terhadap kanker dapat ditransfer
secara adoptif atau dibangkitkan/dimodulasi
denga n
V Mengaktifkan CTL/ LAK cells/rekayasa genetik
V Modifikasi antibodi monoklonal
V DNA-vaksin
V Bioloqic ResDonse Modifier (BRM)
.
Pedemuon hiohTohunon llmu Penyokl Dolom 2002