Mekanisme Metilasi DNA dan Peran Metilasi DNA dalam Silencing

Mekanisme Metilasi DNA dan Peran Metilasi DNA dalam Silencing Genome
Kelompok 30
:
KODE
:
RINGKASAN
:
FEFI FEBRIANI INDAH SARI
BIJ006143
APRIANA TITIK P.
BIJ006145
CITRA DEWI FEBRIANI
BIJ006149
K30-MG-07
Modifikasi kromatin bukanlah satu-satunya proses yang menyebabkan gen tidak
terekspresikan (silencing genome). Mekanisme lain yang menyebabkan silencing genome
adalah metilasi DNA. Metilasi DNA melibatkan enzim DNA metiltransferase yang
bertanggung jawab menambahkan grup metil. Pada eukaryot, penambahan grup metil
pada basa sitosin dalam molekul DNA kromosomal menyebabkan basa sitosin berubah
menjadi 5-metilsitosin. Aktivitas enzim DNA metiltransferase dapat dilihat pada gambar
berikut :
Gambar 1. Sequence 5’-GC-3’ jarang berada pada DNA manusia karena metilasi
C diikuti dengan deaminasi yang menyebabkan penambahan T.
Sumber : Figure 5.25 (Brown, 2002)
Pola metilasi DNA tidak terjadi secara acak, melainkan terbatas pada sitosin
dalam sequence 5’-CG-3’ dan pada tumbuhan dalam sequence 5’-CNG-3’. Metilasi DNA
meliputi 2 tipe aktivitas metilasi, antara lain :
1. Maintenance methylation
Mekanisme ini bertanggung jawab dalam menambahkan grup metil pada untai DNA
yang baru disintesis pada posisi metilasi yang berlawanan dengan untai induknya
setelah DNA direplikasi. Hal ini menyebabkan semua DNA anak mempertahankan
pola metilasi dari molekul induknya.
2. De novomethylation
Mekanisme ini melibatkan penambahan semua grup metil pada posisi yang baru,
sehingga merubah pola metilasi. Artinya, molekul DNA anak memiliki pola metilasi
yang berbeda dengan molekul DNA induk.
Gambaran mengenai kedua mekanisme di atas dapat dilihat pada gambar berikut :
Gambar 2. Maintenance methylation dan De novomethylation
Sumber : Figure 8.11 (Brown, 2002)
Dnmt1 adalah DNA metiltransferase yang ditemukan pertama kali dan merupakan
enzim yang berperan dalam kedua tipe aktivitas metilasi pada sel mamalia, namun
kemudian ditemukan bahwa mencit memiliki gen penginaktivasi Dnmt1 yang
bertanggung jawab terhadap de novomethylation. Hal ini mendorong pencarian enzim
baru yang bertanggung jawab terhadap de novomethylation dan akhirnya ditemukanlah
Dnmt 3a dan Dnmt 3b, sedangkan Dnmt1 bertanggung jawab utama terhadap aktivitas
maintenance .
Metilasi mampu menekan aktivitas gen. Eksperimen yang dilakukan melalui gen
termetilasi dan tak termetilasi yang dimasukkan ke dalam sel melalui kloning
menunjukkan hasil pengukuran level ekspresi gen dimana ekspresi gen tidak terjadi jika
sequence DNA dimetilasi. Selain itu, pengujian pola metilasi pada DNA kromosomal
menunjukkan bahwa lokasi gen yang aktif adalah pada daerah yang tak termetilasi.
Contohnya yaitu ekspresi gen manusia yang sering terjadi pada CpG island yang tak
termetilasi. Pola metilasi tetap dipertahankan setelah pembelahan sel, sehingga informasi
mengenai gen yang seharusnya diekspresikan diwarisi oleh sel anakannya. Metilasi DNA
berperan penting dalam mempelajari penyakit pada manusia. ICF (immunodeficiency,
centromere instability and facial anomalies) adalah salah satu contoh penyakit yang
disebabkan oleh mutasi gen Dnmt3b. Selain itu, hipermetilasi dapat menyebabkan
perubahan pola ekspresi pada penyakit kanker tertentu.
Metilasi mempengaruhi ekspresi genom melalui methyl -CpG- binding proteins
(MeCps) yang merupakan komponen dan kompleks deasetilasi histon baik Sin3 maupun
NuRD. Penemuan ini mendorong adanya model CpG island yang termetilasi sebagai
target dalam melengkapi kompleks HDAC, sehingga dapat memodifikasi kromatin agar
gen-gen yang berdekatan tak dapat diekspresikan. Lebih jelasnya, dapat dilihat pada
gambar berikut :
Gambar 3. Model yang memperlihatkan hubungan antara DNA metilasi dan
ekspresi genom.
Sumber : Figure 8.12 (Brown, 2002)
Daftar Pustaka
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=genomes.figgrp.6282
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=genomes.section.6866
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=genomes.figgrp.6891
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=genomes.figgrp.6892
Diakses tanggal 18 November 2008
Situs Terkait
http://www.nimblegen.com/news/events/webinar/weber.swf
http://www.nature.com/nrg/journal/v1/n1/images/nrg1000_011a_a1.swf
Diakses tanggal 22 November 2008