Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokardium

Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokardium Akut di Rumah
Sakit dr. Saiful Anwar Malang
Apolipoprotein E Gene Polymorphism in Patients with Acute Myocardial Infarction
(AMI) at dr. Saiful Anwar Hospital Malang
Cita Khoirun Nada (NIM.09620085)
Jurusan Biologi, Fakultas Sains dan Teknologi, UIN Maliki Malang
ABSTRAK
Apolipoprotein E (Apo E) memiliki peran yang penting dalam metabolisme lipid
dalam plasma. Kadar lipid sangat dipengaruhi oleh polimorfisme gen Apo E. Apo E terdiri
dari tiga macam alel, yaitu ε2, ε3, and ε4 yang membentuk 6 genotip E2/E2, E3/E3, E4/E4,
E4/E2, E4/E3, dan E3/E2. Sehingga polimorfisme gen Apo E mempunyai hubungan yang
erat dengan aterosklerosis. Aterosklerosis dapat menyebabkan nekrosis miokard akut yang
mengakibatkan Infark Miokard Akut. Infark Miokard Akut (IMA) merupakan salah satu
penyebab utama kematian di Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui variasi
genetik (polimorfisme) gen Apo E pada pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar
Malang. Sample darah diambil dari 10 pasien IMA dipilih sesuai dengan kriteria inklusi
dan eksklusi. Kemudian dilakukan isolasi DNA menggunakan Geneaid DNA Ekstraction
Kit. Identifikasi polimorfisme dilakukan dengan menggunakan metode Amplification
Refractory Mutation System (ARMS) dengan single PCR. Hasil ARMS-PCR menunjukkan
bahwa terdapat polimorfisme gen Apo E pada pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful
Anwar Malang. Genotip Apo E yang diperoleh adalah E4/E3 dan E4/E2, dengan pembawa
alel ε2 sebanyak 4 orang, alel ε3 sebanyak 6 orang dan ε4 sebanyak 10 orang pasien IMA.
Kata kunci: Infark Miokard Akut, Polimorfisme, Apolipoprotein E
ABSTRACT
Apolipoprotein E (Apo E) has an important role in the metabolism of lipids in
plasma. Lipid levels are strongly influenced by the Apo E gene polymorphisms. Apo E
consists of three kinds of alleles, i.e. ε2, ε3 and ε4, which form 6 genotip E2/E2, E3/E3,
E4/E4, E4/E4, E2/E3 and E2/E3. So Apo E gene polymorphisms have relation with
atherosclerosis. Atherosclerosis can lead to acute myocardial necrosis resulting in Acute
Myocardial Infarction. Acute Myocardial Infarction (AMI) is one of the leading causes of
death in Indonesia. This research aims to find out genetic variation (polymorphism) of the
Apo E gene in patients with AMI at dr. Saiful Anwar Hospital Malang.Blood samples
taken from 10 patients of AMI and selected by the criteria of inclusion and exclusion.
DNA samples extracted from white blood cells (leukocytes) by using Geneaid DNA
Ekstraction Kit. Apo E gene polymorphism identificated using Amplification Refractory
Mutation System (ARMS) method with a single PCR. The results of ARMS-PCR showed
there were Apo E gene polymorphisms in patients AMI at dr. Saiful Anwar Hospital
Malang. Genotype Apo E that obtained is E4/E3 and E4/2, with total 4 patient of ε2 allele
carriers, 6 person of ε3 allele carriers and 10 AMI patient of ε4 allele carriers.
Key word : Acute Myocardial Infarction, Polymorphism, Apopoliprotein E
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
PENDAHULUAN
2011). Beberapa penelitian yang telah
merupakan
dilakukan menunjukan bahwa kadar HDL
penyebab utama kematian di dunia. Lebih
dan LDL dipengaruhi oleh suatu senyawa
dari
protein yaitu Apolipoprotein E (Malazy
Penyakit
separuh
Jantung
kematian
di
Amerika
disebabkan oleh penyakit kardiovaskular
et al., 2012).
dan akibat akhirnya adalah serangan
Apo E mempunyai kemampuan
jantung (Campbell, 2004). Berdasarkan
untuk berinteraksi dengan reseptor LDL
estimasi
yang berkaitan dengan protein sehingga
WHO (2014) kematian di
Indonesia
yang
diakibatkan
oleh
Apo E mempunyai peran sentral dalam
penyakit jantung lebih dari 70.000 jiwa
metabolisme lipoprotein plasma
per 100.000 penduduk pada tahun 2008.
homeostatis kolesterol (Meniapuri et al.,
Salah satu penyakit kardiovaskular sering
2013).
terjadi
Infark
berpengaruh terhadap kadar Apo E
Miokard Akut (IMA). Infark Miokard
plasma, dan kadar Apo E plasma
Akut
penyebab
bervariasi di antara individu dengan
kematian nomor 2 di Rumah Sakit dr.
genotip Apo E yang sama (Hastuti, 2012).
Saiful Anwar Malang. Data mengenai
Frekuensi alel Apo E berbeda dalam
jumlah kasus IMA di RS. Saiful Anwar
populasi yang berbeda (Eichner et al.,
Malang menunjukkan bahwa terdapat
2002).
di
Indonesia
(IMA)
adalah
merupakan
Polimorfisme
Identifikasi
356 kasus IMA per tahun dengan 59
gen
Apo
polimorfisme
dan
E
gen
orang diantaranya meninggal dunia. Hal
Apo E dilakukan untuk mengetaui variasi
ini menunjukkan bahwa angka mortalitas
genetik
IMA di RS. Saiful Anwar Malang adalah
pengobatan pasien IMA dapat dilakukan
sebesar 16,6% per tahun (Awalianti et
pada tingkat molekular sesuai profil
al., 2012).
genetis pasien. Perintah untuk berobat
Infark
Miokard
Akut
adalah
juga
pasien
dibahas
IMA.
dalam
Sehingga
Islam.
Setiap
nekrosis miokard akibat aliran darah ke
penyakit pasti memiliki obat tersendiri,
otot jantung yang terganggu. Salah satu
seperti firman Allah:
faktor resiko terjadinya IMA adalah
pembentukan
aterosklerosis
pada
pembuluh darah jantung yang diketahui
sebagai dislipidemia (HDL rendah, LDL
tinggi) (Falk et al,. 2006 dalam Zalukhu
Artinya: dan apabila aku sakit, Dialah
Yang menyembuhkan aku.(Q.S
As-Syu’ara, 26:80).
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
Ayat diatas menunjukkan bahwa hanya
dan diet yang tinggi lemak jenuh, kalori,
Allah yang dapat menyembuhkan segala
serta kolesterol. (Farissa, 2012).
penyakit. Menurut Loukas et al., (2010)
Allah yang menciptakan penyakit, maka
Allah juga yang menciptakan obatnya
untuk setiap penyakit. Namun manusia
hendaknya harus berusaha untuk mencari
obat
sebagai sarana untuk membantu
kesembuhan.
2.
Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan suatu
penyakit
arteri
degeneratif
yang
menyebabkan oklusi (sumbatan gradual)
pembuluh yang terkena, sehingga aliran
darah
melalui
pembuluh
tersebut
berkurang. Aterosklerosis ini berawal
KAJIAN PUSTAKA
dari suatu ateroma yaitu tumor jinak (non
1.
Infark Miokard Akut
kanker) sel – sel otot polos di dalam
Infark adalah kematian jaringan
dinding pembuluh darah. Sel –sel ini
yang disebabkan oleh iskemia. Infark
bermigrasi
Miokard
iskemia
pembuluh darah ke posisi tepat di bawah
miokard yang terlokalisasi menyebabkan
lapisan endotel, tempat sel-sel tersebut
perkembangan
nekrosis
terus membelah diri dan membesar.
dengan batas yang jelas. Infak Miokard
Kemudian, kolesterol dan lemak lain
(MI) paling sering disebabkan oleh ruptur
menumpuk
di
lesi aterosklerotik pada arteri koroner.
abnormal
dan
Hal
(Sherwood, 2001).
ini
trombus
Akut
terjadi
suatu
saat
regio
menyebabkan
yang
pembentukan
menyumbat
arteri,
sehingga mengehentikan pasokan darah
3.
dari
lapisan
sel-
sel
otot
pada
otot
polos
membentuk
plak
Apolipoprotein E
Apolipoprotein
E
(Apo
E)
ke regio jantung yang disuplai (Aoronson,
merupakan salah satu dari kelompok gen
2010).
apolipoprotein. Apo E penting dalam
Faktor
risiko
biologis
infark
pembentukan kilomikron. (Eichner et al.,
miokard yang tidak dapat diubah yaitu
2002). Apo E manusia merupakan serum
usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat
glikoprotein yang terdiri dari 299 asam
keluarga. Sedangkan faktor risiko yang
amino dan ditemukan pada sirkulasi
masih dapat diubah, sehingga berpotensi
kilomikron, remnan kilomikron, VDL,
dapat memperlambat proses aterogenik,
IDL, dan HDL (Anoop et al., 2010).
antara lain kadar serum lipid, hipertensi,
ApoE mempunyai peranan penting dalam
merokok, gangguan toleransi glukosa,
metabolisme
lipid
terutama
pada
kemampuannya untuk berikatan dengan
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
reseptor LDL (Belkovets et al., 2001).
3. Isolasi DNA
Gen yang mengkode Apo E terletak di
Sebanyak 200 μl darah dari 10
kromosom 19q13.32 dan terdiri dari
pasien IMA diambil dan diisolasi dengan
empat exon dan tiga intron yang meliputi
menggunakan Geneaid GNA Ekstraction
3.579 nukleotida. Terdapat tiga alel yang
Kit . Prosedur isolasi DNA dilakukan
disebut dengan epsilon (ε2, ε3, and ε4)
sesuai dengan protokol yang terdapat
Anoop et al., 2002). Tiga alel utama Apo
pada kit tersebut.
E (ε2, ε3, and ε4) membentuk enam
4. Amplifikasi Gen Apolipoprotein E
genotip yang berbeda yaitu E2/E2, E2/E3,
Polimorfisme
gen
dengan
Apo
single
E
E3/E3, E3/E4, E4/E4 dan E4/E2 (Shin et
diindentifikasi
PCR
al., 2005).
dengan menggunakan 5 macam primer.
Diantaranya adalah 4 primer spesifik, dan
METODE PENELITIAN
1 primer common.. Primer I, II, III, dan
1. Rancangan Penelitian
IV merupakan primer spesifik Apo E,
Metode yang digunakan dalam
primer V merupakan primer common.
penelitian ini adalah deskriptif yang
Metode ini disebut Amplifikasi Refactory
bertujuan
Mutation System.
untuk
mengetahui
variasi
genetik (polimorfisme) gen Apo E pada
pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful
Tabel 1. Primer Spesifik ARMS untuk
Polimorfisme Apo E
Primer Sekuens (5’-3’)
Panjang
Produk
PCR(bp)
I (Cys 158)
ATGCCGATGACCTGCAGAATT
588
II (Arg 158)
ATGCCGATGACCTGCAGAATC
588
III (Cys 112)
CGCGGACATGGAGGACGTTC
451
CGCGGACATGGAGGACGTTT
451
GTTCAGTGATTGTCGCTGGGCA
-
Primer
Anwar Malang.
2. Populasi dan Subyek Penelitian
Populasi dan Subyek penelitian
merupakan pasien pasien Infark Miokard
IV(Arg 112)
Common
Akut yang yang dirawat di CVCU RS dr
Saiful Anwar Malang. Pasien berjenis
Proses PCR berlangsung dengan suhu
kelamin laki-laki beruusia 30-74 tahun,
denaturasi awal 95 oC selama 5 menit, 35
dengan diagnosa Infark Miokard Akut
siklus dengan suhu denaturasi 98 oC
yang ditegakkan dari hasil anamnesa,
selama 20 detik, annealing 61 oC selama
Elektrokardiografi
peningkatan
15 detik (untuk primer I dan III) dan
enzim jantung (troponin I), serta tidak
63,5oC selama 15 detik (untuk primer II
menderita diabetes melitus, infeksi berat,
dan IV), dan elongasi 72 oC selama 45
gangguan fungsi hepar dan ginjal yang
detik dan post elongasi 72 oC selama 5
berat dan keganasan.
menit. Molekul DNA hasil PCR dapat
dan
dideteksi
dengan
menggunakan
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
elektroforesis gel agarose. Elektrosoresis
mengetahui kualitas DNA yang didapat.
gel agarose ini menggunakan gel agarose
Menurut Fatchiyah (2011), uji kualitatif
2%. Produk PCR dimasukkan ke dalam
merupakan
sumuran sebanyak 4 µL dan dialiri arus
digunakan
listrik 100 V selama
pemisahan dan purifikasi fragmen DNA
elektroforesis
1 jam. Hasil
selanjutnya
metode
untuk
standar
yang
mengindentifikasi,
divisualisai
dengan menggunakan gel agarosa. Hal
dengan Gel Doc untuk melihat fragmen
tersebut dilakukan untuk mengetahui
DNA yang telah dipisahkan.
kualitas atau kemurnian DNA.
5. Analisa Data
Hasil dari Amplifikasi Refactory
Mutation System (ARMS) dianalisia
secara
deskriptif
untuk
mengetahui
variasi genetik yang terdapat pada pasien
IMA. Genotip akan terlihat sesuai dengan
Gambar 1. DNA Whole Genom
pola amplifikasi oleh primer spesifik
Cys/Arg 112 dan Cys/Arg 158 pada hasil
visualisasi sehingga dapat dihitung secara
langsung genotip yang terdapat pada
pasien IMA. Hubungan gen Apo E
dengan penyakit IMA dapat dilihat dari
analisis
SPSS
uji
korelasi
pearson
2. Identifikasi
dan
Deteksi
Polimorfisme Gen Apo E
Identifikasi
polimorfisme
gen
Apo E dilakukan dengan metode ARMS.
Setiap satu sampel direaksikan dengan
dua tube yang berbeda.
menggunakan data sekunder yang telah
diperoleh (kadar HDL, LDL, kolesterol
dan
trigliserida)
yang
dibandingkan
dengan kontrol.
HASIL DAN PEMBAHASAN
1. Isolasi DNA
Sebanyak 10 sampel darah dari
pasien IMA dilakukan isolasi DNA
dengan
mengunakan
ekstraction
kit.
DNA
geneaid
DNA
hasil
isolasi
kemudian diuji secara kualitatif untuk
Gambar 3 Hasil Elektroforesis PCR
sampel A04, A07, B06, B07, B08, D03
dan H02
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
terbentuk dari metode ini. Jika terdapat
band pada Cys 112 dan Cys 158 disebut
Ε2, terdapat Cys 112 dan Arg 158 disebut
Ε3 sedangkan disebut Ε4 jika terdapat
band pada Arg 112 dan Arg 158.
Gambar 4.4 Hasil Elektroforesis PCR
sampel I03, I04 dan J03
Keterangan :
A
= Tube reaksi berisi primer
Cys 112 dan Cys 158
B
= Tube reaksi berisi primer
Arg 112 dan Arg 158
1 dan 2 = Cys 112 dan 158 positif, Arg
112 dan 158 positif (Ε4/Ε2)
3 dan 4 = Cys 112 dan 158 positif, Arg
112 dan 158 positif (Ε4/Ε2)
5 dan 6 = Cys 112 dan 158 positif, Arg
112 dan 158 positif, (Ε4/Ε2)
7 dan 8 = Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
9 dan 10 = Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
11 dan 12 = Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
13 dan 14 = Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
15 dan 16 = Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
17 dan 18= Cys 112 positif dan 158
negatif, Arg 112 dan 158
positif (Ε4/Ε3)
19 dan 20 = Cys 112 dan 158 positif, Arg
112 dan 158 positif, (Ε4/Ε2)
Tabel 2 Alel Apo E pada Pasien IMA
Alel
Jumlah Individu
ε2
4
ε3
6
ε4
10
Tabel 3. Genotip Apoliprotein E pada
Pasien IMA
Genotip
Jumlah Individu
Ε4/Ε2
4
Ε4/Ε3
6
Berdasarkan
hasil
PCR
yang
dilakukan, didapatkan terdapat variasi
genetik
pada
pada
penderita
IMA.
Terdapat 4 orang dengan genotip Ε4/Ε2
dan 6 orang bergenotip Ε4/Ε3 dari total
sampel 10. Dalam penelitian ini tidak
ditemukan adanya genotip Ε2/Ε2, Ε3/Ε2,
Ε3/Ε3, dan Ε4/Ε4. Alel Ε4 merupakan
alel yang paling banyak ditemukan. Dari
10
sampel
pasien
IMA,
semuanya
membawa alel Ε4. Hal ini sama dengan
Primer
Cys/Arg
112
akan
menghasilkan amplikon sepanjang 451
bp, dan primer Cys/ Arg 158 sepanjang
588 bp. Terdapat tiga macam pola yang
penelitian Ahmed et al., (2006) dengan
populasi Bangladesh dengan pembawa
alel Ε4 terbanyak. Berbeda dengan
penelitian yang dilakukan oleh Bazrgar et
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
al., (2008) dengan populasi Iran selatan
Berdasarkan
dari
perhitungan
yang kebanyakan membawa alel Apo Ε3
diatas menunjukan hubungan yang tidak
dan tidak ditemukan adanya genotip
signifikan (terdapat perbedaaan) pada
Ε2/Ε2. Sedangkan penelitian Elousa et
kadar kolesterol, trigliserida, HDL dan
al.,(2004) pada penderita aterosklerosis
LDL antara sampel dan kontrol. Semakin
di Framingham tidak terdapat genotip
rendah koefisien korelasi, maka semakin
Ε4/Ε2. Menurut Bahri et al., (2008)
kuat perbedaan diantara sampel dan
genotip yang terdapat pada populasi
kontrol. Kadar kolesterol dan LDL antara
tunisa adalah Ε2/Ε3, Ε3/Ε3, dan Ε4/Ε3.
sampel (pasien IMA) dan kontrol (non
Hal
bahwa
IMA) memiliki hubungan atau korelasi
polimorfisme Apo E berbeda pada etnik
paling rendah. Hal ini berarti Kolesterol
yang berbeda.
dan
3.
berpotensi terjadinya IMA.
ini
menunjukkan
Hubungan Polimorfisme Gen Apo
LDL
merupakan
Kadar
E dengan Infark Miokardium
LDL
faktor
pada
yang
sampel
Akut
cenderung lebih tinggi dibandingkan
Data sekunder yang diperoleh dari
dengan kontrol. Hal ini dapat disebabkan
pasien IMA meliputi kadar LDL, HDL,
adanya alel Apo Ε4 pada sampel yang
kolesterol
Untuk
telah dilihat pola genotipnya. Hasil
dengan
ARMS-PCR menunjukkan bahwa dari 10
mengetahui
penyakit
dan
trigliserida.
hubungannya
IMA
maka
dapat
sampel
pasien
IMA,
semuamya
dibandingankan dengan kontrol IMA
membawa alel Apo Ε4. Reseptor LDL
dengan uji korelasi pearson.
cenderung berikatan dengan Apo Ε4,
Tabel 4.3 Hubungan antara Kolesterol,
trigliserida, HDL dan LDL sampel
dibandingkan dengan kontrol
sehingga individu pembawa alel Ε4 kadar
LDL-nya cenderung meningkat. Menurut
Marzooq
Hubungan
Antara
Koefisien
Korelasi
Kekuatan
hubungan
Kolesterol
-0.179
Sangat
Lemah
Trigliserida
0.300
Lemah
HDL
LDL
0.464
-0.333
Sedang
Sangat
Lemah
Kesimpulan
et
berpengaruh
al.,
(2011)
terhadap
alel
Ε4
peningkatan
kolesterol dan LDL dikaitkan dengan
Hubungan
Tidak
Signifikan
Hubungan
Tidak
Signifikan
Hubungan
Tidak
Signifikan
Hubungan
Tidak
Signifikan
deposit kolesterol dalam plak arteri. Jadi,
alel Apo Ε4 memiliki peran dalam
peningkatan resiko penyakit IMA. Resiko
IMA tersebut dapat dijelaskan melalui
mekanisme pembentukan aterosklerosis
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
yang merupakan salah satu faktor utama
E4
terjadinya IMA.
meningkatnya risiko penyakit IMA,
Sampel
darah
pasien
berhubungan
dengan
yang
hal tersebut karena kemampuan alel
digunakan dalam penelitian adalah Laki-
E4 berikatan dengan resptor LDL
laki. Laki- laki cenderung memiliki
sehingga
faktor resiko IMA lebih tinggi dari pada
kolesterol dan LDL.
dapat
meningkatkan
wanita. Menurut Aoronson (2010) dan
Sherwood (2001), insidensi penyakit
Saran
jantung
Saran yang didapat dari penelitian ini
iskemik
meningkat
seiring
dengan bertambahnya usia, terutama
adalah:
setalah 40 tahun. Aterosklerosis jauh
1. Perlu dilakukan penelitian dengan
lebih
umum
pria
populasi yang digunakan lebih besar
dibandingkan dengan wanita karena efek
untuk mengetahui frekuensi genetik
protektif
Apo E yang tersebar.
dari
terjadi
pada
esterogen.
Esterogen
tersebut berpengaruh pada peningkatan
kadar HDL.
2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan
tentang hubungan polimorfisme gen
Apolipoprotein E dengan profil lipid
pasien IMA untuk mengetahui peran
KESIMPULAN
Kesimpulan
dari penelitian ini
Apo E terkait peningkatan resiko IMA.
adalah:
1. Terdapat
polimorfisme
gen
Apolipoprotein E pada penderita IMA
di RS. dr. Saiful Anwar Malang.
Polimorfisme gen Apoliprotein E yang
terdapat pada penderita IMA di RS. dr.
Saiful Anwar Malang berupa genotip
E4/E3 dan E4/E2 dengan jumlah
masing-masing 6 dan 4.
2. Kadar kolesterol dan LDL yang tinggi
memiliki potensi terjadinya IMA.
Berdasarkan hasil ARMS-PCR 10
pasien IMA, semua pasien merupakan
pembawa alel Apolipoprotein E4. Alel
DAFTAR PUSTAKA
Ahmed, Minhaz Uddin., dan Sharif
Akhteruzzaman.
2006.
Apopoliprotein E (Apo E) Gene
Polymorphims in the Bangladeshi
Population and its Comparison with
other Asian Populations. Journal
Med. Sci., 6 (2): 203-208.
Anoop, Shajith., Anoop Misra., Kiran
Meena & Kalpana Luthra. 2010.
Apolipoprotein E Polymorphism in
Cerebrovascular & Coronary Heart
Diseases. Indian Journal Medical
Res 132: 363-378.
Aoronson, Philiph I. & Jeremy P.T. Ward.
2010.
At
Glance
Sistem
Kardiovaskular. Jakarta: Erlangga..
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014
Awalianti, Mirna., M. Saifur Rohman.,
Yulian Wiji Utami. 2012. Perbedaan
Faktor Risiko Penyakit Jantung
Koroner antara Pasien Yang
Memiliki
Kebiasaan
Merokok
dengan tidak Merokok pada Pasien
Infark Miokard Akut di Rumah Sakit
Umum dr. Saiful Anwar Malang.
Jurnal FKUB.
Bazrgar , Masood., Mehran Karimi. 2008.
Apolipoprotein E polymorphism in
Southern Iran: E4 allele in the lowest
reported amounts. Journal Molekular
Biology Rep 35:495–499
Belkovets. A., S. Kurilovich M.,
Dolgich1 & D.P. Agarwal. 2001.
distribution of Apolipoprotein E
(APOE) Genotypes in a Siberian
Female Population Sample. IJHG 1
(3): 179-182.
Campbell, Neil A., Jane B. Reece., &
Lawrence G. Mitchell. 2004. Biology,
edisi kelima-jilid 3. Jakarta: Erlangga.
Eichner, June E., S. Terence Dunn., 2002.
Apolipoprotein E Polymorphism and
Cardiovascular Disease: A Huge
Review. American Journal of
Epidemiology Vol. 155, No. 6.
Farissa, Inne Pratiwi. 2012. Komplikasi
pada Pasien Infark Miokard Akut StElevasi (stemi) yang Mendapat
Maupun tidak Mendapat Terapi
Reperfusi. Skripsi.
Program
Pendidikan Sarjana Kedokteran
Fakultas Kedokteran Universitas
Diponegoro.
Fatchiyah. Estri Laras Arumingtyas. Sri
Widyarti & Sri Rahayu. 2011.
Biologi molekular. Jakarta: Erlangga.
Hastuti, Pramudji. 2012. Apolipoprotein
E Sebagai Faktor Risiko Timbulnya
Penyakit Jantung Koroner: Kajian
Genetika Populasi dan Genetika
Klinis pada Beberapa Kelompok
Etnik di Indonesia. Disertasi.
Universitas Gajah Mada.
Loukas, Marios., Yousuf Saad., R. Shane
Tubbs, dan Mohamadali M. Shoja.
2010. The heart and Cardiovascular
System in the Qur'an and Hadeeth.
International Journal of Cardiology
140 (2010) 19–23.
Malazy, Ozra Tabatabaei., Hossein
Fakhrzadeh., Mostafa Qorbani.,
Parvin Amiri., Bagher Larijani.,
Javad
Tavakkoly-Bazzaz.,
and
Mahsa
M
Amoli.
2012.
Apolipoprotein
E
gene
polymorphism and its effect on
anthropometric
measures
in
normoglycemic subjects and type 2
diabetes. Journal of Diabetes &
Metabolic Disorders.Vol.11 No.18.
Meinapuri, Malinda. 2013. Polimorfisme
Gen
Apolipoprotein
E
Pada
Penderita Sindrom Down Trisomi 21.
Jurnal Kesehatan Andalas.
Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi
Manusia dari Sel ke Sistem edisi 2.
Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran
EGC.
Shin, Min-Ho., Hee Nam Kim, Lian-Hua
Cui., Sun-Seog Kweon, Kyeong-Soo
Park, Heon Heo, Hae-Sung Nam,
Seul-Ki Jeong, Eun-Kyung Chung &
Jin-Su Choi. 2005. The Effect of
Apolipoprotein E Polymorphism on
Lipid Levels in Korean Adults. J
Korean Med Sci 2005; 20: 361-6
ISSN 1011-8934.
WHO. 2014. Global Status Report on
Noncommunicable Diseases 2010.
Switzerland: WHO press.
Yuwono, Tribuwono. 2005. Biologi
Molekular. Jakarta: Erlangga.
Zalukhu, Yuliani. 2011. Hubungan antara
Small
Dense
Low
Density
Lipoprotein
(Sd-Ldl)
dengan
Persentase Aterosklerosis secara
Angiografi pada Penyakit Jantung
Koroner. Tesis. Fakultas Kedokteran
Universitas
Gadjah
Mada
Yogyakarta.
Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr.
Saiful Anwar Malang. 2014