1 I. PENDAHULUAN Hormon estrogen

1
I. PENDAHULUAN
Hormon estrogen merupakan salah satu hormon steroid kelamin, karena mempunyai
struktur kimia berintikan steroid yang secara fisiologik sebagian besar diproduksi oleh
kelenjar endokrin sistem produksi wanita. Pria juga memproduksi estrogen tetapi dalam
jumlah jauh lebih sedikit, fungsi utamanya berhubungan erat dengan fungsi alat kelamin
primer dan sekunder wanita.1,2
Hal yang spesifik bagi hormon ini pada wanita usia subur ialah sekresinya dari
ovarium berlangsung secara siklik dan peranannya yang sangat penting dalam
mempersiapkan kehamilan.1,3,4
Hormon ini juga berperan dalam proses perubahan habitus seorang anak perempuan
menjadi wanita dewasa, kemudian menjelang akhir masa reproduksi produksinya mulai
menurun dan sekresinya tidak lagi bersifat siklik.1,5
Hormon steroid termasuk ikatan hormon hidrogen, yang mempunyai bermacam-macam
pengaruh yang khas, tergantung dari perbedaan dalam susunan gugus metal, ikatan rangkap,
hidroksi atau kelompok keton. Hormon ini termasuk zat lipofil yang sedikit larut dalam air.2
Pada tahun 1926 Loewe dan Frank pertama kali melaporkan adanya aktifitas estrogen
dalam darah manusia, sedangkan Frank dan Goldberger pada tahun yang sama berhasil
menemukan kondisi “double peak” selama siklus menstruasi normal dengan menggunakan
teknik bioassay. Pada tahun 1935 Mac. Corquodale pertama kali mendapatkan kristal
estradiol dari cairan folikuler ovarium dan juga estron ditemukan dalam cairan folikel tetapi
dalam jumlah yang kecil.6
Estogen alamiah yang terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1), dan estriol (E3).
Secara biologis, estradiol adalah yang paling aktif. Perbandingan khasiat biologis dari
ketiga hormon tersebut E2 : E1 : E3 = 10 : 5 : 1.7
II. TATA NAMA
Semua hormon-hormon steroid pada dasarnya memiliki struktur yang sama, hanya saja
mempunyai sedikit perbedaan kimiawi yang mengakibatkan terjadinya perbedaan aktivitas
biokimiawi. Struktur dasarnya adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren, molekul ini
terdiri dari 3 buah cicin dari 6 atom karbon dan sebuah cicin dari 5 atom karbon. Cincin
2
dasar ini ditandai dengan huruf A, B, C, dan D, sedangkan atom karbon diberi angka
(gambar 1).7,8
Gambar 1. Struktur dasar molekul siklopentanolperhidrofenantren (dikutip dari
O’Malley B10 )
Hormon steroid seks dibagi menjadi 3 kelompok utama berdasarkan jumlah atom
karbon yang dimiliki (gambar 2).
1. Seri karbon 21, struktur dasarnya adalah nucleus pregnane, termasuk disini kortikoid
dan progestin
2. Seri karbon 19, struktur dasarnya adalah nukleus androstane termasuk disini hormon
androgen
3. Seri karbon 18, struktur dasarnya adalah nukleus estrange termasuk disini hormon
estrogen.6,7,8
3
Gambar 2. Pembagian hormon steroid seks (dikutip dari Wibowo7)
Derivat estrange memiliki 3 bentuk yaitu estron, estradiol dan estriol (gambar 3).
Gambar 3. Tiga bentuk derivat estrange (dikutip dari Wibowo7)
Penamaan dari hormon streroid ini menggunakan jumlah atom karbon yang ada, nama
dasarnya didahului dengan jumlah yang menunjukkan posisi dari ikatan rangkap, namanama tersebut menunjukkan posisi dari ikatan rangkap, nama-nama tersebut menunjukkan
apakah terdapat 1, 2 atau 3 ikatan yaitu : - ene, dan –diene, -triene. Setelah nama dasar
4
diikuti dengan nama kelompok hidroksi yang ditunjukkan dengan jumlah rantai karbon
yang terikat, 1, 2 atau 3 kelompok hidroksi yaitu : - ol, - diol, - triol. Kemudian group
keton menyusul dipaling akhir dengan nama sesuai jumlah karbon yang terikat 1, 2 atau 3
yaitu : - one, - dione dan – trione, sebagai contoh diperlihatkan pada gambar (gambar 4).8
Gambar 4. Penamaan hormon steroid ( dikutip dari Wibowo7 )
III. SINTESIS ESTROGEN
Sintesis hormon estrogen terjadi didalam sel-sel theka dan sel-sel granulose ovarium,
dimana kolesterol merupakan zat pembakal dari hormon ini, yang pembentukannya
melalui beberapa serangkaian reaksi enzimatik.3,7
Pada tahun 1959 Ryan dan Smith mengemukakan hipotesa 2 sel yakni mekanisme
produksi hormon steroid dalam ovarium, hipotesa ini untuk menerangkan kerja sama
antara sel theka dan sel granulose dalam pembentukan hormon.
LH diketahui berperan dalam sel theka untuk meningkatkan aktivitas enzim pembelah
rantai sisi kolesterol melalui pengaktifan ATP menjadi cAMP, dan dengan melalui
beberapa proses reaksi enzimatik terbentuklah androstenedion, kemudian androstenedion
yang dibentuk dalam sel theka berfungsi kedalam sel granulose, selanjutnya melakukan
aromatisasi membentuk estron dan estradiol 17 β.9,10,11
Kolesterol sebagai pembakal (prekursor) steroid disimpan dalam jumlah yang banyak
di sel-sel theka. Pematangan folikel yang mengakibatkan meningkatnya biosintesa steroid
dalam folikel diatur oleh hormon gonadotropin.3
Selama pembentukkan hormon steroid, jumlah atom karbon didalam kolesterol atau
didalam molekul steroid lainnya dapat diproduksikan tapi tidak pernah ditingkatkan
proses pembentukan hormon steroid dapat terjadi reaksi-reaksi sebagai berikut :
5
1. Reaksi desmolase : pemecahan / pembelahan rantai samping.
2. Konversi kelompok hidroksi menjadi keton atau kelompok keton menjadi kelompok
hidroksil : reaksi dehidrogenase.
3. Reaksi hidroksilasi : perubahan kelompok OH.
4. Pemindahan hidrogen : terbentuknya ikatan ganda
5. Saturasi : penambahan hidrogen untuk mengurangi ikatan ganda.8
Kolesterol mengandung 27 atom karbon, setelah hidroksilasi dari kolesterol pada atom
C20 dan atom C22 terjadi pemecahan rantai samping menjadi bentuk pregnenolon dan
asam isocaproat, pemecahan ini di samping adanya enzim 20β hidroksilasi dan 22 β
hidroksilasi juga adanya peran LH dalam meningkatkan aktivitas enzim.3.6
Dari pregnenolan proses pembentukkan estrogen ada 2 cara yaitu :
1. Melalui ∆5 – 3 β hidroksi steroid Pathway / Pregnenolon pathway
2. Melalui ∆4 – 3 β ketone pathway / Progesteron pathway
Cara yang pertama melalui pembentukan dehidroepiandrosteron, sedangkan cara yang
kedua melalui pembentukan progesterone, (gambar 5). Progesteron dibentuk dari
pregnenolon melalui penghilangan atom hydrogen dari C3 dan pergeseran ikatan ganda
dari cincin B pada posisi 5-6 ke cincin A pada posisi 4-5, perubahan ini oleh adanya
bantuan enzyme 3 β hidroksi dehidrogenase dan ∆4-5
isomerase, selanjutnya dengan
bantuan enzyme 17α hidroksilase, progesteron akan diubah menjadi 17 hidroksi
progesterone yang kemudian mengalami demolase menjadi bentuk testoteron, yang
selanjutnya testosterone mengalami aromatisasi (pembentukan gugus hidroksi fenolik
pada atom C3) menjadi estradiol (E2), sedangkan androstenedion juga dapat mengalami
aromatisasi membentuk eston (E1) Proses aromatisasi androstenedion dipengaruhi juga
oleh
FSH.
Sedangkan
pembentukan
estrogen
melalui
pembentukkan
dehidroepiandrossteron yaitu dengan cara perubahan pregnenolon menjadi 17 hidroksi
pregnenolon dengan bantuan enzim 17α
hidroksilase, yang kemudian 17 hidroksi
pregnenolon mengalami desmolase membentuk dehidroepiandrosteron. Dengan bantuan
enzim 3β OH dehidrogenase serta
∆4-5 isomerase, dehidroepiandrosteron diubah
menjadi androstenedion dengan cara penghilangan hydrogen dan atom C3 serta
pergeseran ikatan ganda dari cincin B (posisi 5-6) kecincin A (posisi 4-5), proses
6
selanjutnya sintesis hormon estrogen sama halnya seperti yang diperlihatkan melalui
pembentukan progesteron.8,9,10
Pada wanita masa reproduksi, estradiol diproduksi sebanyak 0,09-0,25 mg/hari, estron
0,11-0,26 mg/hari. Kadar estradiol dalam darah berkisar antara 20-500 pg/ml dan estron
50-400 pg/ml, sedangkan pada wanita masa menopause kadar estrdiol dibawah 10 pg/ml,
dan kadar estron dibawah 30 pg/ml, sebagai perbandingan diketahui kadar estradiol pada
laki-laki berkisar antara 15-25 pg/ml dan kadar estron 40-75 pg/ml.6,10
Kadar estradiol mencapai puncaknya pada saat 2 hari sebelum ovulasi dengan kadar
mencapai 150-400 pg/ml. Setelah ovulasi kadar estradiol menurun, untuk kemudian
meningkat lagi sampai kira-kira hari ke 21, selanjutnya hormon ini menurun lagi sampai
akhir siklus.7,11
Seperti diketahui zat awal untuk sintesis hormon steroid terdapat di semua kelenjar
hormon steroid, hormon mana yang pasti dan dimana akan dihasilkan tergantung dari :
1. Reseptor yang tersedia untuk pengaturan hormon (ACTH, FSH, LH)
2. Enzim yang dominan untuk perubahan-perubahan susunan molekul steroid dalam
setiap kelenjar hormon.3
IV. SUMBER-SUMBER ESTROGEN ENDOGEN
Sumber utama estradiol pada wanita adalah sel-sel teka dan granulosa ovarium dan
turunan luteinisasi dari sel-sel ini. Berdasarkan teori sintesis estrogen kedua sel ini, sel-sel
teka mensekresikan androgen yang menyebar ke sel-sel granulosa teraromarisasi menjadi
estrogen. Kedua bentuk sel ini mungkin mampu untuk membentuk androgen dan
estrogen. Estron dan estriol utamanya dibentuk di hati dari estradiol.2,10,13
Aktivitas aromatase juga telah terdeteksi pada otot, lemak, jaringan saraf, dan sel-sel
Leydig dari testes. Selama kehamilan, estriol disintesis di sinsisiotrofoblas oleh
aromatisasi dari 16αhidroksiandrostenedion. Ikatan selanjutnya berasal dari 16αhidroksiepiandrosteron sulfat diubah menjadi dehidroepiandrosterone sulfat yang
dihasilkan di kelenjar adrenal janin. Kombinasi kelenjar adrenal janin dan hati dan
plasenta telah dirujuk sebagai “unit fetoplasenta dari biosintesis steroid”.2,10,13
7
Gambar 5.Dua cara pembentukan estrogen (dikutip daari Wibowo7 )
8
Pubertas pada gadis-gadis diinisiasi oleh gelombang-gelombang nokturnal amplitudo
rendah gonadotropin yang meningkatkan konsentrasi estradiol serum menjadi 15-30 pg
per milimeter (55-128 pmol per liter). Selama siklus menstruasi, produksi estradiol
bervariasi secara siklis, dengan rata-rata paling tinggi dan konsentrasi pada fase
preovulatoir (tabel 1). Produksi estradiol dan konsentrasi serum lebih rendah secara
premenstrual. Pada periode perimenopause, deplesi folikel ovarium menyebabkan
keadaan menurun pada produksi estradiol ovarium, walaupun konsentrasi estradiol serum
memiliki pertimbangan bervariasi. Pada wanita-wanita postmenopause, konsentrasi
estradiol serum sering lebih rendah dari 20 pg per mililiter (73 pmol per liter), dan
kebanyakan estradiol dibentuk oleh konversi ekstragonad testosteron. Estron merupakan
estrogen predominan pada wanita-wanita ini (tabel 1). Kadar sintesis estrogen pda
jaringan-jaringan ekstragonad meningkat sesuai usia dan berat tubuh.2,10,13
Tabel 1. Rata-rata produksi dan konsentrasi serum estrogen dengan siklus
menstruasi pada
wanita-wanita normal.13
Sedikit diketahui tentang faktor-faktor yang meregulasi produksi estrogen pada wanitawanita postmenopause, tetapi pada periode reproduktif kontrol dilakukan oleh
gonadotropin. Gen-gen responsif terhadap follicle stimulating hormone, untuk mudahnya,
mengatur ekspresi enzim-enzim steroidogenik. Kontrol trofik ini dimodifikasi oleh faktorfaktor parakrin. The insulin-like growth factors, contohnya, memfasilitasi kerja follicle
stimulating hormone pada sel-sel granulosa. Pada mRNA reseptor-androgen di sel-sel
granulosa diregulasi menurun oleh follicle stimulating hormone. Hubungan terbalik ini
9
merupakan bagian mekanisme yang menentukan folikel akan menjadi dominan sebagai
folikel penseksresi hormon dalam siklus menstruasi. Pada jaringan-jaringan tepi, produksi
estrogen yang berbeda dan interkonversinya tergantung pada ekspresi lokal dan aktivitas
aromatase, 17β-hidroksisteroid dehidrogenase, dan estron sulfatase. Polimorfisme pada
gen-gen pengkode untuk enzim-enzim steroidogenik mempengaruhi estrogen. Evaluasi
selanjutnya dari polimorfisme ini dengan membandingkan risiko kanker atau kebutuhan
untuk terapi estrogen bisa membuat kemungkinan suatu pendekatan terapi lebih
individual pada wanita-wanita postmenopause13
V. TRANSPORT DAN METABOLISME ESTROGEN
Kolesterol
adalah
prekursor
estrogen
yang
umum.
Aktivitas
17β
hidroksidehidrogenase akan mengkonversi androstenedion menjadi testoteron yang mana
bukan merupakan produksi terbesar yang dihasilkan dari ovarium. Testoteron ini cepat
mengalami demetilasi pada posisi C19 dan proses aromatisasi menjadi estradiol yang
merupakan estrogen terbanyak yang disekresi ovarium. Estradiol juga meningkat sampai
mencapai jumlah yang cukup banyak dari androstenedion melalui estone. Estriol
merupakan metabolit perifer dari estone dan estradiol dan bukan merupakan sekresi
ovarium. Pembentukan estriol merupakan konversi dari material biologis yang aktif
menjadi bentuk yang kurang aktif. Konversi steroid di jaringan perifer tidak selalu
merupakan bentuk yang inaktif. Androgen bebas dikonversi di perifer untuk menjadi
bebas, misalnya di kulit dan sel adiposa.3,6,8,12
Pada wanita menopause, kelenjar adrenal tetap merupakan sumber utama androgen
bersikulasi. Pada laki-laki hampir semua estrogen bersikulasi dihasilkan dari konversi
androgen di perifer.8
Dari keterangan diatas jelas bahwa estrogen yang bersikulasi pada wanita merupakan
dari sekresi ovarium langsung yaitu estradiol dan estrone, ditambah konversi dari
prekursor C19 Sejumlah estrogren telah ditemukan dalam cairan folikuler, urine, darah,
feses, plasenta dan kandung empedu wanita. Organ-organ tersebut juga ditemukan
sejumlah estrogen.6,12
Didalam sirkulasi darah estrogen terdapat dalam bentuk terikat dan tidak terikat,
sebagian besar estrogen terikat pada
β globulin (69%), sebuah karier protein yang
10
diketahui sebagai seks hormon binding globulin (SHBG), 30% bagian lainnya terikat
albumin dan sisanya sekitar 2-3% terlepas bebas.3,6,810
Estrogen lipoid adalah ester lemak dari estrogen yang terdiri dari beberapa kelas
hormon-hormon steroid. Walaupun mereka diproduksi dalam berbagai jaringan in vitro,
estrogen lipoid ditemukan predominannya dalam jaringan adiposa (gambar 6). Mereka
disintesis dalam darah, ke sirkulasi dan berikatan dengan lipoprotein. Keseluruhan,
kurang dari 10% estradiol serum berhubungan dengan lipoprotein, terutama lipoprotein
densitas tinggi, tetapi estradiol serum bisa ditransfer ke lipoprotein densitas rendah oleh
mekanisme karier yang tidak diketahui. Estrogen lipoid lebih resisten untuk katabolisme
daripada estrogen bebas dan karena itu dijelaskan dengan lambat. Setelah pengambilan
yang dimediasi-reseptor-lipoprotein oleh hidrolisis sel dan lokal, mereka mungkin
memberikan secara potensial suatu simpanan steroid yang relevan. Estrogen lipoid juga
menurunkan konsentrasi estradiol yang penting untuk menghambat aksidasi lipoprotein
densitas rendah in vitro13
Estrogen dimetabolisme hepar menjadi bentuk terkonjugasi dengan sulfat atau
glukuronat, metabolit ini bersifat inaktif dijaringan perifer.6
Telah ditemukan sejumlah estrogen metabolit dalam urine, metabolit ini terdapat
dalam bentuk terkonjugasi dengan sulfat atau glukuronat . Gallagher dkk telah mengukur
berbagai fraksi urine setelah pemberian estradiol berlabel karbon radiokatif, berapa
banyaknya suatu fraksi dapat ditemukan. Estrogen dikonjugasikan di hepar dengan
glucoronat dan sulfat sebelum diekskresikan ke urine. Sekitar 70% metabolit estrogen
diekskresikan melalui urine sedangkan sisanya diekskresikan melalui feses.6,8
VI. AKSI MOLEKULER ESTROGEN
Kerja utama estrogen yang spesifik ditentukan oleh struktur hormon, subtipe atau
isoform reseptor estrogen yang terlibat, karakteristik promotor gen target dan
keseimbangan koaktivator dan koreseptor yang memodulasi respon transkripsional akhir
dengan kompleks estrogen dan reseptor estrogen.2,13
11
Gambar 6. Sintesis ovarium, transport dan metabolisme estrogen13
VI.1. Aktivasi Reseptor Estrogen Tergantung Ligan – Jalur Klasik
Reseptor estrogen, tidak melekat dengan ligannya dan lepasnya ikatan pada
sitoplasmanya atau lokasi utamanya, dilekatkan dengan protein yang berhubungan dengan
reseptor. Protein-protein ini bertindak sebagai pengantar yang menstabilkan reseptor pada
keadaan tidak aktif atau menutupi domain ikatan DNA dari reseptor. Protein yang
berhubungan dengan reseptor lainnya bisa mengkontribusikan hubungan silang diantara
jalur-jalur sinyal yang berbeda. Lokasi pasti reseptor estrogen dan reseptor hormon streoid
lainnya tidak seluruhnya jelas. Mungkin dalam suatu distribusi seimbang di antara
sitoplasma dan nukleus; keseimbangan ini selanjutnya digantikan setelah ikatan ligan.
12
Sebagai estrogen bebas yang berdifusi ke dalam sel, estrogen mengikat domain ikatan
ligan dari reseptor, yang dipisahkan dari pengantar sitoplasmanya; kompleks estrogen dan
reseptor estrogen selanjutnya berdifusi ke dalam nukleus sel. Kompleks estrogen-reseptor
estrogen ini berikatan dengan bagian spesifik dari DNA yang disebut elemen-elemen
respon estrogen sebagai homodimer atau heterodimer. Kompleks estrogen-reseptor
estrogen tidak beikatan hanya pada elemen respon tetapi juga dengan koaktivator atau
represor reseptor inti (gambar 7). Mekanisme pasti dari translokasi inti kompleks estrogenreseptor estrogen tidak juga sepenuhnya diketahui, tetapi diketahui bahwa protein sitosolik
Kaveolin-1 menstimulasi proses translokasi ini melalui interaksi langsung dengan molekul
reseptor.2,10,1,14
Estrogen juga meregulasi transkripsi gen-gen yang elemen-elemen respon estrogen
fungsionalnya lemah dengan memodulasi aktivitas faktor transkripsi lainnya. Pengikatan
reseptor estrogen dengan subunit pengaktivasi protein 1, contohnya, menghasilkan
pembentukan faktor transkripsi. Reseptor estrogen juga berinteraksi dengan faktor inti
13
KB.
VI.2. Reseptor Estrogen α dan β
Reseptor estrogen merupakan anggota dari superfamili reseptor-hormon inti, yang
memiliki kira-kira 150 anggota yang telah dikenal. Reseptor estrogen memiliki beberapa
domain fungsional. Domain yang berikatan dengan DNA terdiri dari dua ikatan seng yang
terlibat dalam pengikatan dan dimerisasi reseptor. Domain yang berikatan dengan ligan
berisi perangkat asam amino berbeda yang mengikat ligan berbeda; domain ini juga
berinteraksi dengan protein koregulator. Domain terminal-N memiliki derajat variabilitas
yang tinggi dan normalnya terdiri dari domain transkripsi yang bisa berinteraksi secara
langsung dengan faktor-faktor perlengkapan transkripsional. Domain terminal-C
mengkontribusi kapasitas transaktivasi reseptor. 14
Ada dua subtipe reseptor estrogen dan beberapa isoform serta sambungan varian dari
setiap subtipe. Subtipe pertama, reseptor estrogen α yang klasik, pertama kali diklon tahun
1986; subtipe kedua, reseptor estrogen β ditemukan paling terkini. Kedua subtipe reseptor
ini bervariasi dalam struktur, dan gen-gen pengenkode mereka di dalam kromosomkromosom yang berbeda. Gen reseptor estrogen α telah dipetakan pada lengan panjang
13
kromosom 6, sedangkan gen reseptor estrogen β berlokasi pada pita q22-24 dari
kromosom 14.13,14
Gambar 7. Jalur klasik transduksi sinyal estrogen(13)
14
Walaupun domain ikatan DNA dari reseptor estrogen α dan β sangat mirip, derajat
keseluruhan homologi dari reseptor adalah rendah. Khususnya sesungguhnya untuk
domain berikatan ligan, yang hanya 55% dari bagian asam amino dibagikan. Hasilnya,
beberapa ligan mengikat kedua reseptor dengan afinitas berbeda (tabel 2). Contohnya,
17α-estradiol kerja singkat dan secara biologis estron lemah memiliki afinitas lebih tinggi
untuk reseptor estrogen α, tetapi akhirnya kedua fitoestrogen, genistein dan koumestrol,
berikatan dengan afinitas lebih tinggi dengan reseptor estrogen β. Modulator reseptor
estrogen selektif raloksifen berikatan dengan afinitas lebih tinggi dengan reseptor estrogen
α, sedangkan beberapa polutan lingkungan, seperti alkilfenol, memiliki afinitas lebih tinggi
untuk reseptor estrogen β.
Tabel 2. Afinitas-afinitas relatif ikatan ligan-ligan yang berbeda untuk reseptor
estrogen α dan reseptor estrogen β.13
15
Distribusi jaringan reseptor estrogen α dan reseptor estrogen β berbeda, walaupun ada
beberapa tumpang tindih. Sel-sel granulosa dan perkembangan spermatid berisi
kebanyakan reseptor estrogen β dan subtipe ini ada pada beberapa jaringan-jaringan target
nonklasik, termasuk ginjal, mukosa usus, parenkim paru, sumsum tulang, tulang, otak, selsel endotelial, dan kelenjar prostat. Kontrasnya, endometrium sel-sel kanker payudara, dan
stroma ovarium isinya kebanyakan reseptor estrogen α.10,13,14
Seorang laki-laki dengan reseptor estrogen fungsional yang lemah ditemukan memiliki
osteoporosis berat dan menurunkan fertilitas. Kedua tikus jantan dan betina dengan gengen untuk reseptor estrogen α yang terganggu adalah infertil, densitas tulang-tulang
femoral secara ringan menurun pada betina dan tandanya menurun pada jantan. Efek
protektif estrogen setelah trauma pembuluh darah karotid tidak mengubah jatuhnya
reseptor estrogen α tikus. Tikus-tikus betina yang gen untuk reseptor estrogen β rendah
adalah infertil, dan tikus jantan dengan defek ini memiliki hiperplasia prostat dan
hilangnya lemak abdominal tetapi subur. Pada tikus yang gen-gen untuk kedua reseptor
estrogen α dan β rendah, betina memiliki ovarium yang berisi struktur seperti tubulus
seminiferus yang berisi dengan sel-sel seperti Sertoli, dan jantannya infertil karena reduksi
pada jumlah dan mortalitas sperma epididimis- suatu kemiripan fenotipe untuk reseptor
estrogen α- membantu tikus.10,13,14
VI.3. Modulator Reseptor Estrogen Selektif
Istilah “modulator reseptor estrogen selektif” diperkenalkan untuk mendefinisikan
ligan nonsteroid seperti tamoksifen yang antagonis dengan kerja estrogen dalam beberapa
jaringan, seperti payudara dan mirip kerjanya pada tempat lainnya seperti uterus. Di antara
wanita-wanita postmenopause, kerja agonis estrogen menyebabkan tulang untuk menjaga
densitas dan dalam sistem kardiovaskuler dan otak untuk menjaga fungsinya, tetapi tidak
pada payudara atau endometrium. Raloksifen memiliki efek seperti estrogen pada jaringan
tulang dan pada konsentrasi lemak serum, tetapi tidak pada payudara dan jaringan
endometrium. Pada otak, bagaimanapun, raloksifen lebih dari antagonis estrogen, karena
meningkatnya gejala-gejala vasomotor dari defisiensi estrogen.10,13,14
Mekanisme selektivitas jaringan dari ikatan ini adalah kompleks. Pada kedua reseptor
estrogen α47 dan reseptor estrogen β48, konformasi domain ikatan ligan mengubah jalur
16
yang berbeda ketika estradiol, raloksifen, atau genistein mengikat reseptor. Akibatnya,
konformasi domain transaktivasi utama diubah sehingga permukaan berbeda terpapar
dengan koaktivitator atau represor reseptor nukleus. Oleh karena itu, efek transkripsional
bisa bervariasi. Contohnya, tamoksifen dan raloksifen bertindak sebagai aktivitor
transkripsional pada tempat protein pengaktivasi-1 ketika membentuk kompleks dengan
reseptor estrogen β tetapi menekan transkripsional ketika pembentukan kompleks dengan
reseptor estrogen α. Estradiol mengaktivasi traskripsi ketika berikatan dengan dengan
reseptor estrogen α tetapi menekankan efek transkripsional yang berlawanan ketika
berikatan dengan reseptor estrogen β.10,13,14
VI.4. Koaktivator dan Korepresor Reseptor Estrogen
Reseptor
estrogen
berinteraksi
dengan
beberapa
protein
koregulator
yang
menghubungkan antara reseptor teraktivasi dan perlengkapan transkripsional, seperti yang
dicatat sebelumnya (gambar 7). Untuk membentuk kompleks transkripsi-inisiasi,
kumpulan berbagai faktor, seperti protein yang berikatan dengan kotak TATA dan faktor
yang berhubungan lainnya di kotak TATA, dibutuhkan oleh RNA polimerase II.
Kontrasnya, protein koregulator reseptor-nukleus berinteraksi dengan molekul reseptor
untuk memodulasi kapasitas transkripsionalnya. Kompleks oligomerik ini, terdiri dari
reseptor estrogen, faktor transkripsi dan protein koaktivator dan korepresor, dipercaya
untuk menyajikan stabilitas dan spesifisitas transkripsional.10,13,14
Protein koaktivator reseptor-steroid-160kD dan protein pengikat elemen-respon siklik
AMP-p300 tampak memiliki kapasitas paling besar untuk meningkatkan aktivitas
transkripsional reseptor-reseptor estrogen. Kontrasnya, korepresor menekan transkripsi
setelah ditambatkan ke suatu promotor oleh reseptor yang diikat DNA. Protein yang
bekerja sebagai korepresor aktivitas reseptor-estrogen merupakan anggota dari kelas
selanjutnya. Protein ini secara langsung berinteraksi dengan agonis- atau antagonis- dibuat
reseptor tetapi juga bersaing dengan protein koaktivator reseptor-steroid. Hal ini
merupakan suatu contoh bagaimana keseimbangan korepresor dan koaktivator
mempengaruhi aktivitas transkripsional dari reseptor estrogen teraktivasi. Oleh karena itu,
terlihat seperti bagian dari antagonis reseptor estrogen yang merupakan hasil rekrutmen
korepresor.10,13,14
17
VI.5. Elemen-Elemen Respons-Estrogen dan Unit-Unit Respons-Estrogen
Reseptor estrogen merupakan faktor transkripsi yang, setelah teraktivasi, membuat
interaksi nukleus langsung dengan mengikat elemen-elemen respons estrogen DNA, yang
memberi indusibilitas estrogen pada gen. Elemen respon-estrogen tampak pada daerah
regulator dari gen-gen target estrogen (gambar 7).10,13,14
Bagian 5’GGTCAnnnTGACC3’ dari Xenopus laevis gen vitelogenin (n menandakan
nukleotid random) telah didefinisikan sebagai konsensus bagian elemen respons-estrogen.
Hal ini merupakan suatu kebalikan bertahap 13-bp dengan jarak 3 vaiabel basa.
Bagaimanapun, hanya sejumlah kecil dari kebanyakan gen-gen yang dapat menginduksi
estrogen berisi konsensus elemen-elemen respon estrogen ini. Pada kebanyakan kasus,
varian elemen respon-estrogen telah digambarkan. Pada promotor gen Bcl-x1 murin, untuk
mudahnya, bagian 5’GGTCAnnnTGGCC3’, yang berbeda dari bagian konsensus dengan 1
bp, memediasi indusibilitas estrogen. Bagian-bagian varian ini mengikat reseptor estrogen
dengan afinitas kurang, tergantung pada sisi basa.
Lebih lanjut, varian elemen respons-estrogen atau bahkan elemen respons-estrogen
parsial, sering terpisah oleh berbagai bagian basa, bisa bekerja dengan kombinasi untuk
memberi keresposifan estrogen. Kombinasi ini dirujuk sebagai unit respons-estrogen. Pada
gen untuk pengubahan faktor pertumbuhan α manusia, untuk mudahnya, bagian yang
resposif estrogen adalah suatu elemen 5’GGTCAnnnTGCCC3’ yang dipisah oleh 20 bp
dari suatu elemen 5’GGTGAnnnTAGCC3’.10,13,14
VII. AKSI ESTROGEN FISIOLOGIS
Estrogen menstimulasi pertumbuhan, aliran darah, dan retensi air pada organ seksual
dan juga terlibat dalam penyebab kanker payudara dan kanker endometrium. Pada hati,
estrogen meningkatkan reseptor lipoprotein, menghasilkan penurunan konsentrasi serum
dari kolesterol low-density lipoprotein. Pada tulisan lainnya, estrogen meningkatkan
potensial koagulasi. Pada saluran cerna, estrogen bisa sebagai pelindung melawan kanker
kolon. Pada penuaan kulit, estrogen meningkatkan turgor dan produksi kolagen serta
mengurangi kerutan yang dalam (gambar 8)2,9,10,13
18
VIII.1. Aksi pada Jaringan Payudara
Unit lobuler saluran terminal dari jaringan payudara wanita-wanita muda sangat
responsif dengan estrogen. Pada jaringan payudara, estrogen menstimulasi pertumbuhan
dan diferensiasi saluran epitelium, menginduksi aktivitas mitotik saluran sel-sel silindris,
dan menstimulasi pertumbuhan jaringan penyambung. Estrogen juga menghasilkan efek
seperti histamin pada mikrosirkulasi payudara. Densitas reseptor estrogen pada jaringan
payudara sangat tinggi pada fase folikuler dari siklus menstruasi dan menurun setelah
ovulasi. Estrogen menstimulasi pertumbuhan sel-sel kanker payudara. Pada wanita-wanita
postmenopause dengan kanker payudara, konsentrasi estradiol tumor tinggi, karena
aromatisasi in situ, meskipun adanya keonsentrasi estradiol serum yang rendah.2,9,10,13
VIII.2. Aksi pada Sistem Saraf Pusat
Hipotesis aromatisasi otak mengajukan bahwa diferensiasi seksual pada otak- yaitu
kemampuan estrogen untuk menyebabkan pelepasan sekresi gonadotropin pada wanitawanita- tergantung pada konversi lokal androgen menjadi estrogen. Rata-rata aromatisasi
androgen menjadi estrogen pada otak rendah jika dibandingkan dengan jaringan-jaringan
lainnya, tetapi setidaknya, produksi estrogen lokal dipercaya memiliki aksi penting. Salah
satu contoh dari aksi sinergistis estrogen ini dengan neurotrofins yang direfleksikan pada
regulasi reseptor resiprokal atau jalur-jalur sinyal berpasangan.2,9,10,13
Pada kehidupan selanjutnya, estrogen diduga memiliki aksi neuroprotektif. Pada
jaringan otak dari tikus dewasa, estrogen menginduksi pembentukan ulang dendrit dan
sinaptik dan menyebabkan aktivasi glial. Pada saraf-saraf hippokampus, suatu area yang
melibatkan memori, estrogen meningkatkan densitas dari reseptor N-metil-D-aspartat dan
meningkatkan sensitivitas saraf untuk masukan yang dimediasi oleh reseptor-reseptor ini.
Pada kultur sel-sel neuroblastoma manusia, estrogen memiliki efek neuroprotektif dan
mereduksi generasi peptida beta-amiloid. Beberapa data epidemiologis mendukung bahwa
pada wanita-wanita postmenopause, defisiensi estrogen berhubungan dengan penurunan
fungsi kognitif dan meningkatkan risiko penyakit Alzheimer. Bagaimanapun, pada uji
terandomisasi, pemberian estrogen tidak memiliki efek menguntungkan pada wanitawanita yang menderita penyakit Alzheimer.2,9,10,13
19
VIII.3. Efek-Efek Vaskuler
Estrogen diduga menjadi agen-agen vasoprotektif alami. Reseptor estrogen telah
terdeteksi pada sel-sel otot polos arteri koroner dan sel-sel endometrium pada berbagai
tempat. Estrogen menyebabkan vasodilatasi jangka pendek dengan meningkatkan
pembentukan dan pelepasan nitrat oksida dan prostasiklin pada sel-sel endotelial. Juga
menurunkan tonus otot-otot polos vaskuler dengan pembukaan saluran kalsium spesifik
melalui mekanisme yang tergantung pada siklik guanosin monofosfat. Peranan protektif
estrogen melawan aterosklerosis didukung dengan penemuan bahwa pengobatan estrogen
menurunkan progresi aterosklerosis arteri koroner pada monyet-monyet yang telah
diooforektomi. Bagaimanapun juga, tidak ada efek pada keberadaan awal plak-plak. Pada
tingkat seluler, estrogen menghambat apoptosis sel-sel endotelial dan mempromosikan
aktivitas angiogenisnya in vitro.2,9,10,13
Walaupun penemuan ini ada, salah satu dari pertanyaan penting pada kesehatan
wanita-
apakah
pengobatan
estrogen
pada
periode
postmenopause
mencegah
aterosklerosis- masih kontroversial. Penemuan yang dapat membantu dari studi-studi
epidemiologis harus diseimbangkan dengan lemahnya keuntungan estrogen untuk proteksi
sekunder
melawan
penyakit
kardiovaskuler
pada
jantung
dan
Studi
Sulih
Progestin/Estrogen.2,9,10,13
VIII.4. Efek-Efek pada Tulang
Kedua osteoklas dan osteoblas mengekspresikan reseptor estrogen dan merupakan target
langsung untuk estrogen, tetapi keseluruhan, estrogen diklasifikasikan sebagai agen-agen
antiresoptif. Estrogen secara langsung menghambat fungsi osteoklas. Pada tikus yang
diooforektomi, defisiensi estrogen meningkatkan produksi interleukin-6, interleukin-1, dan
tumor nekrosis faktor pada osteoblas dan sel-sel stromal turunan tulang lainnya. Faktorfaktor ini secara tidak2,9,10,13
Langsung menstimulasi diferensiasi osteoklas. Pada ekstrak tulang dari wanita-wanita
postmenopause dengan osteoporosis, konsentrasi interleukin-6 dan interleukin-1 mRNA
juga tinggi. Defisiensi estrogen dikenal untuk mengakselerasikan pengeroposan tulang dan
meningkatkan suseptibilitas untuk fraktur. Terapi estrogen mengurangi pengeroposan
20
tulang dan mereduksi risiko fraktur pada wanita-wanita dengan osteoporosis dan
selanjutnya tanpa kondisi ini untuk lamanya terapi.2,9,10,13
Gambar 8. Efek-efek estrogen pada system organ yang berbeda(13)
IX. RINGKASAN
1. Estrogen merupakan salah satu hormon steroid kelamin.
2. Struktur estrogen yaitu siklopentanoperhidrofenantren.
3. Derivat estrange pada wanita masa reproduksi terdiri dari : estrone (E1), estradiol (E2)
dan estriol (E3).
4. Sintesis estrogen terutama terjadi di dalam sel teka dan sel granulose ovarium.
5. Metabolisme estrogen terjadi di hepar
6. Hasil metabolisme berupa konjugasi dengan asam sulfat atau dengan asam glucuronat
diekskresikan sebagian besar molekul urine dan sisanya melalui feses.
7. Fungsi estrogen terutama mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan alat kelamin
primer dan sekunder pada wanita.
21
X. RUJUKAN
1. Suherman KS. Farmakologi dan terapi. Edisi ke-4 Jakarta: Bagian Farmakologi FK-UI,
1995; 439-443
2. Guyton A. Fisiologi kedokteran. Edisi ke-7. Jakarta: EGC, 1994; 330-333
3. Jacob TZ, Baziad A. Endokrinologi reproduksi. Edisi ke-1. Jakarta: KSERI, 1994; 4351
4. Supono. Ilmu kebidanan. Bagian kebidanan dan kandungan FK-Unsri. Palembang,
1985;28-29
5. Clayton SG, Lewis TLT, Pinker G. Gynaecology by Ten Teacher. 13th ed, London:
Butler & Tanner ltd, 1981;43-47
6. Jones HW, Jones GS. Novaks textbook of gynaecology. 10th ed, Baltimore: The
Williams & Wilkins Company, 1981; 29-39
7. Wibowo B. Ilmu kandungan. Edisi ke-2. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono
Prawiroharjo, 1994; 70-74
8. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynaecology endocrinology and infertility. 6th
ed, Baltimore: Williams and Wilkins, 1999; 279-289
9. Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF. Williams obstetri. Edisi ke-18. Jakarta:
EGC, 1995; 1097-1099
10. O’Malley B, Straat CA. Yen Jaffe. Reproductive endocrinology, 3th ed, Philadelpia:
WB Saunders Company, 1991, 156-168
11. Badziad A, Endokrinologi ginekologi, edisi ke-2. Jakarta:2003; 113-122
12. Daryl K, Granner MD. Harper’s Biochemistry, 22th ed, London: Appleton & Lange,
1990; 521-523
13. Gruber CJ, Tschugguei W, Schneebeger C, Huber JC. Production and action of
estrogens. N Engl J Med 2002; 346: 340-50
14. Wyeth-Ayerst Laboratories, The new sciense of estrogen receptors. US Pharmacist
2001