BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. ATEROSKLEROSIS Istilah

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. ATEROSKLEROSIS
Istilah aterosklerosis berasal dari bahasa Yunani, athere berarti
lemak, oma berarti masa dan skleros berarti keras.19
Pada aterosklerosis terjadi pengerasan dinding arteri akibat penimbunan
berbagai komponen termasuk lipid, kristal kolesterol dan garam-garam
kalsium yang mengakibatkan arteri menjadi kaku. Proses ini pada
akhirnya akan menyebabkan penyempitan lumen arteri.20
Menurut definisi WHO, aterosklerosis merupakan kombinasi dari
perubahan tunika arteri, yang meliputi penimbunan lemak dan karbohidrat,
yang diikuti oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi dan disertai
perubahan pada tunika media arteri. 21
Aterosklerosis bukanlah suatu penyakit yang berdiri sendiri, tetapi
merupakan suatu proses patogenesis terjadinya infark, baik secara
serebral maupun miokard. Aterosklerosis merupakan hasil interaksi yang
kompleks dari berbagai faktor, meliputi disfungsi endotel, perekrutan
monosit, inflamasi, proliferasi sel otot polos, akumulasi dan oksidasi lipid,
nekrosis, kalsifikasi dan trombosis. Aterosklerosis itu sendiri bukanlah
suatu penyakit yang berbahaya, tetapi apabila plak aterosklerosis ruptur
dan terjadi ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme
Universitas Sumatera Utara
proteksi maka dapat menyebabkan terjadinya trombosis.22,23 Kerusakan
endotel menimbulkan perubahan permeabilitas endotel, perubahan sel
endotel atau perubahan hubungan antara sel endotel dengan jaringan ikat
di bawahnya. Sel endotel dapat terlepas sehingga terjadi hubungan
langsung antara komponen darah dengan dinding arteri. Kerusakan
endotel akan menyebabkan pelepasan growth factor yang akan
merangsang masuknya monosit ke lapisan intima pembuluh darah.
Demikian pula halnya lipid akan masuk ke dalam pembuluh darah melalui
transport aktif dan pasif. Monosit pada dinding pembuluh darah akan
berubah menjadi makrofag oleh Macrophage Colony Stimulating Factor
(M-CSF), akan memfagosit kolesterol LDL, sehingga akan terbentuk sel
busa “foam sel”, yang akan menjadi fatty streak (prekusor plak
aterosklerosis) dan selanjutnya akan menjadi plak fibrosa. Aterosklerosis
biasanya terjadi pada arteri-arteri dengan aliran dan tekanan yang tinggi,
seperti jantung, otak, ginjal dan aorta, khususnya pada percabangan
arteri.24,25
Penyakit Jantung Koroner atau penyakit jantung iskemik adalah
penyakit jantung yang timbul akibat penyumbatan sebagian atau total dari
satu atau lebih pembuluh darah koroner dan atau cabang-cabangnya,
sehingga aliran darah dalam pembuluh darah menjadi tidak adekuat lagi,
akibatnya dinding otot jantung mengalami iskemia dan dapat sampai
infark , karena oksigenasi otot jantung sangat tidak cukup untuk
memenuhi kebutuhan metabolisme sel-selnya.26
Universitas Sumatera Utara
PJK adalah penyakit jantung akibat ketidakseimbangan antara
kebutuhan dan suplai oksigen menyebabkan iskemia pada miokardium.
Penyebab utama iskemia pada PJK adalah aliran darah yang tidak
memadai akibat penyempitan arteri koroner sebagai komplikasi adanya
aterosklerosis.27,28
Proses aterosklerosis merupakan dasar mekanisme utama
timbulnya Penyakit Jantung Koroner. Aterosklerosis bukan suatu penyakit
tetapi merupakan suatu sindroma yang disebabkan berbagai keadaan
yang disebut faktor risiko. Beberapa penelitian prospektif pada dekade
terakhir ini menyebutkan bahwa fibrinogen merupakan parameter terbaru
sebagai faktor risiko yang mempengaruhi terjadinya aterosklerosis. Pada
umumnya terjadi oklusi Oklusi trombosis pada arteri koroner yang
mengalami plak ateromatous. Oklusi tersebut biasanya disebabkan oleh
adanya perubahan pada plak ateroma yang menyebabkan tertutupnya
lumen arteri koronaria secara mendadak. Ini disebabkan karena area
tersebut sering terdapat gangguan aliran darah sehingga mengurangi
aktivitas molekul ateroprotektif endotel seperti nitrit oksida (NO) dan
menyebabkan ekspresi vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).
Pada disfungsi endotel dan aterosklerosis terjadi inflamasi disertai adanya
tanda inflamasi antara lain IL-6, TNF-α, PAI-1 dan pada orang dengan
obesitas dapat terjadi resistensi insulin dan hipertensi. Terjadi kenaikan IL6, TNF-α, LDL-C serta penurunan HDL-C dan adiponektin. Inflamasi ini
dapat menstimulasi hati untuk mengeluarkan fibrinogen dan CRP, Apo B,
Universitas Sumatera Utara
trigliserida menimbulkan ateroma yang dengan aktivasi trombosit dapat
terjadi keadaan “protrombotic state” hingga menimbulkan trombus.24,25
Gambar 2.1 Formasi Sel Busa ( Osterud, 2003 )
Pemeriksaan angiografi koroner atau kateterisasi jantung merupakan gold
standard diagnosis PJK.30 Pemeriksaan angiografi koroner memberikan
ninformasi tentang lokasi lesi, derajat obstruksi, ada tidaknya sirkulasi
Universitas Sumatera Utara
informasi tentang lokasi lesi, derajat obstruksi, ada tidaknya
sirkulasi kolateral serta derajat penyempitan atau oklusi arteri koroner
pada penderita PJK. Dilakukan dengan kateterisasi arterial dengan
anastesi lokal. Biasanya pada arteri femoralis, arteri radialis atau brakialis.
Lesi yang sering tampak pada angiogram koroner adalah stenosis atau
oklusi oleh ateroma yang bervariasi derajat luas dan beratnya.31,32
Penyakit arteri koroner yang signifikan didefinisikan sebagai penyempitan
lumen proksimal > 70% baik di arteri desendens anterior kiri, arteri
sirkumfleksa, atau arteri koroner kanan atau cabang utama kiri. Pasien
kemudian diklasifikasikan sebagai memiliki single, double, or triple vessel
disease.33
2.2. FIBRINOGEN
Fibrinogen adalah glikoprotein dengan berat molekul 340 kDa,
dengan nilai normalnya di plasma sekitar 1,5-3 g/L. Kompleks proteinnya
berisi dua set dari tiga rantai polipeptida, yaitu rantai Aα, Bβ, dan γ. Ketiga
pasang rantai ini dihubungkan oleh ikatan disulfida di N terminal. Molekul
fibrinogen ini terbagi atas 2, domain D yang letaknya di bagian ujung dan
domain E yang terletak di bagian tengah atau diantara kedua domain D
dari molekul fibrinogen tersebut, yang diikat oleh ikatan disulfide.
Fibrinogen merupakan akut fase protein, yang kadarnya akan meningkat
dalam keadaan luka organ, infeksi, dan inflamasi.34,11,35
Universitas Sumatera Utara
Proses perubahan fibrinogen menjadi fibrin terdiri dari 3 tahap yaitu
tahap enzimatik, polimerisasi dan stabilisasi. Pada tahap enzimatik,
melalui peranan trombin yang merubah fibrinogen menjadi fibrin yang
larut, selanjutnya dipecah menjadi 2 fibrinopeptida A dan 2 fibrinopeptida
B. Tahap polimerisasi, yang pertama terjadi pelepasan fibrinopeptida A
yang
menyebabkan
agregasi
side
to
side
kemudian
dilepaskan
fibrinopeptida B yang akan mengadakan kontak dengan unit-unit
monomer lebih kuat sehingga menghasilkan bekuan yang tidak stabil.
Tahap selanjutnya adalah stabilisasi dimana ada penambahan trombin,
faktor XIIIa dan ion kalsium sehingga terbentuk unsoluble fibrin yang
stabil.
Trombin menyebabkan aktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang berperan
sebagai transamidinase. Faktor XIIIa menyebabkan ikatan silang (crosslinked) fibrin monomer yang saling berdekatan dengan membentuk ikatan
kovalen yang stabil (fibrin mesh). Rantai α dan γ berperan dalam
pembentukan unsoluble fibrin yang stabil.36
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2 Struktur Fibrinogen ( Mosesson, 1997 )
2.2.1 Fungsi Fibrinogen
Fibrinogen merupakan faktor terakhir pembekuan darah yang
diaktivasi selama proses koagulasi. Fungsinya dalam hemostasis adalah
untuk membendung kehilangan darah. Bekerja sebagai jembatan untuk
mendukung agregasi intraplatelet, dan merupakan precursor fibrin, yang
merupakan komponen utama dari protein dalam pembentukan sumbatan
hemostasis. Agregasi platelet bergantung pada ikatan fibrinogen terhadap
platelet teraktivasi melalui platelet fibrinogen reseptor GPIIb-IIIa. Adhesi
fibrin terhadap platelet yang distimulasi juga penting dalam pembentukan
thrombin. Fibrinogen/fibrin juga meregulasi aktifitas thrombin melalui
interaksi yang meliputi pembelahan proteolitik oleh thrombin dari
fibrinopeptida untuk membentuk bekuan fibrin dan ikatan thrombin
terhadap fibrin.38,39,40
Universitas Sumatera Utara
Fibrinogen pertama kali dikenal bukan hanya peranannya dalam
hemostasis tetapi ia juga dibutuhkan untuk kepentingan reaksi inflamasi.
Fibrinogen merupakan suatu reaktan fase akut, dengan kadar yang
meningkat selama inflamasi. Selama keadaan ini, fungsi fibrinogen
sebagai jembatan molekul dalam interaksi sel-sel. Fibrin dan fibrinogen
merupakan suatu matriks yang dapat membuat modulasi respon selular
melalui suatu jenis dari jenis sel yang berbeda meliputi sel endotel, sel
epitel, leukosit, platelet dan fibriblast.41
Fibrinogen merupakan suatu glikoprotein yang sangat penting pada
proses pembekuan yang disintesa di hati, terdapat didalam trombosit alfa
granul dan larut di dalam plasma. Fibrinogen merupakan protein fase akut
dimana kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya
infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma, nekrosis jaringan,
akibat peningkatan kadar fibrinogen ini akan menyebabkan peningkatan
viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit serta agregasi
eritrosit.11
2.2.2 Produksi dan Metabolisme Fibrinogen
Fibrinogen terutama diproduksi oleh hepatosit dan dalam jumlah
kecil diabsorbsi oleh megakariosit dan dikumpulkan di dalam α granul
trombosit. Kecepatan produksi sekitar 1,7-5,0 gr perhari (30-60 mg/kg
BB) dan memiliki cadangan sintesis sebanyak 20 kali apabila diperlukan.
Produksi fibrinogen di hati distimulasi oleh acytokine yang disekresi oleh
Universitas Sumatera Utara
makrofag yang aktif atau sel endotel yang rusak dan mekanisme umpan
balik berhubungan dengan terbentuknya produk degradasi fibrinogen,
berbagai mekanisme lain mungkin juga terlibat.42
Konsentrasi fibrinogen dalam plasma 150-400 mg/dl, yaitu sekitar
75% dari fibrinogen yang beredar. Sekitar 10-25 % didistribusikan
ekstravaskuler di dalam cairan interstitial dan getah bening. Waktu paruh
biologis fibrinogen sekitar 3-5 hari (±100 jam).Penghancuran fibrinogen
berlangsung
terus
menerus
dan
kemungkinan
terjadi
perubahan
fibrinogen menjadi derivate yang larut dengan berat molekul yang rendah,
yaitu sekitar 20 % dari fibrinogen plasma yang kemungkinan karena
adanya thrombin dan plasmin. Sebagian mekanisme dan metabolisme
fibrinogen belum jelas, diduga terjadi di hati. Fibrinogen yang berada di
dalam α granul trombosit diabsorbsi ke permukaan trombosit dan dilepas
bila terjadi aktivasi trombosit.43
2.2.3.Patofisiologi Fibrinogen Pada Kardiovaskular
Fibrinogen
sangat
besar
mempengaruhi
fungsi
hemostasis,
agregasi trombosit, dan fungsi endotel pembuluh darah. Keadaan
hiperkoagulabel secara jelas dikatakan menyokong suatu keadaan
trombotik
pada
penyakit
kardiovaskular.
Fibrinogen
merupakan
merupakan faktor yang utama yang dapat menyebabkan viskositas dari
plasma dan agregasi dari trombosit. Hiperfibrinogenemia mempunyai
Universitas Sumatera Utara
peranan untuk terjadinya trombosis dan peningkatan terjadinya suatu
aterogenesis. Peningkatan agregasi trombosit berperan untuk terjadinya
pembentukan aterosklerotik dimana fibrinogen akan mengikat reseptorreseptor pada mambran trombosit dan hal ini akan memulai terjadinya
agregasi dari trombosit. Selanjutnya fibrinogen tersebut langsung
berintegrasi dengan lesi aterosklerotik dan fibrinogen tersebut akan
diubah menjadi fibrin dan Fibrin Degradation Products ( FDP ), mengikat
LDL yang membutuhkan banyak fibrinogen. Fibrinogen dan FDP akan
merangsang
migrasi
dan
proliferasi
sel
otot
polos
yang
akan
menyebabkan terjadinya pembentukan dari plak. Peran fibrinogen sebagai
reaksi fase akut juga dipertimbangkan peranannya pada aterosklerotik
dimana peranannya hampir sama dengan proses inflamasi yang akan
ditunjukkan dengan peningkatan dari protein fase akut dan beberapa
variable lain pada respon fase akut.44
James Stecc dalam penelitiannya menyatakan ada beberapa
mekanisme dimana fibrinogen dapat meningkatkan risiko Kardiovaskular
yaitu: 45
1. Fibrinogen terikat secara spesifik pada platelet yang aktif
melalui glikoprotein IIb / IIIa
2. Peningkatan kadar fibrinogen merupakan kontributor utama
terhadap viskositas plasma.
3. Fibrinogen merupakan reaktan fase akut yang bertambah dalam
keadaan inflamasi.
Universitas Sumatera Utara
2.2.4. Fibrinogen dan Aterogenesis
Dari beberapa penelitian mendapatkan bahwa deposit fibrin akan
memprakarsai aterogenesis dan menambah pertumbuhan dari plak. Dari
berbagai mekanisme ditemukan bahwa fibrinogen dan metabolismenya
dapat menyebabkan kerusakan pada endotel. Pada lapisan intima dari
arteri, fibrin akan menstimulasi proliferasi sel dan melalui ikatan fibronectin
akan menstimulasi migrasi dan adhesi dari sel. Fibrinogen degradation
products pada intima arteri akan merangsang mitogenesis dan sintesa
kolagen, menarik leukosit dan merubah permeabilitas endotel dari
pembuluh darah. Pada plak yang telah lanjut fibrin akan mengikat LDL
sehingga terjadi akumulasi lipid pada lesi yang aterosklerotik.11,46
2.2.5 Fibrinogen dan Trombogenesis
Proses trombogenesis diatur oleh keseimbangan antara sistem
koagulasi dan fibrinolitik. Akibat trauma pada dinding pembuluh darah
endotel akan melepaskan jaringan tromboplastin. Jaringan tromboplastin
akan mencetuskan ekstrinsic pathway dengan mengaktivasi faktor VII
menjadi VIIa. Adanya kontak antara darah dengan permukaan asing
memprakarsai intrinsic pathway dengan mengaktivasi faktor XII menjadi
XIIa. Pada jalur bersama dari kaskade koagulasi akan mengaktivasi faktor
X menjadi Xa dan aktivasi berikutnya protrombin menjadi trombin. Trombin
yang
merupakan
enzim
protease
akan
memudahkan
perubahan
Universitas Sumatera Utara
fibrinogen menjadi fibrin monomer kemudian akan menghubungkan
bagian dari fibrin polimer. Aktivasi faktor XIII memudahkan untuk
membentuk fibrin clot yang stabil.11
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
Plasma fibrinogen merupakan komponen yang sangat penting dari
kaskade koagulasi dan sebagai faktor utama pada viskositas darah. Dari
penelitian
epidemiologi
membuktikan
peningkatan
kadar
plasma
fibrinogen dihubungkan dengan peningkatan risiko penderita Penyakit
Jantung Koroner. Pada pembuluh darah arteri kecepatan aliran darah
dipengaruhi oleh viskositas plasma. Fibrinogen merupakan salah satu
faktor yang mempengaruhi viskositas plasma. Konsentrasi fibrinogen yang
tinggi akan menyebabkan viskositas
plasma meningkat
sehingga
mengganggu aliran darah, meningkatkan agregasi trombosit yang
akhirnya akan terbentuk thrombus. Pembuluh darah arteri dilapisi oleh
endotel, bila endotel mengalami kerusakan maka jaringan sub endotel
akan terpapar. Kerusakan akan menyebabkan system pembekuan darah
diaktifkan, aktifitas system pembekuan darah baik melalui jalur intrinsik
maupun ekstinsik akan menghasilkan thrombin. Trombin akan merubah
fibrinogen menjadi fibrin yang akan menstabilkan massa trombosit
sehingga terbentuklah trombus. Selain itu trombin juga merangsang
agregasi trombosit dan pengeluaran zat-zat dari granula trombosit. Bila
kerusakan endotel terjadi maka Platelet Derivad Growth Factor ( PDGF )
akan merangsang migrasi atau proliferasi sel otot polos dan penumpukan
jaringan ikat serta lipid sehingga dinding arteri menjadi tebal dan terbentuk
bercak aterosklerotik, bila bercak ini pecah akan terjadi pembentukan
trombus. Dalam proses pembentukan trombus, fibrinogen akan berikatan
dengan trombosit yang beragregasi dengan perantaraan Gp IIb/IIIa, yaitu
Universitas Sumatera Utara
suatu senyawa glikoprotein yang berfungsi untuk menghubungkan antara
trombosit dan fibrinogen yang akan menjadi benang-benang fibrin (fibrin
mesh) oleh pengaruh trombin sehingga terbentuklah trombus.47
Gambar 2.4 Trombus pada pembuluh darah ( Ross, 1999 )
2.2.6 Faktor – faktor yang mempengaruhi kadar plasma fibrinogen
Hipertensi
Pada penderita Hipertensi menurut penelitian Framingham study
selalu terjadi peningkatan kadar fibrinogen dibandingkan dengan
pada orang yang memiliki tekanan darah normal.11 Pada
penelitian ini defenisi operasional untuk Hipertensi bila TD sistole
≥ 140 mmHg dan TD diastole ≥ 90 mmHg pada seseorang yang
tidak sedang makan obat antihipertensi ( WHO ). Beberapa
penelitian mengatakan bahwa dislipidemia dan hipertensi dapat
disertai dengan peningkatan kadar fibrinogen, pada binatang
Universitas Sumatera Utara
percobaan memperlihatkan bahwa free fatty acid ( FFA) dapat
menekan biosintesa dari fibrinogen. Kecepatan sintesa fibrinogen
di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama palmitat.
Kadar fibrinogen yang tinggi pada hipertensi dan dislipidemia
merupakan faktor resiko untuk terjadinya penyakit-penyakit
kardiovaskular.
Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus merupakan penyakit yang kompleks yang
melibatkan
berbagai
organ.
Framingham
study
juga
memperlihatkan adanya korelasi positif antara kadar fibrinogen
plasma dengan kadar gula darah.48,11,49
Indeks Masa Tubuh ( IMT)
Konsentrasi plasma fibrinogen mempunyai korelasi secara
positif dengan IMT. Kadar plasma fibrinogen secara signifikan
meningkat
pada
pasien-pasien
dengan
IMT
>
30
kg/m2
dibandinngkan dengan IMT < 25 kg/m2 .11
Merokok
Dari beberapa penelitian yang didapatkan bahwa rokok
adalah faktor yang sangat kuat dihubungkan dengan peningkatan
kadar plasma fibrinogen dan sebaliknya penyakit kardiovaskular
Universitas Sumatera Utara
yang merupakan efek dari merokok berperan dalam peningkatan
kadar plasma fibrinogen. Bertambahnya setiap rokok yang dihisap/
hari meningkatkan rata-rata plasma fibrinogen 35 mg/dl. Pada
penelitian Framingham selama lebih dari 10 tahun diikuti pada
kedua jenis kelamin terdapat peningkatan yang progresif dari nilai
plasma fibrinogen > 180-450 mg/dl pada perokok dibanding dengan
tidak perokok.50,13
2.2.7. METODA PEMERIKSAAN KADAR FIBRINOGEN
Untuk dapat melakukan pemeriksaan fibrinogen di laboratorium
dapat dipakai dengan beberapa metoda. Metoda yang digunakan di
Instalasi Patologi Klinik adalah Clauss. Metoda ini pertama kali dibuat oleh
Clauss pada tahun 1957. Metoda ini didasarkan pada kecepatan
terbentuknya bekuan dari plasma sitrat yang diencerkan setelah
penambahan trombin. Waktu yang dibutuhkan untuk terbentuknya bekuan
setelah penambahan enzim trombin kedalam plasma yang diencerkan
dibandingkan terhadap pooled standard plasma yang konsentrasi
fibrinogennya sudah dikalibrasi terhadap reference plasma.34,51
2.3. Angiografi Koroner
Pemeriksaan angiografi koroner memberikan informasi tentang
lokasi lesi, derajat obstruksi ada tidaknya sirkulasi kolateral serta derajat
Universitas Sumatera Utara
penyempitan atau oklusi arteri koroner pada penderita PJK. Dilakukan
dengan kateterisasi arterial dengan anastesi lokal, biasanya pada arteri
femoralis, arteri radialis atau brakialis.
Kateter dimasukkan di bawah kontrol spesialis kardiologi ke
ventrikel kiri dan arteri koronaria kiri dan kanan, kemudian dimasukkan
kontras media. Lesi yang sering tampak pada angiogram koroner adalah
stenosis atau oklusi oleh ateroma yang bervariasi derajat luas dan
beratnya, dengan kemungkinan adanya sirkulasi kolateral. Lokasi,
morfologi dan beratnya lesi stenosis dapat dianalisis lebih rinci, dan dapat
memberikan informasi penting untuk rencana tindakan selanjutnya.
Penyakit arteri koroner yang signifikan didefinisikan sebagai
penyempitan lumen proksimal > 70% baik di arteri desendens anterior kiri,
arteri sirkumfleksa, atau arteri koroner kanan atau cabang utama kiri.
Pasien kemudian diklasifikasikan sebagai memiliki single, double, or triple
vessel disease.33 Single vessel disease yaitu luas penyempitan pada 1
pembuluh epikardial utama ≥70%, double vessel disease yaitu luas
penyempitan pada 2 pembuluh epikardial utama atau tiap pembuluh
≥70%, sedangkan triple vessel disease luas penyempitan pada 3
pembuluh epikardial utama atau tiap pembuluh ≥70%.52
Universitas Sumatera Utara
2.4. Kerangka Konsep
↑ Fibrinogen
↑ Kekentalan
darah
↑ Reaktivitas
pembuluh darah
Kerusakan pada
endotel
Disfungsi pembuluh
darah
Universitas Sumatera Utara