Hubungan Kualitatif Struktur

Hubungan Kualitatif StrukturAktivitas
Fase Farmakokinetik
Efek
Fase-fase manakah yg dapat
dilakukan modifikasi untuk
rancangan obat?
Hubungan Struktur Aktivitas
Faktor yang mendukung hubungan
struktur aktivitas
• Hubungan struktur-aktivitas empiris yang
bersifat insidental  berdasarkan data
percobaan yang tersedia
• Struktur obat simetrik
Metazid
Faktor yg kurang mendukung
Hubungan Struktur-Aktivitas
• Perbedaan pengukuran parameter kimia fisika dan
aktivitas biologis
• Senyawa yang digunakan merupakan bentuk pro drug
• Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak kondisi in vivo
• Senyawa memiliki pusat atom asimetris
• Senyawa yang memiliki aktivitas biologis yang mirip
dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme
kerjanya
• Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas
• Obat bersifat Multipoten
• Perbedaan spesies
Hubungan Struktur-Aktivitas yang
sebenarnya
• Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas
• Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologi
obat dengan tempat aksi yang sama
• Hubungan struktur-aktivitas tak langsung
• Hubungan struktur-aktivitas untuk
stereoisomer
Hubungan sifat kimia fisika dan
aktivitas
• Perubahan struktur nonkritik tidak akan
menyebabkan perubahan aktivitas secara in vitro
• Penambahan gugus non polar utk meningkatkan
lipofilitasnya ditoleransi selama tidak
mengganggu interaksi obat-reseptor
• Contoh: turunan p-alkil fenol aktivitas
antibakterinya maksimum pada jumlah atom
C(n)= 5-6; analog tiroksin, aktivitas antitiroidnya
maksimum pada jumlah atom C(n)=2
Hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologi obat dengan tempat aksi yang sama
1. HSA berdasarkan interaksi gugus2 senyawa2 agonis
pada tempat aksi yg sama
a. Biokatalis dan senyawa mimetik
b. Tumpang tindih aktivitas mimetik dg
biokatalisnya
2.HSA berdasarkan interaksi senyawa antagonis dan
agonis pada tempat aksi yg sama
a. Struktur senyawa agonis dan antagonis
kompetitifnya
b. Substrat dan penghambat enzim
3. Obat2 segolongan aktivitas farmakologinya
Hubungan struktur aktivitas tak
langsung
• HSA dapat terjadi pada senyawa2 yg berbeda tempat
aksinya
• Bermacam-macam senyawa tersebut diperoleh dari
rangkaian proses biosintesis atau biodegradasi
• Senyawa antara umumnya memiliki struktur kimia
berkaitan dg obat aktif
• Contoh : pada biosintesis katekolamin, prekursor,
seny.antara, dan produk akhir (obat aktif), semuanya
merupakan turunan feniletilamin. Turunan
feniletilamin sintetik dpt mempengaruhi sintesis
katekolamin pd tahap2 berbeda, dan masih memiliki
HSA scr tak langsung
Hubungan struktur-aktivitas untuk
stereoisomer
• Pada campuran rasemik perbandingan
aktivitas isomer2 kemungkinan berbeda
spektrum aktivitasnya
• Hubungan antara perbandingan aktivitas
pasangan stereoisomer dan aktivitas dari
isomer yg lebih aktif dari pasangannya.
• Aktivitas campuran isomer optis dibandingkan
dg aktivitas satu isomer murni
Pengukuran kuantitatif aktivitas
biologis
• Tipe pengukuran kuantitatif efek obat terhadap
hewan coba :
1. Efek individu, dengan mengukur dosis efektif
individu thd hewan coba
2. Efek bertingkat, mengukur efek obat terhadap
tiap-tiap hewan coba dalam 1 kelompok uji,
dengan dosis bervariasi
3. Efek kuantal, mengukur respon “semua atau
tidak” dari suatu kelompok hewan coba, dengan
menentukan persen respon
Variasi biologis dan ED50
ED50 dan LD50
Perkiraan ED50 atau LD50 dg
Logaritma Probit
Penentuan LD50 akut alkaloid belafolin
Tikus Putih, 10 ekor, 5 jantan dan 5 betina. Volume yg diberikan pada tikus 0,025mL
larutan per gram berat badan. Larutan obat dibuat dalam 2% asam malat,
mengandung 40mg/mL, kemudian diencerkan sehingga didapat kadar 10, 14, 20,
28mg/mL. Dicatat jumlah kematian tikus. Hasil percobaan dapat dilihat pada tabel di
bawah ini:
Kelom Dosis( ∑Tikus ∑Tikus %Kem %Kore Probit
pok
mg/kg) mati
hidup atian
ksi
1
1000
10
0
100
97,5
6,97
2
700
6
4
60
60
5,25
3
500
4
6
40
40
4,75
4
350
0
10
0
2,5
3,04
5
250
0
10
0
-
-
Bila kematian 0%, maka % koreksi = 100(0,25/n); Bila kematian 100%, maka %
koreksi = (100n-25)/n; dimana n = jumlah tikus dalam kelompok
Data diplotkan kemudian diregresi  diketahui
persamaan regresi  diperoleh LD50
Data diplotkan kemudian diregresi  diketahui
persamaan regresi  diperoleh LD50
Tetapan Afinitas
• pA2 diukur sebagai kadar molar senyawa
antagonis [B] yg diperlukan utk menggandakan
dosis senyawa agonis sbg kompensasi thd aksi
antagonis
• [A1] = dosis seny.agonis yg memberikan efek 50%
dari respon biologis maksimal
• [A2] = dosis seny.agonis yg memberikan efek 50%
dari respon biologis maksimal dg keberadaan
seny.antagonis
• pD’2 dapat dihitung dari efek penekanan pada
kurva dosis – respon akibat adanya senyawa
antagonis, melalui persamaan berikut :
• Eamaks : respon biologis maksimal senyawa
agonis
• EABmaks : Respon biologis maksimal senyawa
agonis dg adanya senyawa antagonis
Aktivitas instrinsik dan pD2
• Aktivitas intrinsik senyawa agonis (αE) dapat
ditentukan melalui persamaan:
• αEmaks = EAmaks/Emaks
• EAmaks : efek maksimal dari senyawa agonis yg diuji
• Emaks : efek maksimal dari senyawa pembanding, diuji
pada organ yg sama
• pD2 yaitu logaritma negatif molar dosis senyawa agonis
yg memberikan efek 50% dari respon biologis
maksimum pd sistem reseptor-efektor
• pD2 = - log [ED50]
Tugas
Kelompok Dosis
(mg/Kg)
∑ Tikus
mati
∑ Tikus
hidup
%
kematian
%
koreksi
Probit
1
750
10
0
100
97,5
6,97
2
500
7
3
70
70
5,52
3
250
4
6
40
40
4,75
4
150
2
80
20
20
4,16
5
100
0
10
0
2,5
3,04
Tentukan LD50nya!
Tentukan nilai pA2 antara morfin dg kodein,
dan nilai pD’2 antara morfin dengan aspirin !