molekul pengenal antigen bab 2

BAB
2
2.1.
MOLEKUL PENGENAL ANTIGEN
Molekul Reseptor Antigen
Sel T helper dan sitolitik, tidak seperti sel B, mengenal fragmen antigen
protein asing yang secara fisik berikatan dengan molekul MHC pada permukaan
sel APC atau sel target. Pengenalan antigen oleh sel T, merupakan awal
stimulasi untuk aktivasi sel T. Dalam sel yang berbeda, aktivasi menyebabkan
sekresi sitokin, proliferasi, dan penampakkan fungsi efektor regulator dan sitolitik.
Akhir-akhir ini, elusidasi struktur dan fungsi molekul yang terlibat pengenalan
antigen oleh sel T adalah salah satu hal yang penting dalam bidang imunologi.
Hal ini merupakan pengetahuan yang relatif bam, yang membicarakan dasar
molekuler untuk studi respon imun normal dan patologik, dimana sel T
mempunyai peran utama.
Reseptor pada sel T yang bertanggung jawab untuk pengenalan dan
respon spesifik yang tinggi terhadap antigen ditambah MHC merupakan suatu
kompleks dari beberapa protein integral membran plasma. Beberapa protein dari
kompleks ini memperantarai ikatan spesifik ke kompleks antigen-MHC pada
permukaan sel APC atau sel target, dan maka dari itu porsi pengikatan proteinprotein ini dibedakan antara sel T dengan spesifisitas antigen-MHC yang
berbeda. Protein dalam kompleks tidak bervariasi diantara semua sel T, dan
mungkin fungsi dalam transduksi signal ke dalam interior sel T. Disamping
reseptor antigen plus MHC, sel T mengekspresikan sejumlah protein permukaan
sel yang lain, yang dinamakan molekul asesori. Molekul ini penting untuk
kognitif, aktivasi, dan fase efektor respon sel T. Fungsi beberapa asesori molekul
ini adalah untuk menguatkan adesi sel T ke sel lainnya, yang mempromosi
maksimal efektif interaksi antara sel T helper dengan APC atau antara sel T
sitolitik dengan sel target.
Kepentingan dimasa yang akan datang untuk studi resseptor sel T,
adalah pengembangan teknologi propagasi populasi sel T monoklonal secara in
vitro, termasuk hibridoma T-T dan klon permukaan sel T.
Karena reseptor sel T belum dapat dikristalkan, struktur tiga dimensi,
hanya dapat diambil dari urutan homologis dengan molekul antibodi dan kita
sudah mengetahui struktur tiga dimensi Ig dan molekul MHC.
Molekul asesori pada sel T
1. CD4 dan CDS, glikoprotein permukaan sel T yang diekspresikan subset
sel T dewasa dengan pola yang dibedakan dengan restriksi MHC. CD4
dan CD 8 berfiingsi sebagai sel asesori dengan memfalisitasi interaksi sel
T dengan sel APC aatau sel target. Kedua molekul merupakan anggota Ig
gena superfamili, tetapi tidak lagi berhubungan dengan anggota yang lain.
Mereka mempunyai fungsi yang sangat mirip. Lebih kurang 65% sel T
periferal ap-positif mengekspresikan CD4 dan 35% mengekspresikan
CDS. (Rasio yang berubah, seringkali digunakan sebagai parameter klinik
untuk disfungsi imun.
2. CD2
Protein CD2 juga disebut Til, LFA-2, Leu-5, Tp50, reseptor sel darah
merah domba (SRBC), adalah glikoprotein dengan BM 45-50 kD yang
terdapat pada lebih dari 90% sel T dan 50-70% pada timosit. Juga ada
pada sel NK. Fungsi CD2 sebagai molekul adesi interseluler, juga
merupakan molekul transduksi signal.
3. LFA-1
Juga sebagai molekul transduksi signal, diekspresikan pada hampir
semua sel yang diturunkan dari sumsum tulang, lebih dari 90% timosit
dan sel T matur, sel B, PMN, dan monosit. Sel asesori yang lainnya : VIA,
CD28, CD44, CD45, CDS, Thy-1 dan Ly-6.
2.2.
Kompicks Histokom patibilitas Mayor (Major Histocompatibility
Complex = MHC)
MHC
adalah
suatu
kelompok
gena
yang
menghasilkan
marker
permukaan sel, yang sangat penting dalam transplantasi, regulasi imun, dan
respon imun. Marker permukaan sel ini digunakan untuk membedakan antigen
self dari non-self . Perbedaan ini memungkinkan terjadinya respon imun terhadap
antigen non-self yang sesuai, sekaligus mencegah terjadinya respon imun
terhadap antigen self. MHC perlu diperhitungkan dengan diketahuinya bahwa
semua spesies mamalia mempunyai MHC.
Dari
beberapa
pengamatan
yang
dilakukan,
diketahui
bahwa
transplantasi jaringan dari satu individu ke individu lain jarang yang berhasil.
Ternyata hal ini diketahui karena adanya perbedaan genetik diantara individu,
dan respon imun menolak jaringan yang ditransplantasikan. Dalam tahun 1950
an dilakukan penelitian bahwa sera, dari pasien yang sudah menerima beberapa
kali transfusi mengandung leukoaglutinin yang dapat membuat leukosit menjadi
kaku. Pada akhirnya diketahui, ketika dilakukan karakterisasi sera dari wanita
yang telah beberapa kali hamil (multipara), bahwa leukoaglutinin sebenarnya
adalah antibodi terhadap leukosit. Karena antibodi tersebut mampu untuk
mengaglutinasi leukosit, maka antigen tadi disebut human leukocyte antigen
(HLA).
Pada penelitian-penelitian selanjutnya dapat diketahui bahwa antibodi
tersebut dapat bereaksi dengan sel yang berasal dari berbagai individu, sehingga
diduga antigen yang bereaksi dengan antibodi tersebut merupakan aloantigen.
Karena antigen ini dapat menyebabkan reaksi penolakan jaringan transplantasi,
sehingga dianggap sebagai antigen transplantasi, yang ternyata terdiri atas
glikoprotein yang terdapat pada pennukaan hampir semua jenis sel berinti, dan
ekspresinya pada permukaan sel ditentukan oleh bagian kromosom yang terdiri
atas serangkaian gen.
Produk-produk MHC. Seperti dapat dilihat pada Gambar 1 lokasi MHC terletak
pada lengan pendek kromosom 6. MHC mengkode polipeptida yang terbagi
dalam 3 kelas :
Kelas 1 : HLA-A, -B, dan –C
Juga telah diidentifikasi adanya HLA-E, -F, -G, -H, dan -J (nonklasikal,
sebab secara structural dan fungsinya berbeda dengan HLA-A, -B,
dan - C).
Kelas II : HLA-D, -DR, -DQ, dan –DP
Gambar 1. MHC terletak pada kromosom 6 lengan pendek
Lokus kelas I dan kelas II mengkode polipeptida yang merupakan
antigen HLA. Lokus kelas III mengkode polipeptida yang merupakan
bagian komponen komplemen
Pada setiap lokus dapat dijumpai satu atau lebih bentuk altematif (alel),
misalnya HLA-A1, HLA-DR1 dan seterusnya; karena itu sistem HLA merupakan
suatu sistem yang sangat polimorfik. Hingga saat ini telah diketahui 23 alel yang
berbeda satu dengan lainnya pada lokus HLA-A, dan sedikitnya 47 alel yang
berlainan pada lokus HLA-B. Setiap alel menentukan produk; produk HLA-A, -B, C, -D, -DR, dan -DP adalah molekul-molekul pada permukaan sel yang
membawakan ciri antigen. Baik alel maupun produk alel tunggal disebut antigen
privat (private antigen). Antigen umum (public antigen) adalah antigen yang
merupakan produk beberapa molekul HLA, tetapi masing-masing memiliki
antigen privat yang berbeda. Contoh antigen HLA umum adalah HLA-Bw-4 dan
HLA-Bw6.
Kadang-kadang, antigen HLA yang semula diduga merupakan antigen
privat, ternyata kemudian terdiri atas 2-3 jenis antigen HLA yang mempunyai sifat
yang hampir sama, tetapi masing-masing mempunyai spesifisitas yang lebih
sempit. Antigen ini disebut split atau anak antigen yang mempunyai spesifisitas
yang lebih luas. Dalam menyebutkan nama antigen anak, nama itu diikuti dengan
nomor antigen dari mana ia berasal, misalnya HLA-A10 adalah antigen umum
yang membawa ciri antigen privat HLA-A25 dan HLA-A26. Kombinasi alel pada
setiap lokus kromosom tunggal Masanya diturunkan sebagai satu unit, dan ini
disebut haplotip. Setiap individu memiliki haplotip sesuai dengan kromosom
yang diturunkan oleh orang tuanya, masing-masing satu haplotip dari ibu dan
satu haplotip dari ayah. Sesuai dengan hukum Mendel, maka HLA pada 2 orang
bersaudara menunjukkan kemungkinan 25% identik (kedua halpotipnya sama),
50% semi identik (hanya satu haplotip sama) dan 25% non identik (tidak ada
haplotip yang sama).
Distribusi, Struktur, dan Fungsi MHC
Antigen MHC kelas I terdapat pada hampir semua sel berinti dengan jumlah
bervariasi. Eritrosit dan spermatozoa hanya memiliki sedikit sekali antigen kelas I
pada permukaannya, sedangkan permukaan sel-sel trofoblast plasenta pada
manusia tidak menampilkan HLA-A, B, maupun C. Molekul MHC kelas I terdiri
atas glikoprotein polimorfik yang merupakan rantai berat, dengan berat molekul
44.000, terikat secara nonkovalen dengan protein nonpolimorfik yang merupakan
rantai ringan, yang disebut beta 2-mikroglobulin. Rantai berat terbagi dalam 3
bagian, yaitu bagian yang terletak ekstraseluler, bagian trans membran, dan
bagian intraselular. Diduga bagian ekstraselular membawakan ciri antigen
sedangkan bagian intraselular adalah bagian yang meneruskan sinyal-sinyal dari
luar ke dalam sel. MHC kelas I merupakan antigen utama yang berperan pada
proses penolakan jaringan transplantasi dan sitolisis sel yang terinfeksi virus;
antigen inilah yang berperan sebagai antigen sasaran yang dikenal oleh limfosit
T sitotoksik (CDS+). Baik antigen privat maupun antigen umum dapat dikenal
oleh limfosit ini. Sel yang terinfeksi oleh virus hanya dapat dikenal oleh sel CD8+
kalau antigen virus ditampilkan pada permukaan sel bersama-sama dengan
MHC kelas I. Dengan demikian, sel T sitotoksik hanya akan membunuh sel
sasaran yang terinfeksi oleh virus yang pernah mengaktivasinya, apabila sel
sasaran mempunyai MHC kelas I yang sesuai. Sel T sitotoksik tidak akan
membunuh sel sasaran yang menampilkan antigen virus yang relevan tetapi
berbeda MHC, sebaliknya sel sasaran dengan MHC kelas I yang sesuai tidak
akan dibunuh oleh sel sitotoksik bila yang ditampilkan adalah antigen virus yang
lain. Dengan demikian MHC kelas I berfungsi sebagai molekul sasaran.
Antigen
MHC
kelas
n
terutama
dijumpai
pada
permukaan
sel-sel
imunokompeten, yaitu makrofag / monosit, limfosit B, limfosit T teraktivasi
(limfosit T dalam keadaan istirahat hanya menampilkan sedikit sekali antigen
kelas II), dan sel-sel retikuloendotel. Antigen ini juga terdapat pada permukaan
spermatozoa dan sel interstisial dalam ovarium, serta ada pada permukaan selsel hemopoitik. Molekul antigen MHC kelas II terdiri 2 rantai yaitu rantai alfa yang
tersusun atas glikoprotein, dengan berat molekul 34.000 dan rantai beta yang
juga tersusun atas glikoprotein dengan berat molekul 29.000. Kedua rantai terikat
secara nonkovalen satu dengan lain. Baik rantai alfa maupun beta, dibagi dalam
3 bagian yaitu bagian ekstraselular, transmembran dan intraselular. Hasil
berbagai penelitian menyatakan bahwa determinan antigen pada kelas ini
terletak pada rantai beta.
Gambar III.2. melukiskan struktur MHC kelas I dan kelas II.
Fungsi MHC kelas H dapat dibagi dalam beberapa kategori yaitu fungsi dalam
respon imun, imunosupresi, pengenalan sel dan interaksi sel. Karena MHC kelas
II terutama berfimgsi dalam respon imun, maka disebut juga dengan istilah la
(immune response associated antigen).
Seperti telah diuraikan sebelumnya, respon imun diawali dengan pemrosesan
antigen disusul dengan presentasi fragmen-fragmen antigen oleh APC.
Presentasi ini harus dilakukan bersama-sama dengan MHC kelas II. Limfosit T
penolong (CD4+) melalui reseptor TcR akan mengenal antigen yang disajikan
bersama MHC kelas II, kemudian memberikan sinyal kepada sel B untuk
berproliferasi dan berdiferensiasi. Jadi berbeda dengan MHC kelas I, peran MHC
kelas II pada respons imun lebih banyak dihubungkan dengan proses sensitisasi
dari sel T penolong. Bahwa MHC kelas II juga berfungsi pada imunosupresi
diketahui dari beberapa percobaan yang telah membuktikan bahwa faktor
supresor pada manusia yang dapat menekan reaksi biakan campur ternyata
dapat bereaksi dengan aloantiserum anti-HLA-DR. Selain itu terbukti bahwa
beberapa faktor akan menekan respons sel T pada biakan campur bila faktor
tersebut maupun sel T bereaksi dengan anti-HLA-DR yang sama. Pada
beberapa keadaan, sel T dapat mengenal dan berinteraksi dengan MHC kelas II
pada sel lain (aloreaktivitas), misalnya pada biakan campur limfosit, dan pada
Graft versus Host Dasease. Perbedaan MHC kelas II pada kedua jenis sel
mengakibatkan limfosit T dari satu populasi bereaksi dengan limfosit populasi
yang lain.
Gambar 2. Struktur MHC kelas I dan Kelas II (Sheehan, 1997)
Pada setiap lokus dapat dijumpai satu atau lebih bentuk alternatif (alel), misalnya
HLA-A1,HLA-DR
Sistem HLA merupakan suatu sistem yang sangat polimorfik. Hingga saat ini
telah diketahui 23 alel yang berbeda satu dengan lainnya pada lokus HLA-A,
dan sedikitnya 47 alel yang berlainan pada lokus HLA-B. Setiap alel menentukan
produk; produk HLA-A, -B, -C, -D, -DR, dan -DP adalah molekul-molekul pada
permukaan sel yang membawakan ciri antigen. Baik alel maupun produk alel
tunggal disebut antigen privat (private antigen). Antigen umum (public antigen)
adalah antigen yang merupakan produk beberapa molekul HLA tetapi masingmasing memiliki antigen irrvat yang berbeda. Contoh antigen HLA umum adalah
HLA-Bw-4 dan HLA-Bw6.
Kadang-kadang, antigen HLA yang semula diduga merupakan antigen privat,
ternyata kemudian terdiri atas 2-3 jenis antigen HLA yang mempunyai sifat yang
hamper sama, tetapi masing-masing mempunyai spesifisitas yang lebih sempit.
Antigen ini disebut split atau anak antigen yang mempunyai spesifisitas yang
lebih luas. Dalam menyebutkan nama antigen anak, nama itu diikuti dengan
nomor antigen dari mana ia berasal, misalnya HLA-A10 adalah antigen umum
yang membawa ciri antigen privat HLA-A25 dan HLA-A26. Kombinasi alel pada
setiap lokus kromosom tunggal biasanya diturunkan sebagai satu unit, dan ini
disebut haplotip. Setiap individu memiliki haplotip sesuai dengan kromosom
yang diturunkan oleh orang tuanya, masing-masing satu haplotip dari ibu dan
satu haplotip dari ayah. Sesuai dengan hukum Mendel, maka HLA pada 2 orang
bersaudara menunjukkan kemungkinan 25% identik (kedua halpotipnya sama),
50% semi identik (hanya satu haplotip sama) dan 25% non identik (tidak ada
haplotip yang sama).