metabolisme lemak
advertisement
07/11/2016 METABOLISME LEMAK 1 07/11/2016 Pendahuluan Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan ini adalah metabolisme lemak Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlm tubuh Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase Lemak ditransfer ke hati Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik Lemak digunakan sebagai energi cadangan Sumber lemak : Makanan Biosintesis de novo Simpanan tubuh adiposit Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air. Lemak diemulsi oleh garam empedu – disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu mudah dicerna & diserap Transportasi membentuk kompleks dg protein lipoprotein 2 07/11/2016 Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan dicerna di dalam usus halus Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd gliserol & asam lemak. Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak membentuk misel Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil? 3 07/11/2016 Digesti, mobilisasi & transport lemak Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus halus Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah 4 07/11/2016 Digesti, mobilisasi & transport lemak Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan dapat mengalami dua peristiwa: 1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber energi cadangan) 2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan segera sbg sumber energi Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet) 5 07/11/2016 Digesti, mobilisasi & transport lemak Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa βoksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit Digesti, mobilisasi & transport lemak Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa 6 07/11/2016 Digesti, mobilisasi & transport lemak Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A Asil koA inilah yg akan masuk ke jalur β-oksidasi 7 07/11/2016 Saat makan Usus TAG Dari maka nan Kilomi kron Vaskular TAG dalam Kilomikr on Dan VLDL Glukosa dan bahan lain Asetil KoA Hati TAG Asam lemak VLDL Asam adiposa lemak TAG otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi Saat Puasa Benda keton otak Asetil KoA Benda keton Benda keton Vaskular Gliserol Asam lemak Gliserol Asetil KoA Hati Asam lemak Glukosa VLDL + Gliserol Asam adiposa lemak TAG otot Asam lemak akan dioksidasi untuk energi 8 07/11/2016 Triasilgliserol bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat Perolehan energi : oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1) karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1) Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR 3 tahap : 1. Mobilisasi triasilgliserol 2. Aktivasi dan transportasi asam lemak 3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil koA (β-oksidasi) 9 07/11/2016 Mobilisasi asam lemak • Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak • pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi Hidrolisis triasilgliserol 10 07/11/2016 Aktivasi enzim lipase Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak) diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik. Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi 11 07/11/2016 Metabolisme gliserol • Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver •difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat •diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat • Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati. Metabolisme asam lemak β-oksidasi asam lemak Tahapan : 1. 2. 3. Aktivasi asam lemak Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) Reaksi-reaksi : Oksidasi Hidrasi Oksidasi Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis) 12 07/11/2016 Aktivasi Asam Lemak Asam lemak dioksidasi di mitokondria Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasuki mitokondria ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi + 34 kJ/mol 13 07/11/2016 Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria • Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase • Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol Trasportasi ester Asil-koA Rate-limiting step of FA oxidation 14 07/11/2016 Reaksi β oksidasi Terdiri dari 4 proses utama: Dehidrogenasi Hidratasi Dehidrogenasi Thiolisis Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A? Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi • Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3. • Mempunyai akseptor hidrogen FAD+. • Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya, 15 07/11/2016 Step2 : Hidrasi • Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA • Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3 • Ensim bersifat stereospesifik • Menghasilkan 3-Lhidroksiasil Co. A Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi • Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β menjadi keton • Akseptor elektronnya : NAD+ 16 07/11/2016 Step 4 : thiolisis • β-Ketothiolase mengkatalisis pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA dilepas dan tersisa asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester. • Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C) β-oksidasi asam palmitat 17 07/11/2016 (a) Repeat Sequence 18 07/11/2016 Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut: asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA Reaksi : Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+ 19 07/11/2016 Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat : Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul asetil KoA Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O → 8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+ Pembentukan ATP : Oksidasi NADH → 2,5 ATP FADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH2 17,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi) Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP Degradasi asam lemak tak jenuh Membutuhkan 2 enzim tambahan yi Enoyl CoA isomerase 2,4 dienoyl CoA reduktase 20 07/11/2016 Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhir beta oksidasi asetoasetil Ko A dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A Propionil Ko A diubah menjadi metilmalonil Ko A suksinil KoA TCA 21 07/11/2016 Penggunaan Asetil KoA Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang. Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan. Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase. 22 07/11/2016 Pembentukan badan keton Selama puasa atau pada diabetes oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA. asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton. Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi. Badan-badan keton Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3- hidroksibutirat : liver Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer. Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai pengganti glukosa Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan otak dipenuhi oleh badan-badan keton. 23 07/11/2016 Reaksi pembentukan badan keton 24 07/11/2016 25 07/11/2016 26 07/11/2016 Reaksi degradasi badan keton 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi) Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi) 27 07/11/2016 Sintesis Asam Lemak Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari degradasi asam lemak Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis 28 07/11/2016 Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak Perbedaan Lokasi Sintesis asam lemak Terjadi di sitosol Degradasi asam lemak Terjadi di matriks mitokondria Terikat secara kovalen Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen pada karier gugus asil yang pada Koenzim A (KoA) dinamakan ACP (acyl carier protein) Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah Tidak berasosiasi rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase Kebutuhan oksidator / Memerlukan senyawa Memerlukan senyawa reduktor reduktor NADPH oksidator NAD+ dan FAD 29 07/11/2016 Sintesis Asam Lemak Sintesis Asam lemak pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah : Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol) Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER) Desaturasi (di ER) Biosintesis as lemak membutuhkan malonil Co A sebagai substrat Diperlukan ATP Reaksi biosintesis asam palmitat: Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase 30 07/11/2016 Tahapan Sintesis Asam Lemak 1. Reaksi awal - Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase CO2-biotin Biotin-enzim + ATP + HCO3enzim + ADP + Pi CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim 2. Pemanjangan rantai putaran 1: pembentukan asetil ACP dan malonil ACP reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil transasilase Asetil KoA + ACP Malonil KoA + ACP Reaksi kondensasi asetil ACP + KoA malonil ACP + KoA Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2 31 07/11/2016 Reaksi Kondensasi Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi. (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP). (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase. 32 07/11/2016 Reaksi reduksi I Reaksi dehidrasi 33 07/11/2016 Reaksi reduksi II 3. Pemanjangan rantai 2 Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6-ketoasil ACP Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP 34 07/11/2016 Stoikiometri Sintesis Asam palmitat Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+ → palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari : 7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+ Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah: 8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi Amen Dak lemak ..dak makan 35