hubungan kadar soluble intercellular adhesion molecule

UNIVERSITAS INDONESIA
HUBUNGAN KADAR SOLUBLE INTERCELLULAR
ADHESION MOLECULE-1 DAN SOLUBLE VASCULAR CELL
ADHESION MOLECULE-1 DENGAN GRADASI TROMBOSIS
ATRIUM KIRI PADA STENOSIS MITRAL
TESIS
ELEN
0906565476
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH
JAKARTA
DESEMBER 2013
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
UNIVERSITAS INDONESIA
HUBUNGAN KADAR SOLUBLE INTERCELLULAR
ADHESION MOLECULE-1 DAN SOLUBLE VASCULAR CELL
ADHESION MOLECULE-1 DENGAN GRADASI TROMBOSIS
ATRIUM KIRI PADA STENOSIS MITRAL
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah
ELEN
0906565476
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH
JAKARTA
DESEMBER 2013
i
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
I{ALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesisini adalahhasilkarya sayasendiri,dansemuasumberbaik yang
dikutip maupundirnjuk telahsayanyatakandenganbenar.
Nama
: Elen
NPM
:0906565476
TanttaTangan
,
I
\k'
P
lfanggal
: 10Desember
2013
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
HALAMAN PENGESAJIAN
Tesisini diajukanoleh
Nama
NPM
ProgramStudi
Judultesis
Elen
0906565476
Ilmu PenyakitJantungdanPembuluhDarah
HubunganKadar SolubleIntercellulo Adhesion
Molecule-l dan Soluble Vascular Cell Adlpsion
Molecule-l dengan Gradasi Trombosis Atrium
Kiri nadaStenosisMitral
Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima
sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untnk mernperoleh gelar
SpesialisJantung dan Pernbuluh Darah pada Program Stndl Ilmu Penyaklt
Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran, UniversitasIndonesia.
DEWANPENGI.IJI
Pembimbing
DR. dr. Yoga Yuniadi,SpJP(K)
Pembimbing
DR. dr. IsmoyoSunu,SpJP(K)
PembimbingBahasa DR. dr. Barita Sitompul, SpJP(K)
Penguji
Prof. DR. dr. Budhi Setianto,SpJP(K)(
Penguji
dr. Otte J. Rachman,SpJP(K)
Penguji
dr. Anna Ulfah Rahajoe,fipJP(K)
di : Iakana
Ditetapkan
Tanggal
: l0 Desember2013
l
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kepada Allah SWT atas segala berkat dan rahmat-Nya
sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini. Salawat dan salam semoga
senantiasa dicurahkan kepada Nabi Muhammad SAW. Saya sangat menyadari
bahwa tanpa bantuan dari berbagai pihak, proses pendidikan ini tidak mungkin
dapat saya selesaikan dengan baik. Maka pada kesempatan ini izinkanlah saya
dengan segala kerendahan hati untuk menyampaikan rasa terima kasih,
penghormatan dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada:
1.
DR. dr. Amiliana Mardiani S, SpJP(K) selaku Ketua Departemen
Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI, saya ucapkan terima kasih yang
sedalam-dalamnya atas bimbingan, dukungan dan nasehat selama kami menjalani
proses pendidikan spesialis ini.
2.
Prof. dr. Ganesja M Harimurti, SpJP(K) selaku Ketua Departemen
Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI terdahulu, yang telah membimbing
dan membuka wawasan agar kami dapat menjalani tugas dan peran kami sebaikbaiknya di masyarakat.
3.
Para Guru Besar, Prof. dr. Asikin Hanafiah, SpJP(K), SpA, Prof. dr.
Lily I Rilantono, SpJP(K), SpA, Alm. Prof. dr. Syukri Karim, SpJP(K), Prof.
DR. dr. Idris Idham, SpJP(K), Prof. DR. dr. Harmani Kalim, SpJP(K),
MPH, Prof. DR. dr. Dede Kusmana, SpJP(K), Prof. DR. dr. Budhi Setianto,
SpJP(K), yang selalu memberikan teladan, bimbingan, membuka wawasan dalam
hal keilmuan kardiologi dan cara berpikir untuk menjadi seorang dokter spesialis
jantung yang baik.
4.
DR. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K) dan DR. dr. Ismoyo Sunu, SpJP(K)
sebagai pembimbing tesis saya yang telah memberikan segala pengarahan, waktu
dan dukungannya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dan juga bimbingan
selama pendidikan, serta kepada Dr. dr. Barita Sitompul, SpJP(K), sebagai
pembimbing bahasa yang telah mengarahkan saya dalam perbaikan tata bahasa
pada penulisan tesis ini.
iv
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
5.
Dr. Sunarya Soerianata, SpJP (K), dr. Poppy S. Roebiono, SpJP(K)
dan DR. dr. Amiliana Mardiani, SpJP(K) sebagai ketua dan sekretaris program
studi terdahulu yang telah memberikan segenap perhatian, kesabaran, waktu dan
dukungannya selama proses pendidikan.
6.
DR. dr. Renan Sukmawan SpJP(K), ST. dan dr. BRM Ario S
Koencoro, SpJP(K) sebagai ketua dan sekretaris program studi saat ini dengan
segala perhatian, waktu, dan dukungannya agar kami dapat menyelesaikan
pendidikan dengan baik.
7.
DR. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K), DR. dr. Anwar Santoso, SpJP(K),
dan dr. Sunu B Rahardjo SpJP, PhD sebagai koordinator penelitian terdahulu
dan saat ini yang dengan kesabarannya telah banyak memberikan dukungan dan
saran dalam penyelesaian dan penyempurnaan tesis ini.
8.
Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), dr. Nani Hersunarti B,
SpJP(K), dr. Irmalita, SpJP(K), dr. Anna Ulfah Rahajoe, SpJP(K), dr. Poppy
S Roebiono, SpJP(K), Prof. DR. dr. Bambang Budi Siswanto, SpJP(K), DR.
dr. Indriwanto, SpJP(K), dr. Oktavia Lilyasari, SpJP, dan dr. Radityo
Prakoso, SpJP yang telah menanamkan dasar-dasar pada awal masa pendidikan
kami untuk menjadi klinisi kardiologi yang baik serta untuk mengembangkan pola
pikir holistik, logis, dan kritis dalam menghadapi masalah klinis.
9.
Seluruh Staf Pengajar Departemen Kardiologi dan Kedokteran
Vaskular FKUI, terima kasih atas segala ilmu dan pengalaman berharga yang
diberikan, tidak hanya sebatas keilmuan dalam bidang kardiologi namun juga pola
pikir dan sikap mental yang tangguh serta pembelajaran tentang kehidupan.
Terima kasih atas segala perhatian dan kesabaran dalam membimbing saya selama
mengikuti program pendidikan untuk menjadi seorang dokter spesialis jantung
dan pembuluh darah yang baik juga insan yang lebih baik. Suatu kesempatan yang
sangat berharga bagi saya dapat menjadi murid kalian.
10.
Dr. Hananto Andriantoro, SpJP(K), Direktur Utama PJNHK saat ini,
DR. dr. Faisal Baraas, SpJP(K) dan DR. dr. Anwar Santoso, SpJP(K),
Direktur Utama PJNHK terdahulu beserta jajaran Direksinya, atas segala
kesempatan dan fasilitas yang diberikan selama menjalani pendidikan.
v
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
11.
dr. Pandu Riono, MPH, PhD sebagai pembimbing statistik yang turut
membuka wawasan tentang penelitian dan membantu melakukan analisis statistik
pada penelitian ini.
12.
DR. dr. Amiliana Mardiani S, SpJP(K), DR. dr. Renan Sukmawan
SpJP(K), ST., dr. BRM Ario S Koencoro, SpJP(K), dr. Nisa Ike, SpJP, dan
para perawat di Divisi Diagnostik Non Invasif atas segala bantuannya dalam
pengambilan sampel penelitian.
13.
Dr. Adrian Gunawan, SpPK, Mbak Elok, Mbak Nia Wahyu, para staf
Laboratorium Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Mbak Tiara dan
Laboratorium Prodia atas fasilitasi, dukungan, dan bantuannya dalam
pemeriksaan darah pada penelitian ini.
14.
DR. dr. Basuni Radi, SpJP(K) sebagai pendidik yang telah mengenalkan
kardiologi lebih dekat kepada saya sebelum masa pendidikan ini.
15.
Seluruh rekan-rekan dan pengurus Keluarga Asisten Kardiologi
(KELAKAR) terutama saudara-saudara angkatan Juli 2009: dr. Olfi Lelya, dr.
Arwin Saleh Mangkuanom, dr. M. Rijal Alaydrus, dr. Arief Fadhilah, dr. I
Nyoman Wiryawan, dr. Andi Haryanto, dr. Kornadi, dr. Benny TM
Togatorop, dr. Pramono Sigit, dr. Arbi Lizarda, dr. Min Athoillah, dr. Taka
Mehi, dan dr. M. Fuad Arbi, untuk kebersamaan dan persahabatan selama 4,5
tahun ini dimana kita senantiasa bekerja sama dan berbagi dukungan dalam
melewati berbagai suka dan duka. Semoga persahabatan yang indah ini senantiasa
terjalin erat di masa mendatang.
16.
Rekan-rekan seperjuangan: dr. Pramono Sigit, dr. Arief Fadhillah, dr.
Arwin Saleh M, dr. Kornadi, dr. Andi H , dr. Dian Andina M, dr. Heru
Sulastomo, dr. Katrina Hutasoit, dr. Wenny F, dr. Victor Joseph untuk
kebersamaan dan kerjasama yang baik dalam perjuangan dan persiapan
menghadapi berbagai tahapan ujian akhir ini.
17.
Ibu Rini Sukaman, Bapak Herman, Ibu Linda, Mbak Ita, Mbak Rita,
Mbak Pipin, Mas Budi, Mas Manaf, Mas Syuaib, Mas Arry dan Mas Endra,
terima kasih untuk segala bantuan selama menjalani proses pendidikan ini.
vi
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
18.
Seluruh karyawan medis maupun non-medis di Pusat Jantung
Nasional Harapan Kita, terima kasih atas segala bantuan dan kerja sama yang
baik selama saya menjalani proses pendidikan.
19.
Secara khusus saya haturkan segala rasa hormat dan terima kasih yang
terdalam kepada orang tua tercinta, Sukrun dan Nurmasripa, atas segala kasih
sayang, pengarahan, kesabaran, dorongan, semangat dan untaian doa yang tidak
henti-hentinya mengalir kepada saya. Terima kasih kepada adik saya Topan A
serta keluarga besar Umar atas segala kasih sayang, perhatian dan dukungannya.
Akhirnya dengan segala kerendahan hati saya ucapkan terima kasih yang
sebesar besarnya kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satupersatu, yang telah memberikan dukungan selama pendidikan serta dalam
menyelesaikan penelitian ini. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat
dan karunia-Nya kepada kita semua.
Jakarta, 10 Desember 2013
Elen
vii
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
HALAMANPERNYATAAI\I
PERSETTJJUAN
PT'BLIKASI
TUGASAKHIR UNTUKKEPENTNGANAKADEIIfiS
Sebagaisivitas akadernikUniversitasIndonesi4 saya yang bertandatangan di
bawahini:
llama
Elen
NPM
0906565476
ProgramStudi
Ilmu PenyakitJantungdan PembuluhDarah
Departemen
DepartemenKardiologidanKedokteranVaskular
Fakultas
Kedokteran
Jeniskarya
Tesis
Demi pengembanganiknu pengetahuan,menyetujui untuk munberikan kepada
Universitas IndonesiaHak Bebas Royaltl Nonekskluslf (JYoz-excfnsluc.Royalfy
Free Right) ataskarya ilmiah sayayang berjudut :
Hubungan Kadnr SoIubIe Intercellular Adheslon Molecule-l dan Soluble
Vascular Cell AdhesionMolecule-l dengan Gradasi Trombosis Atrium Kiri
pada StenosisMitral
Besertaperangkatyangada(iika diperlukan).DenganHak BebasNoneksklusifini
Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkaq mengelola
dalam bentuk pangkalandata(dataDase),merawa! danmempublikasikan
tugasakhir
sayaselamatetaFmencantumkan
namasayasebagaipenuliVpencipta
dansebagaipEmilik
HakCipta.
Demikianpernyataanini sayabuatdengansebenamya.
Dibuatdi: Jakarta
Padatanggal:10Desember
2013
Yangmenyatakan.
-l-
I
lrl,
IH
Elen
v l
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
ABSTRAK
Nama
Program Studi
Judul tesis
: Elen
: Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah
: Hubungan Kadar Soluble Intercellular Adhesion
Molecule-1 dan Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule1 dengan Gradasi Trombosis Atrium Kiri pada Stenosis
Mitral
Latar belakang. Hubungan antara inflamasi dan koagulasi telah banyak
dijelaskan, dimana molekul adhesi memiliki peranan penting dalam inflamasi.
Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) dan soluble vascular cell
adhesion molecule-1 (sVCAM-1) tampak berkaitan dengan trombosis pada
beberapa penelitian sebelumnya. Molekul-molekul tersebut meningkat pada
stenosis mitral (SM) namun bagaimana hubungannya dengan derajat trombosis
atrium kiri belum diketahui.
Metode. Pasien SM derajat sedang-berat (tanpa adanya regurgitasi mitral
signifikan) yang menjalani pemeriksan ekokardiografi transesofageal
diikutsertakan secara konsekutif sejak September-Oktober 2013. Penilaian gradasi
trombosis atrium kiri dilakukan untuk mengkategorikan mereka menjadi
kelompok non-trombus dengan left atrial spontaneous echo contrast (LASEC)
tebal, dan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, dan kelompok trombus.
Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 dari vena perifer diukur dengan teknik enzymelinked immunosorbent assay.
Hasil. Sebanyak 39 subyek penelitian dengan rerata usia 40,97±9,61 tahun, 71,8%
berjenis kelamin perempuan, dan 67,7% memiliki irama fibrilasi atrium. Evaluasi
terhadap gradasi trombosis atrium kiri (kelompok non-trombus tanpa LASEC
tebal, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok trombus)
menunjukkan kadar sICAM-1 sebesar 284,74 (218,79-321) ng/mL, 346,86 (125,68698,12) ng/mL, dan 395,93 (171,44-1021,53) ng/mL secara berurutan (p=0,280). Kadar
sVCAM-1 pada 3 kelompok tersebut sebesar 729,01 (543,93-967,8) ng/mL, 1066
(581,36-2470,6) ng/mL, dan 1158 (668,66-2498,3) ng/mL secara berurutan
(p=0,016). Analisis multivariat menunjukkan fibrilasi atrium dan area katup mitral
yang mempengaruhi gradasi trombosis.
Kesimpulan. Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut
gradasi trombosis atrium kiri pada SM, namun pengaruh sVCAM-1 terhadap
gradasi trombosis atrium kiri dipengaruhi oleh fibrilasi atrium dan area katup
mitral.
Kata kunci: adhesion molecule, gradasi trombosis, stenosis mitral
ix
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
ABSTRACT
Name
Study Programme
Title
: Elen
: Cardiology and Vascular Medicine
: Association between Soluble Intercellular Adhesion
Molecule-1 and Soluble Vascular Cell Adhesion
Molecule-1 Levels and Left Atrial Thrombosis Gradation
in Mitral Stenosis
Background. The relationship between inflammation and coagulation has been
widely described while adhesion molecules takes important role in inflammation.
Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble vascular cell
adhesion molecule-1 (sVCAM-1) seemed to be related to thrombosis in previous
studies. Those molecules increase in mitral stenosis (MS) but their relationship
with left atrial thrombosis gradation is still unknown.
Methods. Patients with moderate-severe MS (without any significant mitral
regurgitation) who underwent transesophageal echocardiography were recruited
consecutively in September-October 2013. They were divided into three
categories of left atrial thrombosis gradation: non-thrombus without dense
LASEC group, non-thrombus with dense LASEC group, and thrombus group.
sICAM-1 and sVCAM-1 levels in peripheral vein were determined by enzymelinked immunosorbent assay technique.
Results. A total of 39 subjects were enrolled in this study with a mean age of
40,97±9,61 year, 71,8% of them were female, and 67,7% of them had atrial
fibrillation. Evaluation on left atrial thrombosis gradation (non-thrombus with
dense LASEC group, non-thrombus without dense LASEC group, and thrombus
group) showed that sICAM-1 levels were 284,74 (218,79-321) ng/mL, 346,86
(125,68-698,12) ng/mL, and 395,93 (171,44-1021,53) ng/mL, cosecutively (p=0,280).
sVCAM-1 levels were 729,01(543,93-967,8) ng/mL, 1066 (581,36-2470,6) ng/mL,
and 1158 (668,66-2498,3) ng/mL, consecutively (p=0,016). Multivariate analysis
showed that AF and MVA influence thrombosis gradation.
Conclusion. Difference in sVCAM-1 levels was found among left atrial
thrombosis gradation groups in mitral stenosis, but its effect on thrombosis
gradation was influenced by atrial fibrillation and mitral valve area.
Keyword: adhesion molecule, thrombosis gradation, mitral stenosis
x
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL …………………………………....................................
i
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS …………….………………
ii
HALAMAN PENGESAHAN …......................................................................
iii
UCAPAN TERIMA KASIH …........................................................................
iv
PERSETUJUAN PUBLIKASI …....................................................................
viii
ABSTRAK ……………...................................................................................
ix
ABSTRACT ………….....................................................................................
x
DAFTAR ISI ……………................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR …...................................................................................
xiv
DAFTAR TABEL ……....................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN ……..........................................................................
xvi
BAB 1 PENDAHULUAN .………………………………………………….
1
1.1 Latar Belakang .................................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ….…....................................................................
2
1.3 Pertanyaan Penelitian …....................................................................
2
1.4 Hipotesis ...........................................................................................
2
1.5 Tujuan Penelitian………..…………………………………………
3
1.5.1 Tujuan Umum ........................................................................
3
1.5.2 Tujuan Khusus ………………………..…………………….
3
1.6 Manfaaf Penelitian ………………………………………………..
3
1.6.1 Akademik …….….….............................................................
3
1.6.2 Klinik .....................................................................................
3
1.6.3 Bidang Penelitian ...………………………………………..
3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………………
4
2.1 Konsekuensi Hemodinamik Stenosis Mitral terhadap Atrium Kiri ..
4
2.2 Aktivitas Sistem Koagulasi pada Stenosis Mitral .............................
4
xi
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
2.3 Hubungan Inflamasi dan Trombosis …..…………….......................
5
2.4 Manifestasi Trombosis di Atrium Kiri ……………………….........
12
2.4.1 Trombus ……………………………….................................
12
2.4.2 Left atrial spontaneous echo contrast ….…………………..
12
BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP DAN ALUR
PENELITIAN ……………………………………………………….
14
3.1 Kerangka Teori …….……................................................................
14
3.2 Kerangka Konsep …..........................................................................
14
3.3 Alur Penelitian …..............................................................................
15
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN …………………………………..
16
4.1 Desain Penelitian ..............................................................................
16
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian ...........................................................
16
4.3 Populasi Penelitian ............................................................................
16
4.4 Besar Sampel ....................................................................................
16
4.5 Kriteria Pemilihan Sampel ……………………………………..…..
17
4.5.1 Kriteria Inklusi ……................................................................
17
4.5.2 Kriteria Eksklusi .....................................................................
17
4.6 Identifikasi Variabel ….……………………………………………
17
4.6.1 Variabel Independen ...............................................................
17
4.6.2 Variabel Dependen .................................................................
17
4.6.3 Faktor Perancu ………………………………………………
18
4.7 Cara Kerja .........................................................................................
18
4.8 Pengolahan Data ...............................................................................
19
4.9 Definisi Operasional .........................................................................
19
BAB 5 HASIL PENELITIAN .…………………………………………….
5.1 Karekteristik Subyek Penelitian ........................................................
20
20
5.2 Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 menurut Kelompok Gradasi
Trombosis Atrium Kiri ......................................................................
20
5.3 Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada Kejadian Trombus Atrium
Kiri pada Sub Kelompok AF ………...............................................
xii
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
22
5.4 Variabilitas Intraobserver dan Interobserver dalam Penilaian
Gradasi Trombosis Atrium Kiri …………………………………...
23
BAB 6 PEMBAHASAN …………………………………………………….
24
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………………..
27
7.1 Kesimpulan .......................................................................................
27
7.2 Saran …….........................................................................................
27
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….....
28
xiii
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 .....................................................................................................
7
Gambar 2.2 .....................................................................................................
10
Gambar 2.3 ......................................................................................
12
Gambar 3.1 ....................................................................................................
14
Gambar 3.2 ....................................................................................................
14
Gambar 3.3 .....................................................................................................
15
xiv
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1
......................................................................................................
6
Tabel 2.2
......................................................................................................
7
Tabel 4.1
......................................................................................................
17
Tabel 5.1
………………………………………………………………….
20
Tabel 5.2
………………………………………………………………….
21
Tabel 5.3
………………………………………………………………….
22
Tabel 5.4
………………………………………………………………….
22
Tabel 5.5
………………………………………………………………….
23
xv
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
DAFTAR SINGKATAN
AF
: atrial fibrillation
APC
: activated protein C
AT
: antitrombin
CAM
: cell adhesion molecule
FII
: faktor II
FX
: faktor X
FVII
: faktor VII
FBG
: fibrinogen
IL
: interleukin
LAd
: left atrial dimension
LASEC
: left atrial spontaneous echo contrast
LAVi
: left atrial volume index
mMVG
: mean mitral valve gradient
MVA
: mitral valve area
PAF
: platelet activating factor
PAR
: protease-activated receptor
PECAM
: platelet endothelial cell adhesion molecule
sICAM
: soluble intercellular cell adhesion molecule
SM
: stenosis mitral
sVCAM
: soluble vascular adhesion molecule
TF
: tissue factor
TFPI
: tissue factor pathway inhibitor
TNF
: tumor necrosis factor
xvi
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Stenosis katup mitral (SM) telah dikenali selama lebih dari 300 tahun sejak
Vieussens mengemukakan tentang penyakit ini pada tahun 1705. Pada saat ini
prevalensi SM di negara-negara berkembang masih tinggi dan hal ini berkaitan
erat dengan prevalensi demam reumatik.1, 2 SM merupakan faktor risiko terjadinya
stroke, terutama pada pasien dengan fibrilasi atrium (atrial fibrillation-AF), left
atrial spontaneous echo contrast (LASEC), usia >40 tahun, stenosis derajat berat,
pembesaran atrium kiri, peningkatan hematokrit, dan penurunan curah jantung.
Tromboembolisme pada pasien dengan SM mencapai 4% per tahun. Dalam upaya
menjelaskan mekanisme dari kondisi pro-trombotik pada pasien-pasien tersebut,
studi-studi mengenai trombosis, sistem koagulasi, dan sistem fibrinolisis
menemukan adanya abnormalitas hemostasis yang menunjukkan terdapatnya
keadaan hiperkoagulabilitas pada SM.3, 4
Goldsmith dkk5 menemukan bahwa penyakit katup mitral menyebabkan
atrium kiri menyebabkan kerusakan endokardium. Mereka mengemukakan bahwa
derajat kerusakan ini diasosiasikan dengan AF. Kerusakan tersebut berkontribusi
terhadap risiko pembentukan trombus. Faktor lain yang terkait dengan
pembentukan trombus di atrium kiri adalah aktivasi sistem koagulasi dalam
atrium kiri. Pasien dengan SM memiliki kadar fibrinopeptida A, fragmen
protrombin 1+2, kompleks trombin-antitrombin III, D-dimer dan faktor Von
Willebrand yang cukup tinggi pada atrium kiri. Penanda biokimia ini
menunjukkan adanya pembentukan trombus bahkan selama terapi antikoagulan
dan terlepas dari keparahan SM atau ukuran atrium kiri. Penemuan ini sesuai
dengan studi sebelumnya yang menekankan pentingnya faktor-faktor lokal pada
atrium kiri.4
Kaitan antara inflamasi dan trombosis memberikan penjelasan atas temuan
klinis bahwa beberapa pasien AF yang mengalami kejadian trombosis walaupun
telah mendapat terapi antikoagulan. Pasien-pasien tersebut ternyata memiliki
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
2
kadar C-reactive protein (CRP) yang signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan
pasien tanpa trombosis.6 Fungsi endotel berkontribusi dalam memelihara
permukaan yang antitrombotik dan antikoagulan. Hemostasis juga memiliki peran
penting pada trombosis dengan keterlibatan sel-sel inflamasi dan sitokin.
Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) merupakan sel glikoprotein permukaan yang diekspresikan
pada sel endotel yang memiliki peranan penting dalam respon imun dan inflamasi.
Molekul adhesi yang bersirkulasi, seperti soluble intercellular adhesion molecule1 (sVCAM-1) dan soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), telah
terbukti meningkat pada pasien dengan SM.7
Beberapa penelitian telah
memaparkan asosiasi ICAM-1 dan VCAM-1 dengan proses dan kejadian
trombosis8-10, namun belum pernah diteliti hubungan ICAM-1 dan VCAM-1
dengan trombosis atrium kiri pada SM.
Pada penelitian ini akan dicari adakah hubungan antara kadar molekul
adhesi (sICAM-1 dan sVCAM-1) dengan gradasi trombosis di atrium kiri yang
dinilai dengan ada/tidaknya trombus dan gradasi LASEC.
1.2
Rumusan Masalah
Belum diketahuinya hubungan mediator inflamasi berupa molekul adhesi
dengan gradasi trombosis atrium kiri pada SM.
1.3
Pertanyaan Penelitian
1. Apakah terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut
gradasi trombosis atrium kiri pada SM?
2. Apakah terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut
gradasi trombosis atrium kiri pada SM?
1.4
Hipotesis
1. Terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut gradasi
trombosis atrium kiri pada SM.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
3
2. Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi
trombosis atrium kiri pada SM.
1.5
Tujuan Penelitian
1.5.1 Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh ICAM-1 dan VCAM-1 terhadap proses trombosis di
atrium kiri pada SM.
1.5.2 Tujuan Khusus
-
Mengetahui kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada kelompok menurut
gradasi trombosis atrium kiri pada SM.
-
Mengetahui hubungan sICAM-1 dan sVCAM-1 dengan gradasi trombosis
atrium kiri pada SM.
1.6
Manfaat Penelitian
1.6.1 Bidang Akademik
- Menunjukkan peranan ICAM-1 dan VCAM-1 dalam proses trombosis di
atrium kiri pada SM.
1.6.2 Bidang Klinis
- Menunjukkan kemungkinan peran sICAM-1 dan sVCAM-1 sebagai faktor
prognostik terhadap kejadian trombosis pada SM.
- Menilai molekul adhesi sebagai kemungkinan target terapi baru terhadap
kejadian trombosis pada stenosis mitral.
1.6.3 Bidang Penelitian
- Memberikan tambahan data mengenai peranan ICAM-1 dan VCAM-1
dalam patofisiologi trombosis di atrium kiri pada SM.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
4
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Konsekuensi Hemodinamik Stenosis Mitral terhadap Atrium Kiri
Konsekuensi awal dari SM adalah peningkatan gradien tekanan transmitral
saat diastol, yang tidak hanya dipengaruhi oleh area katup mitral namun juga
aliran transvalvular dan laju jantung. Gradien tekanan transmitral menyebabkan
peningkatan tekanan atrium kiri. Tekanan berlebihan secara kronis pada atrium
kiri menyebabkan pembesaran atrium kiri, sesuai dengan tingkat keparahan dan
kronisitas dari SM itu sendiri walaupun dipengaruhi variabilitas pada setiap
pasien. Pembesaran atrium cenderung mendukung terjadinya fibrilasi atrium.
Konsekuensi lain dari SM adalah timbulnya stasis darah pada atrium kiri dan
penurunan aliran vena pulmonalis saat sistol. Tingkat keparahan stasis darah ini
dapat tergambar dari kecepatan aliran yang rendah pada apendiks atrium kiri yang
merupakan lokasi paling sering pembentukan trombus. Keparahan stasis pada SM
juga dapat tergambar dari intensitas LASEC pada pasien dengan irama sinus.11
Stasis darah dan kecepatan aliran apendiks atrium kiri lebih terganggu lagi apabila
terjadi AF atrium sehingga risiko trombosis meningkat.12
2.2
Aktivitas Sistem Koagulasi pada Stenosis Mitral
Sesuai trias Virchow, pembentukan trombus tidak saja dimulai dari kondisi
aliran stasis. Namun hubungan antara terbentuknya trombus intrakardiak dan
koagulabilitas darah belum sepenuhnya dimengerti pada kasus SM. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa aktivitas koagulasi di atrium kiri dapat meningkat pada SM
dan dapat berkontribusi terhadap patofisiologi terbentuknya trombus atrium kiri.
Peningkatan aktivitas koagulasi di atrium kiri secara regional pada SM dengan
LASEC juga terlihat baik pada irama sinus ataupun fibrilasi atrium, dan
berhubungan dengan aktivitas koagulasi sistemik yang normal. Pembentukan
trombus ini berkaitan dengan kelainan hemostasis, terutama peningkatan
fibrinopeptida A, faktor platelet 4, fragmen protrombin 1+2, kompleks trombin-
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
5
antitrombin III, D-dimer dan faktor Von Willebrand yang cukup tinggi dalam
atrium kiri. 3, 4, 13, 14
2.3
Hubungan Inflamasi dan Trombosis
Tanda khas inflamasi akut secara histologis adalah infiltrasi jaringan
interstitial oleh leukosit yang pada fase awal terutama terdiri dari neutrofil dan
leukosit mononuklear. Kemampuan leukosit untuk ekstravasasi pada lokasi
inflamasi telah diterangkan sejak lebih dari satu abad lalu, tetapi baru dekade
terakhir ini molekul yang bertanggung jawab untuk migrasi transendotel adhesi
leukosit (disebut juga sebagai diapedesis, emigrasi) diidentifikasi dan mekanisme
aksinya dikemukakan.
Molekul adhesi sel leukosit-endotel (cell adhesion molecules-CAM)
merupakan protein yang diekspresikan pada permukaan leukosit, trombosit, dan
endotel permukaan pembuluh darah. Molekul tersebut memediasi interaksi adhesi
antara leukosit yang bersirkulasi dan endotel yang mengakibatkan perekrutan
leukosit ke dalam jaringan, dan interaksi antara trombosit dan endotel yang
mengakibatkan trombosis. Peran CAM dalam alur perjalanan leukosit dalam
kondisi sehat dan sakit telah ditetapkan pada percobaan in vitro dengan kultur
endotel vaskular dan leukosit terisolasi dan juga pada percobaan in vivo
menggunakan hewan percobaan.
Sampai saat ini, CAM leukosit-endotel telah diklasifikasikan menurut
struktural homologi menjadi 4 golongan, yaitu: selectin, integrin, serupa musin
dan imunoglobulin (Tabel 2.1). CAM golongan imunoglobulin terdiri dari
protein-protein permukaan sel yang secara struktural terkait karena memiliki
beberapa domain seperti imunoglobulin, meliputi: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3,
VCAM-1, dan platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1).15
Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) merupakan sel glikoprotein permukaan yang diekspresikan
pada sel endotel, dan juga ICAM-1 pada neutrofil, limfosit, monosit. ICAM-1 dan
VCAM-1 memiliki peranan penting dalam respon imun dan inflamasi, dan
ditingkatkan ekspresinya oleh sitokin inflamasi pada sel endotel dan
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
6
hematopoietik. Molekul adhesi yang bersirkulasi, seperti soluble intercellular
adhesion molecule-1 (sVCAM-1) dan soluble vascular cell adhesion molecule-1
(sVCAM-1), telah terbukti meningkat pada pasien dengan SM.7 Molekul adhesi
diekspresikan pada sel endotel vaskular, sel imun dan sel inflamasi. Peningkatan
ekspresi molekul adhesi pada pasien SM dapat diakibatkan dari kerusakan
jaringan akibat inflamasi dan tampaknya menjadi penanda inflamasi dan aktivasi
endotel. Oleh karena itu, peningkatan sVCAM-1 dan sICAM-1 pada pasien SM
juga dapat timbul dari mekanisme selain kerusakan jaringan akibat inflamasi.
Chen dkk7 melaporkan bahwa kadar sVCAM-1 dan sICAM-1 pada atrium kiri
tidak berbeda dari kadar pada atrium kanan, vena femoralis, atau arteri femoralis
(p = 0,668 untuk sVCAM-1, dan p = 0,232 untuk sICAM-1). Profil mengenai
ICAM-1 dan VCAM-1 ditampilkan pada Tabel 2.2.
Tabel 2.1. Molekul adhesi sel leukosit-endotel
Kelompok
Anggota
Distribusi
Ligan
Selectin
E-selectin
Endotelium
PSGL-1
L-selectin
Leukosit
PSGL-1
P-selectin
Endotelium, trombosit
PSGL-1
PSGL-1
Leukosit darah
E-, L-, dan P-selectin
β1
α4β1
Monosit, limfosit
VCAM-1
β2
LFA-1
Leukosit
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3
Mac-1
Monosit, neutrofil
ICAM-1, fibrinogen
p150,95
Monosit, neutrofil
?
α4β7
Limfosit
VCAM-1
ICAM-1
Endotelium, leukosit, sel
epitel, fibroblast
LFA-1, Mac-1
ICAM-2
Endotelium
LFA-1
ICAM-3
Leukosit
LFA-1
VCAM-1
Endotelium, sel otot polos
pembuluh darah
α4β1, α4β7
PECAM-1
Endotelium, leukosit,
trombosit
PECAM-1
Serupa musin
Integrin
β7
Imunoglobulin
(Dikutip dari 15)
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
7
Tabel 2.2. Profil ICAM-1 dan VCAM-1
ICAM-1
VCAM-1
Upregulasi
ekspresi
oleh IL-1 atau TNF-α
oleh IL-1, TNF-α, interferon ¥,
atau IL-4
Peranan
reseptor penting untuk adhesi
neutrofil dan monosit terhadap
sel endotel
reseptor penting untuk adhesi
terutama monosit terhadap sel
endotel
(Dikutip dari 16)
Perekrutan leukosit diregulasi oleh endotel pembuluh darah, dimana pada
aktivasi endotel disajikan permukaan perekat untuk leukosit menempel. Proses
adhesi dan diapedesis kemudian melibatkan pengikatan CAM yang berbeda secara
berurutan yang disebut sebagai "kaskade adhesi". Umumnya, CAM pada
diekspresikan
secara
konstitutif,
sedangkan
endotel
pembuluh
darah
mengekspresikan CAM pada keadaan teraktivasi. Proses adhesi sel dimediasi oleh
CAM dan kemoatraktan dan terjadi sebagai respon sel endotel vaskular terhadap
stimulus cedera. Lima langkah kaskade adhesi sel leukosit-endotel meliputi: (1)
marginasi, (2) perlekatan awal (perguliran), (3) perlekatan stabil dan adhesi, (4)
migrasi transendotel (diapedesis), dan (5) migrasi interstitial dan fungsi efektor.15
Kaskade adhesi sel leukosit-endotel juga diilustrasikan pada Gambar 2.1.
Leukosit
Perlekatan
awal
Selectin
endotel
Ligan
Sitokin permukaan
endotel
Perguliran
leukosit
Endotelium
Integrin
Diapedesis
Perlekatan stabil
ICAM-1 / VCAM-1
Sitokin pada jaringan
Gambar 2.1. Kaskade adhesi leukosit-endotel
(Dikutip dari 15)
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
8
Marginasi
Langkah pertama ini dalam adhesi leukosit-endotel secara in vivo
merupakan murni fenomena hemodinamik dan acak yang tidak melibatkan
pembentukan ikatan adhesi sel. Pada keadaan normal, darah yang mengalir
melalui venula post-kapiler membentuk zona selular pusat yang terdiri dari sel-sel
darah merah dan leukosit dan zona perifer yang tanpa sel. Pada lokasi inflamasi,
sel-sel cenderung menjauh dari aliran tengah ke arah permukaan endotel
(marginasi) akibat sejumlah faktor hemodinamik.
Perlekatan awal / perguliran
Leukosit dalam venula post-kapiler pada lokasi inflamasi tampak
melambat dan bergulir. Hal ini merupakan resultan dari ikatan adhesi transien
yang berulang kali terbentuk dan terpecah, antara CAM leukosit dan endotel di
bawah gaya hidrodinamika yang terdapat pada aliran cairan. Perguliran leukosit
pada permukaan luminal endotel vaskular yang teraktivasi ini dimediasi terutama
oleh selectin, meskipun VCAM-1 juga telah ditemukan memediasi perguliran
leukosit. Gaya geser pada permukaan luminal venula post-kapiler adalah sekitar 15 dynes/cm2 dan membutuhkan pembentukan ikatan yang dimediasi selektin
untuk "menangkap" leukosit termarginasi. Langkah yang dimediasi selektin
diperlukan untuk adhesi leukosit-endotel terjadi dan akan berujung pada
perekrutan leukosit dalam kondisi patofisiologi aliran cairan.
Perlekatan stabil / adhesi
Perguliran leukosit yang melambat mulai membentuk ikatan adhesi yang
lebih stabil sehingga perlekatan dalam posisi stasioner terjadi pada permukaan
endotel meskipun terdapat gaya geser dari aliran cairan. Prasyarat yang diperlukan
agar langkah ini terjadi dengan baik adalah adanya aktivasi integrin. Kemokin
(misalnya IL-8) dan kemoatraktan lainnya, seperti platelet activating factor
(PAF), dihasilkan di lokasi inflamasi. Perguliran leukosit bergulir pada endotel
teraktivasi dapat terpapar terhadap kemokin / kemoatraktan ataupun stimulus lain
yang mengaktifkan integrin leukosit sehingga membuat mereka kompeten untuk
mengikat ICAM-1 dan VCAM-1. Dengan demikian, penahanan stabil terhadap
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
9
neutrofil dan monosit dimediasi oleh adhesi β2 integrin-ICAM-1. Leukosit
mononuklear juga menggunakan integrin β1 dan β3 untuk berikatan dengan
VCAM-1 sehingga terbentuk adhesi stabil pada endotel vaskular teraktivasi.
Migrasi transendotel / diapedesis
Leukosit teradhesi stabil selanjutnya mulai mendatar dan menyebar pada
permukaan lumen endotel. Pada perbatasan interseluler, leukosit memperpanjang
pseudopodia untuk bertransmigrasi ke dalam ruang ekstravaskuler. Proses
transmigrasi (diapedesis) neutrofil dan monosit pada taut interseluler antara
endotel normal dan teraktivasi telah terbukti dimediasi sebagian baik oleh
integrin-ICAM-1 ataupun integrin-VCAM-1 disamping interaksi adhesi PECAM1 – PECAM-1.
Migrasi interstitial dan fungsi efektor
Leukosit yang telah teraktivasi dan terekstravasasi diinduksi untuk
melaksanakan fungsi efektor masing-masing seperti sekresi sitokin, fagositosis
dan degranulasi.
Sebuah
studi
sebelumnya
telah
menunjukkan
bahwa
P-selectin
menyebabkan akumulasi leukosit untuk memfasilitasi deposisi fibrin, melengkapi
episode trombotik.17 P/E/L-selectin, ICAM dan VCAM bertanggung jawab
terhadap adhesi/perguliran/rekrutmen leukosit dalam interaksi dengan platelet dan
endotel untuk meningkatkan pembentukan trombus.18
Adhesi monosit terhadap sel endotel menginduksi ekspresi tissue factor
(TF). Sinyal TF ekstraseluler yang dihubungkan melalui protease-activated
receptor (PAR) menimbulkan aktivasi seluler dan respon inflamasi. Sejumlah
peran biologis TF berhubungan dengan aktivitas yang bergantung koagulasi dan
juga yang dimediasi nonkoagulasi. Hiperkoagulabilitas TF tampaknya memicu
rangkaian koagulasi-inflamasi-trombosis secara "autokrin" ataupun "parakrin",
yang mendasari pada berbagai patofisiologi yang luas (Gambar 2.2).19
TF menginisiasi pembekuan darah secara ekstrinsik, yang menghasilkan
sinyal ekstraseluler bergantung Ca2+ untuk mengatktifkan zimogen secara
berurutan: faktor VII (FVII), faktor X (FX), dan protrombin (FII) untuk masing-
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
10
masing membentuk mediator koagulan (protease serin aktif): FVIIa, FXa, dan
trombin (FIIa). Selanjutnya, FIIa memecah fibrinogen (FBG) menjadi monomer
fibrin yang kemudian akan saling menyilang untuk menghasilkan gumpalan darah
tidak terlarut. Jalur ekstrinsik memainkan peran penting dalam proses pembekuan
darah dengan didukung oleh jalur intrinsik yang memastikan regenerasi FIIa dan
produksi bekuan. Selain itu, FIIa mengaktifkan FXIII, FXI, FVIII, dan FV dalam
memastikan propagasi lebih lanjut dalam proses pembekuan darah.19
Gambar 2.2. Inflamasi dan hiperkoagulabilitas dari tissue factor
(Dikutip dari 19)
Beberapa bukti menunjukkan adanya inflamasi tergantung koagulasi
secara in vivo. PAR umumnya memediasi inflamasi yang berasal dari mediator
koagulan (misalnya, FVIIa, FXa, dan FIIa) dan fibrin. PAR berfungsi sebagai
saklar molekul yang menghubungkan status hiperkoagulasi dengan keluaran
inflamasi. Aktivasi PAR oleh peptida pengaktifnya masing-masing akan memicu
inflamasi. Selain itu, kondisi kekurangan antikoagulan alami (misalnya, tissue
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
11
factor pathway inhibitor (TFPI), antitrombin (AT III), dan activated protein C
(APC)) seringkali rentan terhadap sepsis, koagulasi intravaskular diseminata, dan
peradangan. Sesuai dengan gagasan semacam inflamasi tergantung koagulasi,
antikoagulasi mudah menghasilkan efek anti-inflamasi secara in vivo dan in vitro.
Produksi mediator koagulan (misalnya, FVIIa, FXa, dan FIIa) generasi dan fibrin
terjadi di kompartemen ekstraseluler pada transduksi sinyal PAR sedangkan
produksi sitokin, molekul adhesi, faktor pertumbuhan dan komponen proinflamasi
lainnya dihasilkan di kompartemen intraseluler.19
Koagulasi ekstrinsik yang diinisiasi oleh TF (panel kiri) pada dasarnya
menghasilkan sinyal ekstraseluler yang kemudian membentuk protease serin aktif
(mediator koagulan: FVIIa, FXa, dan FIIa) yang berasal dari aktivasi zymogennya
masing-masing. FBG dipecah oleh FIIa untuk menghasilkan fibrin yang
dipolimerisasi dan disilangkan untuk menghasilkan gumpalan darah tidak terlarut.
Sinyal ekstraseluler TF mengaktifkan sel untuk pro-inflamasi. Melalui reseptor sel
pada membran plasma, sinyal dari mediator koagulan (FVIIa, FXA, dan FIIa)
serta fibrin memediasi beragam aktivasi intraseluler dan produksi mediator
proinflamasi (panel kanan) termasuk sitokin, molekul adhesi, dan faktor
pertumbuhan.19
Trombin menginduksi ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 endotel, adhesi
monosit, dan sintesis tissue faktor endotel sehingga terbentuk siklus lingkaran
trombogenik (Gambar 2.3). Hiperkoagulabilitas TF menimbulkan aktivitas
trombosis langsung (1). TF juga memainkan peran konvergen dan divergen dalam
siklus koagulasi-inflamasi ((2) inflamasi tergantung koagulasi dan (3) koagulasi
tergantung inflamasi). Hiperkoagulabilitas TF dapat menimbulkan inflamasi yang
sangat luas sebagai hasil dari pengisian bahan bakar terus-menerus terhadap suatu
siklus dimana koagulasi dan inflamasi mempromosikan satu sama lain pada
kondisi yang merupakan momentum awal dari inflamasi/infeksi lokal atau
sistemik. Hubungan inflamasi trombosis (4) dimasukkan ke dalam siklus
koagulasi-inflamasi untuk membentuk rangkaian koagulasi-inflammasi-trombosis
lengkap, yang memanifestasikan beragam kondisi patologis dalam kaitannya
dengan inflamasi dan trombosis.19
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
12
Gambar 2.3. Sirkuit koagulasi-inflamasi-trombosis
(Dikutip dari 19)
2.4.
Manifestasi Trombosis di Atrium Kiri
2.4.1 Trombus
Trombus didefinisikan sebagai massa yang melekat pada dinding atrium
kiri dengan ekodensitas yang berbeda. Perhatian khusus dilakukan untuk
membedakannya dari muskulus pektinatus
2.4.2 Left atrial spontaneous echo contrast (LASEC)
LASEC merupakan gema dinamik yang menyerupai asap dengan gerakan
berputar di atrium kiri. LASEC timbul akibat peningkatan ultrasonik backscatter
dari agregasi komponen seluler darah pada hemostasis dalam ruang atrium.
LASEC dapat divisualisasi dengan baik pada pemeriksaan ekokardiografi
transesofageal. LASEC menimbulkan peningkatan risiko terjadinya pembentukan
trombus lokal, tromboemboli dan penyakit serebrovaskular sehingga merupakan
sebuah prediktor tromboemboli yang dapat diandalkan. Dari beberapa studi yang
ada, patofisiologi pembentukan LASEC tampaknya melibatkan stasis darah (low
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
13
flow velocity), agregasi eritrosit, aktivasi trombosit, aktivasi leukosit, agregasi
trombosit-leukosit20-22. Penelitian oleh Kamath dkk14 dan Topaloglu dkk23
menunjukkan terdapat hubungan antara ada/tidaknya LASEC dengan kompleks
trombin-antitrombin, fragmen protrombin 1+2, fibrinogen, D-dimer, dan factor
platelet 4 pada pasien dengan fluter atrium.
Fatkin dkk24 mendapatkan adanya asosiasi peningkatan gradasi LASEC
dengan penurunan kecepatan aliran pada apendiks atrium kiri. Pada kondisi
adanya trombus di atrium kiri, yang pengelompokannya dipisahkan dengan
pengelompokan gradasi LASEC, didapatkan juga penurunan kecepatan apendiks
atrium kiri yang nilainya tidak jauh berbeda dengan kelompok gradasi tinggi.
Fatkin dkk menilai LASEC melalui ekokardiografi transesofageal dengan gradasi
sebagai berikut:
 0 (tidak ada) : tidak adanya ekogenesitas.
 1+ (ringan) : ekogenisitas minimal, terletak di apendiks atrium kiri atau
terdistribusikan sedikit pada atrium kiri, dapat terdeteksi secara transien
selama siklus kardiak, tak terlihat pada pengaturan gain untuk analisis
ekokardiografi 2-dimensi.
 2+ (ringan-sedang) : pola putaran yang lebih padat daripada 1+ dimana
distribusi yang sama terdeteksi tanpa menaikkan pengaturan gain
 3+ (sedang) : pola putaran padat dalam apendiks atrium kiri, umumnya
disertai adanya pola dengan intensitas sedikit lebih rendah dalam atrium
kiri, dapat berfluktuasi dalam hal intensitas namun terdeteksi terusmenerus sepanjang siklus kardiak
 4+ (berat) : ekodensitas padat dengan pola berputar yang sangat lambat
dalam apendiks atrium kiri, biasanya dengan kepadatan serupa dalam
atrium kiri.
Wang
dkk25
menggunakan
gradasi
LASEC
ini
dengan
menyederhanakannya menjadi menjadi ringan (0-1) dan sedang-berat (2-4).
Sadanandan dkk11 mengelompokkan LASEC dengan gradasi 0 (tidak ada
LASEC), +1 (LASEC tipis terlihat pada sebagian atrium kiri), dan +2 (LASEC
tebal terlihat pada seluruh atrium kiri).
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
14
BAB 3
KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, DAN ALUR PENELITIAN
3.1
Kerangka Teori
Gambar 3.1. Kerangka teori
3.2
Kerangka Konsep
Gambar 3.2. Kerangka konsep penelitian
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
15
3.3
Alur Penelitian
Stenosis mitral
Kriteria inklusi:
- Stenosis mitral signifikan (MVA ≤ 1,5 cm2, mMVG ≥ 6 mmHg)
Kriteria eksklusi:
- Regurgitasi mitral signifikan
- Terdapat riwayat: diabetes mellitus, hipertensi, keganasan,
penyakit inflamasi kronis, penyakit vaskular kolagen, trombosis
vena dalam, emboli paru, demam reumatik akut dalam 6 bulan
terakhir atau operasi dalam 3 bulan terakhir ini.
Pemeriksaan
laboratorium
Ekokardiografi
transtorakaltransesofageal
-
Trombus ada/tidak
Gradasi LASEC
-
Kadar sICAM-1
Kadar sVCAM-1
Pengolahan data
Gambar 3.3. Alur penelitian
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
16
BAB 4
METODOLOGI PENELITIAN
4.1
Desain Penelitian
Desain penelitian ini adalah studi potong lintang. Sampel penelitian
diambil secara konsekutif.
4.2
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/Pusat Jantung Nasional Harapan Kita
Jakarta, mulai September 2013 sampai Oktober 2013.
4.3
Subyek Penelitian
Subyek penelitian adalah pasien dengan SM yang menjalani pemeriksaan
ekokardiografi transtorakal dan transesofageal di Pusat Jantung Nasional Harapan
Kita, Jakarta.
4.4
Besar Sampel
Perhitungan besar sampel dilakukan dengan menggunakan rumus besar
sampel perbandingan rerata kelompok tidak berpasangan, yaitu :
 Z   Z  S 
N1  N 2  N 3  2 

 X1  X 2  
2
Indeks kepercayaan (α) pada penelitian ini adalah 95% dengan Zα = 1,96.
Kekuatan penelitian adalah sebesar 90% sehingga Zβ = 1,28. Karena pada
penelitian ini akan dianalisis 2 variabel independen, maka perhitungan besar
sampel dilakukan dengan hasil berikut (Tabel 4.1) :
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
17
Tabel 4.1. Perhitungan besar sampel
S1
n1
S2
n2
S
X1 – X2
N
Referensi
VCAM-1
136
8
149
16
145
200
11
Kaplanski8
ICAM-1
36
8
17
16
25
36
10
Variabel
Independen
Untuk estimasi drop out atau data tidak lengkap sebanyak 10% maka
jumlah sampel yang dibutuhkan untuk tiap kelompok adalah 12 orang masingmasing untuk kelompok (kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, kelompok
non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok trombus), sehingga jumlah
besar sampel sebanyak 36 orang.
4.5
Kriteria Pemilihan Sampel
4.5.1 Kriteria Inklusi
- SM signifikan (MVA ≤ 1,5 cm2, mMVG ≥ 6 mmHg)
4.5.2
Kriteria Eksklusi
-
Regurgitasi mitral signifikan (diatas derajat ringan).
-
Terdapat riwayat: diabetes mellitus, hipertensi, keganasan, penyakit
inflamasi, penyakit vaskular kolagen, trombosis vena dalam, emboli paru,
demam reumatik akut dalam 6 bulan terakhir, atau operasi 3 bulan
terakhir.
4.6
Identifikasi Variabel
4.6.1 Variabel Independen
- Kadar sICAM-1
- Kadar sVCAM-1
4.6.2 Variabel Dependen
- Gradasi trombosis di atrium kiri:
o Non-trombus tanpa LASEC tebal
o Non-trombus dengan LASEC tebal
o Trombus
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
18
4.6.3
Faktor Perancu
- Usia
- Jenis kelamin
- AF
- Area katup mitral (mitral valve area-MVA)
- Rerata gradient katup mitral (mean mitral valve gradient-mMVG)
- Dimensi atrium kiri (left atrial dimension-LAd)
- Indeks volume atrium kiri (left atrial volume index-LAVi)
4.7
Cara Kerja
- Pada pasien dengan SM signifikan tanpa adanya kriteria eksklusi diatas,
pemeriksaan ekokardiografi transtorakal dan transesofageal dilakukan
untuk menilai ada/tidaknya trombus dan gradasi LASEC.
- Pada pasien yang mendapat terapi warfarin, warfarin distop 3 hari sebelum
pemeriksaan ekokardiografi dan pengambilan darah untuk pemeriksaan
sICAM-1 dan sVCAM-1.
- Pemeriksaan ekokardiografi dan pengambilan darah untuk pemeriksaan
sICAM-1 dan sVCAM-1 dilakukan dalam rentang 24 jam.
- Pengambilan darah vena perifer dilakukan untuk pemeriksaan kadar
sICAM-1 dan sVCAM-1.
- Pemeriksaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 dilakukan dengan teknik
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dengan peralatan dari R&D
Systems, Abingdon, United Kingdom
- Pengelompokan subyek penelitian menjadi kelompok trombus, kelompok
non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok non-trombus tanpa
LASEC tebal.
- Penilaian gradasi trombosis dilakukan oleh 3 orang pengamat dan dinilai
variabilitas interobserver dan intraobserver. Perbedaan interpretasi
ditentukan dengan konsensus.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
19
- Analisa statistik dilakukan untuk menilai hubungan kadar sICAM-1 dan
sVCAM-1 dengan kelompok gradasi trombosis.
4.8.
Pengolahan Data
Penyajian data dengan mean ± SD atau median (minimal-maksimal) untuk
data kontinyu dan proporsi untuk data kategorik. Dilakukan uji Anova atau uji
Kruskal-Wallis. Batas kemaknaan p<0.05. Analisis multivariat dilakukan dengan
uji regresi logistik multinomial. Analisis statistik menggunakan software SPSS
versi 16.0.
4.9
Definisi Operasional
SM signifikan: penyempitan katup mitral dengan MVA ≤ 1,5 cm2 dan
mMVG ≥ 6 mmHg.
Trombus atrium kiri: massa yang melekat pada dinding atrium kiri dengan
ekodensitas yang berbeda.
Left atrial spontaneous echo contrast : gema dinamik yang menyerupai
asap dengan gerakan berputar di atrium kiri. LASEC dinilai melalui
ekokardiografi transesofageal dengan gradasi menurut Sadanandan dkk
yang dibedakan berdasarkan ada/tidaknya LASEC yang tebal/tampak pada
seluruh atrium kiri.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
20
BAB 5
HASIL PENELITIAN
5.1
Karakteristik Subyek Penelitian
Total subyek pada penelitian ini sebanyak 39 kasus dengan usia sekitar 40
tahun dan sebagian besar perempuan. Irama jantung pada sebagian subyek
penelitian berupa AF. Karakteristik dasar masing-masing kelompok tersebut
ditampilkan pada Tabel 5.1.
Tabel 5.1. Karakteristik dasar penelitian (n=39)
Variabel
Nilai
Usia (tahun)
40,97±9,61
Jenis kelamin-perempuan
71,8%
BMI
20,43±3,11
AF
26 (67,7%)
MVA (cm2)
0,6 (0,3-1,5)
mMVG (mmHg)
12 (4-26)
LAd (mm)
50,89±7,36
2
LAVi (mL/m )
90 (33-209)
INR
1,14 (0,92-1,64)
BMI = body mass index, AF = atrial fibrillation; MVA = mitral
valve area; mMVG = mean mitral valve gradient; LAd = left
atrial dimension; LAVi = left atrial volume index
5.2
Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 menurut Kelompok Gradasi
Trombosis Atrium Kiri
Subyek penelitian ini dibagi menjadi 3 kelompok menurut gradasi
trombosis yaitu: kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal sebanyak 15,4%,
kelompok non-trombus dengan LASEC tebal sebanyak 35,9%, dan kelompok
trombus sebanyak 48,7%.
Rerata kadar sICAM-1 tertinggi didapatkan pada kelompok trombus yang
kemudian diikuti kelompok non-trombus dengan LASEC tebal dan kelompok
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
21
non-trombus tanpa LASEC tebal secara berurutan, namun perbedaan rerata ini
tidak signifikan (p=0,280). Kadar rerata sVCAM-1 juga didapatkan pada
kelompok trombus yang diikuti oleh kelompok non-trombus dengan LASEC tebal
dan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal. Terdapat perbedaan signifikan
kadar sVCAM-1 diantara kelompok-kelompok tersebut (p=0,016). Analisis
bivariat terhadap gradasi trombosis atrium kiri ditampilkan pada Tabel 5.2.
Tabel 5.2. Analisis bivariat terhadap gradasi trombosis atrium kiri
Variabel
Usia (tahun)
Non-trombus tanpa
Non-trombus dengan
Trombus
LASEC tebal
LASEC tebal
(n=6)
(n=14)
(n=19)
41,67±16,52
39,64±7,56
41,74±8,69
Jenis kelamin
p
0,827
0,032*
Laki-laki
1 (16,7%)
1 (7,1%)
9 (47,4%)
Perempuan
5 (83,3%)
13 (92,9%)
10 (52,6%)
Irama jantung
<0,001*
Sinus ritme
5 (83,3%)
7 (50%)
1 (5,3%)
AF
1 (16,7%)
7 (50%)
18 (94,7%)
MVA (cm )
1,04±0,42
0,7±0,18
0,55±0,18
0,008*
mMVG (mmHg)
15 (4-20)
13,5 (8-27)
12 (8-20)
0,631
LAd (mm)
47±5,22
49,5±6,33
54,84±10,7
0,051
100,17±60,31
86,85±29,91
104,53±42,08
0,514
284,74
346,86
395,93
0,280
(218,79-321)
(125,68-698,12)
(171,44-1021,53)
729,01
1066
1158
(543,93-967,8)
(581,36-2470,6)
(668,66-2498,3)
2
2
LAVi (mL/m )
sICAM-1 (ng/mL)
sVCAM-1 (ng/mL)
0,016*
AF = atrial fibrillation; MVA = mitral valve area; mMVG = mean mitral valve gradient; LAd =
left atrial dimension; LAVi = left atrial volume index
*p<0,05
Pada analisis multivariat, kadar sVCAM-1 tidak signifikan mempengaruhi
gradasi trombosis di atrium kiri. Pada analisis dengan kelompok non-trombus
tanpa LASEC tebal sebagai referensi, MVA dan irama jantung berupa AF tampak
mempengaruhi secara signifikan terhadap kejadian trombus sebagaimana
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
22
diperlihatkan pada analisis kelompok trombus. Analisis multivariat ditampilkan
pada Tabel 5.3.
Tabel 5.3. Analisis multivariat terhadap gradasis trombosis atrium kiri
Gradasi
Trombosis
Non-trombus
dengan
LASEC tebal
Variabel
B
Rasio
odds
Indeks kepercayaan
95%
sVCAM-1
Laki-laki
AF
MVA
LAd
0,006
-4,589
0,229
-7,506
0,135
1,006
0,010
1,257
0,001
1,145
0,999 – 1,014
<0,001 – 2,118
0,040 – 35,519
<0,001 – 15,462
0,855 – 1,532
0,100
0,092
0,897
0,151
0,364
0,998 – 1,014
0,002 – 15,062
1,293 – 3723,035
<0,001 – 0,339
0,831 – 1,497
0,145
0,425
0,037*
0,032*
0,467
Trombus
sVCAM-1
0,006
1,006
Laki-laki
-1,865
0,155
AF
4,240
69,379
MVA
-12,260
<0,001
LAd
0,109
1,116
Kategori referensi: non-trombus tanpa LASEC tebal
*p<0,05
5.3
P
Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada Kejadian Trombus Atrium Kiri
pada Sub Kelompok AF
Subyek penelitian dengan irama EKG berupa AF berjumlah 26 orang.
Analisis terhadap kelompok trombus dan non-trombus menunjukkan tidak adanya
perbedaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 yang signifikan sebagaimana
ditampilkan pada Tabel 5.4.
Tabel 5.4. Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 terhadap kejadian trombus atrium kiri
pada sub kelompok AF
Variabel
sICAM-1 (ng/mL)
sVCAM-1 (ng/mL)
Non-trombus
n=8
338,50
(228,92-698,12)
Trombus
n=18
402,49
(171,44-1021,53)
1287,9
(653,8-2470,6)
1159,80
(668,66-2498,30)
p
0,912
0,617
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
23
5.4
Variabilitas Intraobserver dan Interobserver dalam Penilaian Gradasi
Trombosis Atrium Kiri
Penilaian gradasi trombosis atrium kiri pada penelitian ini menunjukkan
derajat kesesuaian intraobsever dan interobserver yang baik sebagaimana
ditampilkan pada Tabel 5.5.
Tabel 5.5. Variabilitas intraobserver dan intraobserver dalam penilaian gradasi
trombosis atrium kiri
Variabel
Cronbach’s alpha
Intraclass Coefficient Correlation
(Indeks kepercayaan 95%)
Intraobserver
0,9734
0,9724 (0,9473 - 0,9855)
Interobserver
0,9844
0,9844 (0,9734 - 0,9913)
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
24
BAB 6
PEMBAHASAN
Pada penelitian ini didapatkan tidak ada perbedaan kadar sICAM-1
diantara kelompok menurut gradasi trombosis atrium kanan, sedangkan kadar
sVCAM-1 didapatkan berbeda diantara kelompok menurut gradasi trombosis
tersebut. Kadar rerata sVCAM-1 meningkat sesuai urutan sebagai berikut:
kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, kelompok non-trombus dengan
LASEC tebal, dan kelompok trombus. Namun pada analisis multivariat dengan
kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal sebagai pembanding, didapatkan
bahwa AF dan MVA yang meningkatkan trombosis. Hal ini dikonfirmasi juga
dengan melakukan analisis pada sub kelompok AF yang mendapatkan tidak
adanya perbedaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada kelompok dengan trombus
dan tanpa trombus.
Penelitian yang menghubungkan mediator inflamasi khususnya molekul
adhesi dengan SM belum banyak dilakukan. Yetkin dkk26 dan Chen dkk7 telah
melakukan penelitian tentang kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada SM, namun
tidak dikaitkan kadar mediator-mediator inflamasi tersebut dengan trombosis pada
SM. Penelitian oleh Yetkin dkk mendapatkan bahwa kadar sICAM-1 dan
sVCAM-1 meningkat pada kelompok SM dibandingkan dengan kelompok kontrol
normal. Tidak disebutkan data mengenai penilaian ekokardiografi transesofageal
untuk menilai trombus pada penelitian tersebut. Sedangkan Chen dkk
mendapatkan bahwa kadar sVCAM-1 meningkat pada kelompok pasien SM
reumatik (tanpa adanya regurgitasi mitral signifikan ataupun trombus)
dibandingkan dengan kelompok kontrol normal dan kelompok AF. Kadar sICAM1 tidak berbeda bermakna diantara kelompok-kelompok tersebut. Tidak adanya
trombus di atrium kiri atau apendiks atrium kiri telah dikonfirmasi dengan
pemeriksaan TEE pada penelitian tersebut. Pada penelitian ini didapatkan
perbedaan signifikan kadar sVCAM-1 diantara kelompok menurut gradasi
trombosis namun tidak demikian dengan kadar sICAM-1. Hal ini dapat
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
25
disebabkan oleh VCAM-1 yang lebih spesifik diekspresikan oleh endotel
permukaan dibandingkan ICAM-1.
Beberapa penelitian telah mengaitkan VCAM-1 dengan kejadian
trombosis. Pada mata tikus yang dipaparkan dengan 2-butoksietanol, fungsi
VCAM-1 yang dievaluasi secara histologis dan ekspresi imunohistokimia tampak
berperan dalam proses trombosis pada mata dengan memfasilitasi adhesi eritrosit
pada endotelium.9 Konsentrasi sVCAM-1 juga didapatkan meningkat pada pasien
DVT dibandingkan dengan kontrol normal.27
Kaplanski dkk8 melakukan penelitian mengenai sICAM-1 dan sVCAM-1
yang dihubungkan dengan derajat keparahan trombosis
pada pasien sindrom
antifosfolipid (APS) primer dan APS terkait systemic lupus erithematosus (SLEAPS). Pada penelitian tersebut digunakan teknik ELISA dengan peralatan yang
sejenis dengan penelitian ini. Pada APS dengan trombosis berat (minimal 3 kali
riwayat kejadian trombosis) didapatkan kadar sVCAM-1 sebesar 1270±105
ng/mL sedangkan pada APS tanpa trombosis berat didapatkan kadar sVCAM-1
sebesar 683±59 ng/mL, dimana didapatkan perbedaan signifikan antara 2
kelompok tersebut. Pada APS primer, tidak didapatkan perbedaan kadar sICAM-1
antara kelompok dengan trombosis berat dan kelompok tanpa trombosis berat
(283±36 ng/mL vs 254±17 ng/mL). Hal serupa juga didapatkan pada kelompok
SLE-APS dalam perbandingan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 antara kelompok
dengan trombosis berat dan kelompok tanpa trombosis berat. Dari hasil tersebut,
kadar sVCAM-1 didapatkan berbeda secara signifikan pada kelompok menurut
derajat keparahan trombosis.
APS merupakan suatu kelainan yang memiliki karakteristik berupa
peningkatan persisten antibodi antifosfolipid sehingga bermanifestasi sebagai
trombosis arteri dan vena berulang. Autoantibodi berupa antibodi antifosfolipid
ini menyebabkan status hiperkoagubilitas dengan beberapa cara, yaitu:
memproduksi
antifibrinolitik;
antibodi
langsung
mengaktifkan
terhadap
trombosit,
faktor
leukosit
koagulasi
dan
dan
endotel
faktor
sehingga
mengekspresikan CAM dan TF; serta mengoksidasi low-density lipoprotein.
16, 28
Faktor imunologi dan inflamasi tampak dominan dalam patogenesis trombosis
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
26
pada APS. Berbeda dari APS, SM memiliki kelainan hemodinamik pada atrium
kiri disamping inflamasi kronis akibat penyakit jantung reumatik yang umumnya
mendasari terjadinya SM. Peningkatan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada
pasien SM telah diungkapkan oleh beberapa peneliti yang telah disebutkan
sebelumnya, namun bagaimana hubungan mediator inflamasi tersebut dengan
trombosis pada SM belum diketahui sebelumnya. Pada penelitian ini didapatkan
bahwa komponen inflamasi tampaknya tidak mempengaruhi beratnya trombosis
atrium kiri.
Pada penelitian ini, faktor hemodinamik khususnya AF dan ukuran MVA
lebih mempengaruhi trombosis pada penyakit SM. Pada penelitian-penelitian
sebelumnya, proporsi pasien dengan trombus atrium kiri pada SM derajat berat
yang disertai AF didapatkan sebesar 33 – 38%. SM derajat berat dengan AF
meningkatkan risiko trombosis 18 kali lipat.29, 30
Keterbatasan penelitian ini adalah sulitnya memperoleh subyek penelitian
karena pasien SM dengan derajat sedang sampai berat yang diikutsertakan dipilih
yang tidak memiliki kelainan regurgitasi mitral yang signifikan (diatas derajat
ringan). Adanya regurgitasi mitral yang signifikan menurunkan angka kejadian
terbentuknya trombus dan LASEC pada atrium kiri. Dalam pengamatan
didapatkan proporsi kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal didapatkan kecil
sehingga jumlah subyek kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal lebih sedikit
dibandingkan kelompok lainnya.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
27
BAB 7
KESIMPULAN DAN SARAN
7.1
1.
Kesimpulan
Tidak terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut gradasi
trombosis atrium kiri pada SM.
2.
Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi
trombosis atrium kiri pada SM, namun pengaruh sVCAM-1 terhadap
gradasi trombosis atrium kiri dipengaruhi oleh AF dan MVA.
7.2
1.
Saran
Dapat
dilakukan
penelitian
lebih
lanjut
mengenai
faktor-faktor
hemodinamik, khususnya AF dan MVA, terhadap gradasi trombosis
atrium kiri pada SM
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
28
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Padmavati S. Rheumatic fever and rheumatic heart disease in India at the turn
of the century. Indian Heart J. 2001;53(1):35-7.
Chandrashekhar Y, Westaby S, Narula J. Mitral stenosis. Lancet.
2009;374(9697):1271-83.
Peverill RE, Harper RW, Gelman J, Gan TE, Harris G, Smolich JJ.
Determinants of increased regional left atrial coagulation activity in patients
with mitral stenosis. Circulation. 1996;94(3):331-9.
Yamamoto K, Ikeda U, Seino Y, Mito H, Fujikawa H, Sekiguchi H, et al.
Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral
stenosis. J Am Coll Cardiol. 1995;25(1):107-12.
Goldsmith I, Kumar P, Carter P, Blann AD, Patel RL, Lip GY. Atrial
endocardial changes in mitral valve disease: a scanning electron microscopy
study. Am Heart J. 2000;140(5):777-84.
Kaski JC, Arrebola-Moreno AL. Inflammation and thrombosis in atrial
fibrillation. Rev Esp Cardiol. 2011;64(7):551-3.
Chen MC, Chang HW, Juang SS, Yip HK, Wu CJ, Yu TH, et al.
Percutaneous transluminal mitral valvuloplasty reduces circulating vascular
cell adhesion molecule-1 in rheumatic mitral stenosis. Chest.
2004;125(4):1213-7.
Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier C, Marin V, Gregoire R, Gatel A, et al.
Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients
with primary or systemic lupus erythematosus-related antiphospholipid
syndrome: correlations with the severity of thrombosis. Arthritis Rheum.
2000;43(1):55-64.
Nyska A, Moomaw CR, Ezov N, Shabat S, Levin-Harrus T, Nyska M, et al.
Ocular expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in 2butoxyethanol-induced hemolysis and thrombosis in female rats. Exp Toxicol
Pathol. 2003;55(4):231-6.
Isogai N, Tanaka H, Asamura S. Thrombosis and altered expression of
intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) after avulsion injury in rat
vessels. J Hand Surg Br. 2004;29(3):230-4.
Sadanandan S, Sherrid MV. Clinical and echocardiographic characteristics of
left atrial spontaneous echo contrast in sinus rhythm. J Am Coll Cardiol.
2000;35(7):1932-8.
Iung B, Vahanian A. Rheumatic mitral valve disease. In: Otto CM, Bonow
RO, editors. Valvular Heart Disease: A Companion to Braunwald's Heart
Disease. 3 ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2009. p. 221-39.
Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemostatic and
haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in nonrheumatic atrial fibrillation. Heart. 1997;77(5):407-11.
Kamath GS, Herweg B, Cotiga D, Pierce W, Cohen AJ, Chaudhry FA, et al.
Activation of the endogenous coagulation system in patients with atrial
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
29
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
flutter: relationship to echocardiographic markers of thromboembolic risk.
Cardiol J. 2010;17(4):390-6.
Tan P, Luscinskas FW, Homer-Vanniasinkam S. Cellular and molecular
mechanisms of inflammation and thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg.
1999;17(5):373-89.
Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN. Thrombogenic effects of
antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion
molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res.
2001;88(2):245-50.
Palabrica T, Lobb R, Furie BC, Aronovitz M, Benjamin C, Hsu YM, et al.
Leukocyte accumulation promoting fibrin deposition is mediated in vivo by
P-selectin on adherent platelets. Nature. 1992;359(6398):848-51.
Kaplanski G, Marin V, Fabrigoule M, Boulay V, Benoliel AM, Bongrand P,
et al. Thrombin-activated human endothelial cells support monocyte adhesion
in vitro following expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1;
CD54) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1; CD106). Blood.
1998;92(4):1259-67.
Chu AJ. Tissue factor, blood coagulation, and beyond: an overview. Int J
Inflam. 2011;2011:367284.
Mahony C, Spain C, Spain M, Evans J, Ferguson J, Smith MD. Intravascular
platelet aggregation and spontaneous contrast. J Ultrasound Med.
1994;13(6):443-50.
Turchetti V, Bellini MA, Ricci D, Lapi A, Donati G, Boschi L, et al.
Spontaneous echo-contrast as an in vivo indicator of rheological imbalance in
dilatative cardiomyopathy. Clin Hemorheol Microcirc. 2001;25(3-4):119-25.
Zotz RJ, Muller M, Genth-Zotz S, Darius H. Spontaneous echo contrast
caused by platelet and leukocyte aggregates? Stroke. 2001;32(5):1127-33.
Topaloglu S, Boyaci A, Ayaz S, Yilmaz S, Yanik O, Ozdemir O, et al.
Coagulation, fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in
patients with mitral stenosis and sinus rhythm. Angiology. 2007;58(1):85-91.
Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage
blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and
thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol. 1994;23(4):961-9.
Wang J, Xie X, He H, Huang J, Lu D, Yang Q. Hypercoagulability existing in
the local left atrium of patient with mitral stenosis. Chin Med J (Engl).
2003;116(8):1198-202.
Yetkin E, Erbay AR, Ileri M, Turhan H, Balci M, Cehreli S, et al. Levels of
circulating adhesion molecules in rheumatic mitral stenosis. Am J Cardiol.
2001;88(10):1209-11.
Gonzalez-Ordonez AJ, Fernandez-Carreira JM, Fernandez-Alvarez CR,
Venta Obaya R, Macias-Robles MD, Gonzalez-Franco A, et al. The
concentrations of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and lipids are
independently associated with venous thromboembolism. Haematologica.
2003;88(9):1035-43.
Salmon JE, Girardi G, Lockshin MD. The antiphospholipid syndrome as a
disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant
patients. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(3):140-7.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013
30
29. Goswami KC, Yadav R, Rao MB, Bahl VK, Talwar KK, Manchanda SC.
Clinical and echocardiographic predictors of left atrial clot and spontaneous
echo contrast in patients with severe rheumatic mitral stenosis: a prospective
study in 200 patients by transesophageal echocardiography. Int J Cardiol.
2000;73(3):273-9.
30. Farman MT, Sial JA, Khan N, Rahu QA, Tasneem H, Ishaq M. Severe mitral
stenosis with atrial fibrillation--a harbinger of thromboembolism. J Pak Med
Assoc. 2010;60(6):439-43.
Universitas Indonesia
Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013