manfaat suplementasi besi dibandingkan dengan gabungan besi

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Migren sebagai nyeri kepala primer
Nyeri kepala
menurut The International Headache Society (IHS-2) 2004
dibagi atas 2 golongan besar yaitu nyeri kepala primer dan nyeri kepala
sekunder. Nyeri kepala primer merupakan nyeri kepala dimana tidak dijumpai
kelainan patologis pada organ, dan nyeri kepala terjadi murni karena faktor
intrinsik sedangkan pada nyeri kepala sekunder dijumpai kelainan pada
organ. Pembagian nyeri kepala primer adalah migren, nyeri kepala kluster,
nyeri kepala tipe tension, serta nyeri kepala akibat sebab yang lain, seperti
setelah berolahraga, hypnic headache dan lain-lain. Nyeri kepala sekunder
dibagi berdasarkan penyebabnya, seperti nyeri kepala akibat trauma kepala,
penyakit vaskular, infeksi susunan saraf pusat, tumor dan gangguan
metabolik.16,17
Nyeri kepala pada migren sifatnya berdenyut dan berpulsasi, mulamula unilateral dan berlokalisasi di daerah frontotemporal dan okuler, lalu
bertambah dalam waktu 1 sampai 2 jam, menyebar ke posterior dan menjadi
difus, lamanya dari beberapa jam sampai sehari penuh dengan intensitas
nyeri sedang sampai berat, sehingga menyebabkan penderita berdiam diri,
karena nyeri akan bertambah pada aktivitas fisik.16,18 Serangan terjadi
sewaktu pasien sadar, dimana nausea terjadi pada 80% anak dan muntah
Universitas Sumatera Utara
pada 50% penderita, disertai anoreksia, intoleransi makanan, dan pada
beberapa, anak tampak pucat dengan fotofobia dan fonofobia. 16,19-21
2.2. Klasifikasi migren
Menurut IHS 2004, migren dapat dibagi atas migren tanpa aura, dengan aura,
childhood periodic syndrome, retinal migraine, probable migraine, migren
dengan komplikasi dan kejang yang dicetuskan oleh migren.17
Migren tanpa aura (common migraine) sering dijumpai pada anak dan
remaja (70%). Pada tipe ini nyeri kepala terjadi di daerah frontal bilateral atau
unilateral, berdenyut, dengan intensitas sedang atau berat, lama serangan
antara 1 sampai 72 jam, dan frekuensinya 6 sampai 8 kali per bulan. Klinis
seperti aura tidak spesifik dan bermanifestasi sebagai rasa lemah, pucat, dan
mudah tersinggung. Keadaan ini lebih sering disertai oleh mual dan nyeri
perut dibandingkan muntah. Muntah berulang sering merupakan manifestasi
pada anak pra-sekolah. 2,3,16
Migren dengan aura (classic migraine) merupakan suatu proses
bifasik. Pada fase inisial terjadi gelombang eksitasi yang diikuti oleh depresi
fungsi kortikal dan terjadi penurunan aliran darah setempat. Pada fase
berikutnya terjadi peningkatan aliran darah di arteri karotis interna dan
eksterna sehingga menimbulkan nyeri kepala, nausea dan muntah.2,3
Serangan nyeri kepala berulang sekurang-kurangnya dua kali, bersamaan
atau didahului gejala aura homonim yang reversible secara bertahap antara 5
Universitas Sumatera Utara
sampai 20 menit dan berlangsung kurang dari 60 menit.2,8,19,22-26 Migren
klasik lebih jarang ditemukan pada anak dan remaja.19
Muntah siklik sering dijumpai pada anak usia 4 sampai 8 tahun berupa
serangan mual dan muntah secara terus menerus, selama 1 jam sampai 5
hari. Serangan akan mereda sendiri dan diantara serangan pasien dalam
keadaan normal. Diagnosis ditegakkan bila tidak dijumpai kelainan
gastrointestinal yang berarti dan ada riwayat migren pada keluarga.2,8,16
Migren abdominal timbul berupa serangan nyeri di daerah tengah abdomen
secara episodik berulang, selama 1 sampai 72 jam diikuti mual dan muntah
dengan masa diantara serangan anak dalam keadaan normal. 2,8,27
2.3.
Etiologi Migren
Penyebab nyeri kepala migren tidak diketahui. Faktor keturunan, stres,
olahraga,
makanan
tertentu
seperti
coklat
berperan
sebagai
faktor
predisposisi migren.7,18 Perubahan hormonal, alergi makanan, paparan
terhadap cahaya silau dan suara yang bising berpengaruh terhadap migren.
Peningkatan kadar serotonin di sirkulasi dan substansi P serta polipeptida
vasodilator berperan langsung mempengaruhi pembuluh darah intrakranial
dan ekstrakranial.18,28,29
Faktor genetik yang mempengaruhi migren ditandai dengan adanya
suatu pola yang autosomal dominan yaitu suatu faktor intrinsik dari
otak.2,8,18,19 Terdapat dua gen yang berperan dalam autosomal dominan pada
Universitas Sumatera Utara
migren yaitu FHM1 (kode gen pada lengan pendek kromosom) dan FHM2
(gen pada lengan panjang kromosom).8,30
Hormon sangat berpengaruh terhadap patofisiologi migren, terbukti
dengan ditemukannya wanita yang lebih banyak menderita migren pada usia
pubertas. Rangsang nyeri dari struktur kranial lain, terutama struktur miofasial
dapat terintegrasi dengan rangsang nyeri vaskuler dari pembuluh darah
kepala. Kedua rangsang nyeri ini berkumpul di inti spinal nervus trigeminus di
batang otak, selanjutnya disalurkan ke talamus. Inti batang otak ini mendapat
pengaruh fasilitasi dan inhibisi dari supraspinal yang umumnya bergantung
pada faktor emosi dan psikososial. 8,31,32
Pencetus migren berasal dari beberapa faktor seperti korteks serebri
sebagai respon terhadap emosi atau stres, talamus akibat stimulasi aferen
yang berlebihan misalnya cahaya yang menyilaukan, suara bising dan
makanan. Hipotalamus juga sebagai pencetus akibat perubahan hormonal
serta sirkulasi karotis interna dan karotis eksterna sebagai respon terhadap
vasodilator. Pencetus yang paling umum pada anak adalah stres, termasuk
konflik keluarga, depresi, ansietas, gangguan tidur, masalah di sekolah serta
gangguan emosional dan fisik. 22,32,33
2.4.
Patofisiologi migren
Terdapat beberapa teori yang menjelaskan patofisiologi migren. Awalnya
migren terjadi akibat dari disfungsi sistem persyarafan pusat yang kemudian
Universitas Sumatera Utara
disebut teori neuronal. Kemudian pada tahun 1938, Graham dan Wolff
mengemukakan teori vaskular dari migren. Saat ini berkembang teori terbaru,
yaitu teori trigeminovaskular.19
Menurut teori trigeminovaskular, terjadinya migren klasik berhubungan
dengan terjadinya depolarisasi paroksismal dari neuron korteks. Depolarisasi
ini melibatkan batang otak sebagai generator migren. Selama fase inisial
serangan, terjadi cortical spreading depression yang berawal dari bagian
oksipital dari otak. Istilah cortical spreading depression digunakan untuk
menjelaskan terjadinya depresi aktivitas elektrik korteks otak yang tampak
dari gambaran EEG dengan adanya perangsangan nyeri. The cortical
spreading depression bergerak ke anterior saat serangan dengan kecepatan
2 mm per menit. Keadaan ini menyebabkan gangguan distribusi ion-ion intra
dan ekstraseluler, sehingga merangsang terjadinya aura dan penurunan
aliran darah sebanyak 20% sampai 35% di daerah posterior dari korteks
serebri.16,19
Penurunan aliran darah didaerah posterior korteks serebri ini
menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas pada cabang nervus trigeminus
yang mempersyarafi arteri kranial (seperti pada duramater, basis kranii dan
kulit kepala), sehingga timbul rangsangan nyeri kepala. Perangsangan nervus
trigeminus ini menyebabkan pelepasan beberapa zat vasoaktif serta
perubahan konsentrasi beberapa neurotransmiter seperti serotonin (5-HT, 5Hydroxytryptamine), noradrenalin, asetilkolin, vasoactive intestinal peptide
Universitas Sumatera Utara
(VIP), nitric oxid, substansi P, neurokinin A dan calcitonin gene-related
peptide (CGRP), sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah kranial,
ekstravasasi plasma protein, aktivasi pletelet dan merangsang inflamasi
neurogenik. Vasodilatasi kranial menyebabkan peningkatan aliran darah otak
dan menimbulkan pulsasi pada setiap denyutan jantung, sehingga terjadi
nyeri kepala berdenyut dan pulsasi ini akan merangsang reseptor regang di
pembuluh darah sehingga meningkatkan perangsangan nervus trigeminus
yang berada di dinding pembuluh darah dan memprovokasi nyeri kepala dan
gejala lainnya. Cabang nervus trigeminus ini juga mempengaruhi hipotalamus
dan chemoreceptor trigger zone sehingga terjadi fotofobia, fonofobia, mual
dan muntah pada migren.16,19,25
Sebagai tambahan saat serangan migren, terjadi pelepasan serotonin
dari platelet, selama serangan terjadi penurunan turnover serotonin dan
diantara 2 serangan migren terjadi peningkatan turnover serotonin. Dari
beberapa reseptor serotonin, reseptor 5-HT 1 , 5-HT 2 dan 5-HT 3 yang
berperan dalam patofisiologi migren. Reseptor 5-HT 1 sebagai inhibitor,
dimana reseptor 5-HT 1B berada di pembuluh darah intrakranial, sedangkan
resptor 5-HT 1D berada di ujung syaraf trigeminus.19
Universitas Sumatera Utara
Hipereksitasi
korteks serebri
Cortical spreading depression
Nukleus
batang otak
Aktivasi sistem trigeminovaskular
Sterile neurogenic
inflammation
Sensitisasi sentral
dan perifer
Serangan migren
Gambar 2.1. Patofisiologi migren16
2.5. Gejala klinik migren
Secara umum gejala klinik migren berupa nyeri kepala berulang, umumnya
unilateral dengan interval bebas gejala dan disertai minimal tiga keluhan
seperti nyeri perut, mual atau muntah, nyeri kepala berdenyut, berhubungan
dengan aura (visual, sensorik ataupun motorik), membaik dengan tidur, dan
adanya riwayat keluarga migren.18
Pada migren tanpa aura, selain keluhan diatas, dapat juga dijumpai
keluhan pucat, fotofobia, fonofobia, osmofobia, dan parestesia. Sedang pada
migren dengan aura, sebelum terjadinya nyeri kepala, biasanya didahului
dengan aura. Aura visual muncul dengan gejala pandangan kabur, skotoma,
Universitas Sumatera Utara
fotopsia, fortification spectra, dan distorsi ireguler terhadap objek. Pada
beberapa orang, terkadang disertai vertigo dan lightheadedness. Aura
sensorik muncul berupa parestesia perioral dan kebas atau mati rasa pada
tangan dan kaki.8,18
Migren dengan atau tanpa aura mempunyai patofisiologi yang sama,
tergantung intensitas iskemik pada serebral yang akan menimbulkan ada
atau tidak adanya aura.34
2.6. Diagnosis
Kriteria diagnostik migren pada anak ditegakkan berdasarkan kriteria The
International Headache Society (IHS).8,17,19,35 Diagnosis klinik IHS menjadi
standar baku emas migren, sebab lebih mudah dan mempunyai akurasi yang
baik.36 Diagnosis migren menurut IHS:17
Migren tanpa aura pada anak:
A. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria B-D
B. Serangan nyeri kepala berlangsung 1 sampai 72 jam
C. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua diantara karakteristik berikut:
1. Lokasi unilateral, mungkin bilateral, frontotemporal (tanpa oksipital)
2. Kualitas berdenyut
3. Intensitas nyeri sedang atau berat
4. Keadaan bertambah berat oleh aktifitas fisik atau penderita menghindari
aktifitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik tangga)
Universitas Sumatera Utara
D. Selama nyeri kepala disertai salah satu dibawah ini :
1. Nausea dan atau muntah
2. Fotofobia dan fonofobia
E. Tidak berkaitan dengan kelainan yang lain
Migren dengan aura pada anak:
A. Sekurang-kurangnya terjadi 2 serangan yang memenuhi kriteria B
B. Adanya aura yang terdiri paling sedikit satu dari dibawah ini:
1. Gangguan visual yang reversibel termasuk: positif atau negatif (seperti
cahaya yang berkedip-kedip, bintik-bintik atau garis-garis)
2. Gangguan sensoris yang reversibel termasuk positif (seperti diuji dengan
peniti dan jarum) atau negatif (hilang rasa/kebas)
3. Gangguan bicara disfasia yang reversibel sempurna
C. Paling sedikit dua dari dibawah ini:
1. Gejala visual homonim atau gejala sensoris unilateral
2. Paling tidak timbul satu macam aura secara gradual ≥ 5 menit atau aura
yang lainnya ≥ 5 menit
3. Tiap gejala berlangsung ≥ 5 menit dan ≤ 60 menit
D. Tidak berkaitan dengan kelainan lain
Universitas Sumatera Utara
2.7. Terapi Preventif
Terapi preventif migren merupakan pemberian terapi secara terus menerus,
dalam keadaan tanpa nyeri kepala, untuk mengurangi frekuensi dan
intensitas nyeri kepala migren.37
Menurut The American Academy of Neurology, pemberian terapi
preventif pada anak dan remaja bertujuan untuk :14
1. Menurunkan frekuensi, keparahan, durasi dan ketidakmampuan akibat
sakit kepala
2. Menurunkan ketergantungan terhadap obat-obatan yang kurang atau
tidak efektif
3. Meningkatkan kualitas hidup
4. Mencegah penggunaan obat pada masa akut dengan dosis yang terus
meningkat
5. Edukasi pasien untuk dapat menangani penyakitnya sendiri
6. Mengurangi distress dan gejala psikologis akibat nyeri kepala
Terapi preventif diindikasikan pada beberapa keadaan berikut: 38,39
1. Terdapat 2 kali atau lebih serangan per bulan yang menyebabkan
disabilitas selama 3 hari atau lebih dalam 1 bulan
2. Kontraindikasi atau gagal dengan terapi akut migren
3. Penggunaan terapi akut (abortif) lebih dari 2 kali dalam 1 minggu
4. Mengalami migren yang tidak lazim seperti hemiplegic migraine, migren
dengan aura yang memanjang dan migrainous infarction.
Universitas Sumatera Utara
Beberapa hal yang juga dipertimbangkan adalah efek samping dari
penggunaan terapi akut, penerimaan pasien terhadap obat dan biaya. Terapi
preventif migren yang adekuat secara umum tampak perbaikan dalam 1
hingga 2 bulan.6,14
Pemberian terapi preventif diupayakan dengan obat yang memiliki
level efektivitas tertinggi, efek samping yang terendah, dan dimulai dengan
dosis rendah kemudian dititrasi secara perlahan. Lamanya pengobatan
bervariasi antara 1 sampai 6 bulan. Setelah terapi berhasil selama 6 hingga
12 bulan, penghentian terapi preventif dapat dipertimbangkan.39
Beberapa grup utama obat-obatan yang berperan sebagai terapi
preventif serangan nyeri kepala migren antara lain:12,40
1. Obat-obat kardiovaskular seperti β-Adrenergic Blocker, Calcium Channel
Blocker
2. Obat-obat antidepresi seperti Tricyclic Antidepressants (TCA), Selective
Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SSRI)
3. Obat antiepilepsi seperti topiramat, asam valproate
4. Antagonis serotonin seperti siproheptadin
5. Non Steroid Anti Inflammation Drugs (NSAID) dan lainnya seperti
riboflavin, mineral
Umumnya mekanisme kerja dari obat yang digunakan sebagai terapi
preventif adalah dengan menghambat eksitasi korteks seperti kerja obat anti
epilepsi dan calcium channel blocker, dan dengan memperbaiki dismodulasi
Universitas Sumatera Utara
nociceptive, yaitu sistem adrenergik dan serotonergik, seperti yang dilakukan
oleh TCA, SSRI dan β-adrenergic blocker.41
Golongan β-adrenergic blocker bekerja dengan menghambat agregasi
platelet sehingga terjadi penurunan produksi prostaglandin dan katekolamin.
Obat ini dapat melewati sawar darah otak, sehingga dapat mempengaruhi
sistem serotonin dengan penghambatan sistem noradrenergik, absorpsi baik
melalui sistem gastrointestinal, dan dimetabolisme di hati.12 Pada pasien
migren yang dicetuskan oleh stres, obat ini bermanfaat, dengan efek samping
mudah lelah, mual, muntah, depresi, mimpi buruk, hipoglikemia, bradikardi
dan hipotensi.4,15,42,43
Obat golongan calcium channel blocker bekerja dengan cara
menghambat masuknya kalsium ke dalam sel sehingga menghambat
pembentukan impuls (automaticity) dan conduction velocity. Kalsium
intraseluler juga berperan meregulasi beberapa hormon, enzim, dan
neurotransmiter. Pelepasan serotonin sendiri dipengaruhi oleh kalsium,
sehingga pemberian calcium channel blocker dapat menghambat pelepasan
serotonin, sehingga dapat menjadi preventif serangan migren.12
Obat golongan anti epilepsi antara lain topiramat dan asam valproat.
Asam valproat bekerja dengan menghambat ekstravasasi plasma, substansi
P, menghambat lecutan serotonergik di dorsal raphe nuclei dan bekerja pada
kanal
kalsium
dan
sodium.37,42 Efek
sampingnya
adalah
dizziness,
drowsiness, peningkatan nafsu makan, rambut rontok, gemetar, gangguan
Universitas Sumatera Utara
pencernaan.6,7,11 Topiramat bekerja dengan memperkuat aktivitas γ-amino
butyric acid (GABA), tetapi kemungkinan mekanisme yang lain adalah
dengan memblok aktivitas kanal sodium, menurunkan aktifitas karbonik
anhidrase dan glutamat.40 Efek samping antara lain parestesia, fatique, mual
dan anoreksia.39
Obat
golongan
NSAID
bekerja
dengan
menghambat
sintesis
prostaglandin, leukotrien, dan mencegah inflamasi neurogenik dari sistem
trigeminovaskular. Naproxen diabsorpsi baik setelah pemberian secara oral
maupun rektal, dengan waktu paruh 12-15 jam.42 Obat ini bermanfaat pada
penderita migren yang mengalami artritis atau nyeri muskuloskletal.6 Efek
samping berupa mual, muntah, gastritis dan perdarahan lambung,38 karena
itu disarankan penggunaan obat ini tidak lebih dari 2 hingga 3 bulan.15
2.8. Amitriptilin sebagai terapi preventif migren
Amitriptilin
merupakan
obat
golongan
TCA
dan
derivat
dari
dibenzocycloheptadiene dengan berat molekul 313.87, dan umum dipakai
sebagai anti depresi.44
Gambar 2.2. Rumus bangun Amitriptilin
Universitas Sumatera Utara
Obat
anti
depresi
bekerja
dengan
mempengaruhi
aktivitas
neurotransmiter monoamin, termasuk norepinefrin dan serotonin. Amitriptilin
bekerja dengan cara menghambat reuptake neurotransmiter norepinefrin dan
serotonin dari celah sinaps. Kerja TCA lebih luas dibandingkan SSRI, karena
SSRI hanya mempengaruhi serotonin dan tidak norepinefrin. Amitriptilin juga
berefek menekan anti muskarinik. Pada migren kemungkinan terjadi
gangguan pelepasan serotonin, sehingga terjadi penurunan kadar serotonin
di celah sinaps. Obat golongan TCA dapat memblok reuptake serotonin di
sentral sehingga dapat mencegah serangan migren.12
Obat golongan TCA seperti amitriptilin, nortriptilin dan desipramin luas
dipakai pada anak.15 Amitriptilin merupakan terapi preventif yang efektif pada
migren, khususnya pada pasien dengan depresi atau tension headache.42
Obat ini diabsorbsi baik per oral, dengan kadar maksimum dalam serum
tercapai dalam 2 hingga 8 jam dengan waktu paruh rata-rata 20 jam. Tempat
biotransformasi utama di hati. Diekskresi ke dalam urin dalam bentuk
metabolit.44
Amitriptilin tidak boleh diberikan bersamaan dengan monoamine
oxidase inhibitors. Hiperpiretik, kejang dan kematian pernah dilaporkan
setelah pemberian kedua obat ini. Pemberian bersamaan cisapride
berpotensi terjadi pemanjangan interval QT dan risiko aritmia. Obat ini juga
menghambat kerja anti hipertensi guanethidine, meningkatkan respon
Universitas Sumatera Utara
terhadap alkohol, barbiturate dan obat anti depresi lainnya. Delirium pernah
dilaporkan setelah pemberian amitriptilin dan disulfiram.45
Efek samping amitriptilin berupa mengantuk, peningkatan berat badan,
gejala antikolinergik seperti mulut kering, mata kering, lightheadedness,
konstipasi, aritmia jantung.1,28,38 Dosis dimulai dengan 5-10 mg oral saat mau
tidur.15 Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif, aritmia
dan infark miokard.12
2.9. Parameter terapi preventif
Penilaian keberhasilan terapi preventif migren pada anak dan remaja adalah
dengan mengukur penurunan frekuensi dan lama serangan dengan catatan
harian nyeri kepala yang digunakan untuk menilai efek tersebut.
Untuk pemeriksaan disabilitas yang sensitif, dapat dipercaya dan sahih
pada anak dan remaja digunakan PedMIDAS, sebagai modifikasi MIDAS
yang dipakai pada dewasa.46 Waktu yang digunakan untuk menilai
PedMIDAS adalah setiap 3 bulan. Kategori penilaian PedMIDAS yang dipakai
adalah skor PedMIDAS dengan menghitung seluruh jumlah hari disabilitas
dan sistim derajat PedMIDAS yang mengklasifikasi PedMIDAS dengan
ringan, sedang dan beratnya serangan migren.46-48 Dikatakan tidak ada
disabilitas bila skor antara 0 sampai 10, disabilitas ringan bila skor 11 sampai
30, disabilitas sedang bila skor 31 sampai 50 dan disabilitas berat bila skor
lebih dari 50.46
Universitas Sumatera Utara
Terdapat 6 pertanyaan pada PedMIDAS yang berhubungan dengan
dampak migren dengan aktivitas sekolah, kegiatan harian di rumah dan
sosialisasi serta olahraga. Pertanyaan pertama didasarkan pada hari
ketidakhadiran di sekolah sebab migren. Pertanyaan kedua adalah jumlah
hari anak hadir di sekolah tetapi sebab migren harus terlambat atau terpaksa
pulang lebih awal. Pertanyaan ketiga berhubungan dengan jumlah hari di
sekolah dimana anak kurang berfungsi kurang dari setengah kemampuannya
karena sakit kepala. Pertanyaan keempat berfokus pada kegiatan-kegiatan di
rumah, dengan mencatat jumlah hari anak tidak mampu melaksanakan
pekerjaan rumah karena sakit kepala. Dua pertanyaan terakhir berhubungan
dengan kegiatan di luar rumah seperti bermain dan olah raga. Pertanyaan
kelima jumlah hari anak tidak berpartisipasi dan keenam tentang kemampuan
anak berpartisipasi tetapi kurang 50% dari kemampuan sebenarnya.46-48
Universitas Sumatera Utara
2.10. Kerangka Konseptual
Faktor predisposisi migren:
 Genetik, Usia, Menstruasi,
terlambat makan,
rangsangan berlebihan,
perubahan cuaca terlalu
banyak /kurang tidur, stres
Hipereksitasi korteks
serebri abnormal
Cortical spreading depression
Nukleus
batang otak
Gangguan distribusi ion intra
dan ekstraseluler
Penurunan aliran darah
Aktivasi sistem trigeminovaskular
Amitriptilin
Pelepasan mediator dan neurotransmitter (serotonin,
noradrenalin, asetilkolin, VIP, Substansia P, CGRP)
Vasodilatasi pembuluh.darah kranial
Ekstravasasi plasma protein
Aktivasi platelet
Sterile neurogenic
inflammation
Sensitisasi sentral
dan perifer
Migren
Terapi abortif/
akut
plasebo
: yang diamati dalam
penelitian
Terapi
preventif/profilaktik
 amitriptilin


Frekuensi, durasi nyeri kepala
Disabilitas akibat nyeri kepala
↓
PEDMIDAS
Gambar 2.3. Kerangka konseptual
Universitas Sumatera Utara