(MMP-9) DENGAN HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs

i
TESIS
HUBUNGAN KADAR MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) PADA
PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
I PUTU GEDE EKA ARIAWAN SUYASA
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2014
ii
TESIS
HUBUNGAN KADAR MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) PADA
PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
I PUTU GEDE EKA ARIAWAN SUYASA
NIM 0914138201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2014
iii
TESIS
HUBUNGAN KADAR MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) PADA
PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
I PUTU GEDE EKA ARIAWAN SUYASA
NIM 0914138201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2014
i
iv
HUBUNGAN KADAR MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) PADA
PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
I PUTU GEDE EKA ARIAWAN SUYASA
NIM 0914138201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2014
ii
v
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL 11 November 2014
Pembimbing I,
Pembimbing II,
DR.dr. I KetutRina, Sp.PD, SpJP(K)
NIP 194706101978021002
Prof.DR.dr. Raka Widiana,Sp.PD-KGH
NIP 195607071982111001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik
Direktur Program Pasca Sarjana
Program Pascasarjana
Universita Udayana,
Universitas Udayana,
Prof.Dr.dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS
Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)
NIP 19461213 197107 1001
NIP. 195902151985102001
iii
vi
Lembar Persetujuan Pembimbin
Tesis Ini Telah Diuji pada
Tanggal 2 DESEMBER 2014
Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana
No.: 4077/UN 14 – 4/HK/2014
Tanggal 27 OKTOBER 2014
Panitia Penguji Tesis Penelitian adalah:
Ketua: DR.dr. I Ketut Rina, Sp.PD, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC
Anggota :
1.
Prof.DR.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH
2.
Prof.DR.dr. I Wayan Wita, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC
3.
dr. I.G.N. Putra Gunadhi, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC
4.
DR.dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes.
iv
vii
SURAT KETERANGAN BEBAS PLAGIAT
v
viii
UCAPAN TERIMA KASIH
Segala puja puji, ucapan syukur dan matur suksma penulis panjatkan
kehadapanIda Sang Hyang Widhi Wasa, Om Namah Ḉ iwaya, Tuhan Yang
Maha Pengasih dan Penyayang, atas berkat rahmat dan karunia-Nya sehingga
penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Terwujudnya
tesis yang
berjudul “Hubungan Kadar Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) Dengan
High Sensitive Troponin T (hs-TnT) Pada Penderita Infark Miokard
Akut”tentu tidak lepas dari peran berbagai pihak sehingga penulis ingin
menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besar dan setulus-tulusnya serta
mohon maaf bila ada kesalahan kepada :
DR.dr. I Ketut Rina, Sp.PD, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC,selaku
pembimbing utama yang dengan tulus ikhlas bersedia meluangkan waktu, tenaga
serta perhatian yang tinggi untuk memberikan dorongan, bimbingan dan arahan
mulai dari penyusunan proposal hingga penyelesaian tesis ini.
Prof.DR.dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH, selaku pembimbing
kedua yang dengan kesediaan penuh melayani proses bimbingan, konsultasi serta
memberikan arahan, dorongan yang tinggi kepada penulis untuk dapat
menyelesaikan tesis ini.
DR.dr.Anwar Santoso, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC,sebagai pemberi
motivasi awal penulis mempelajari ilmu kardiologi dan selalu memberikan
bimbingan serta dorongan yang penuh dengan wawasan yang luas tentang
penelitian klinis.
vi
ix
DR.dr. I Ketut Suryana, Sp.PD-KAI dan DR.dr.A.A. Wiradewi
Lestari, Sp.PK, yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dapat turut
serta dalam pohon penelitian serta bimbingan kepada peneliti sehingga dapat
menyelesaikan tesis ini.
Prof.DR.dr. I Wayan Wita, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC, sebagai Ketua
Program Studi Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana-RSUP Sanglah,
yang penulis anggap sebagai “Bapak” dengan penuh kesabaran memberikan
arahan, dorongan dan semangat yang tinggi kepada penulis untuk dapat
menyelesaikan semua tugas dengan baik.
dr. I.G.N. Putra Gunadhi, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC, sebagai Kepala
SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana-RSUP Sanglah, yang
dengan kepemimpinan dan kedisiplinan memberikan dorongan yang tinggi kepada
penulis untuk dapat menyelesaikan semua tugas dengan baik.
DR.dr. I Ketut Rina, Sp.PD, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC, sebagai Kepala
SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana-RSUP Sanglah periode
sebelumnya, memperkenalkan bagaimana bagian kardiologi pertama kali serta
memberikan dorongan dan semangat yang tinggi kepada penulis untuk dapat
menyelesaikan semua tugas dengan baik.
dr. I Ketut Badjra Nadha, Sp.JP(K), FIHA, FAsCC, sebagai Sekretaris
Program Studi Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana-RSUP Sanglah,
yang selalu menekankanpenulis akan pentingnya kedisiplinan dalam keberhasilan
pendidikan.
vii
x
dr. I Wayan Sutarmawan, Sp.JP (K), FIHA, sebagai Kepala SMF
Kardiologi BRSUD Tabanan dan Staff Pengajar Program Studi Kardiologi dan
Kedokteran Vaskular FK Udayana, yang memberikan penulis ijin tugas belajar
sehingga dapat menjalankan pendidikan kardiologi.
dr. I.G.N. Sugiada, Sp.JP, FIHA; dr. I Ketut Susila, Sp.JP, FIHA; dr.
Bagus Ari Pradnyana DS, Sp.JP, FIHA, FICA, FAsCC; dr. I Made Junior
Rina Artha, Sp.JP, FIHA; dr. I Made Putra Swi Antara, Sp.JP,
atas
bimbingannya dan membagi pengalamannya selama penulis menjalani tugas baik
sehari-hari maupun jaga.
Seluruh Staff Pengajar dan Pendidik Bagian Kardiologi dan
Kedokteran Vaskular FK Udayana-RSUP Sanglah Denpasardan FK
Universitas Indonesia-RS Pusat Jantung Harapan Kita Jakartayang telah
mendidik, memberikan kesempatan dan fasilitas serta ijin kepada penulis untuk
mengikuti semua tahapan pendidikan program spesialis Kardiologi dan
Kedokteran Vaskular.
Ketua Tim dan anggota Tim Penguji tesis yang telah memberikan
pemecahan,saran dan masukan yang sangat bermanfaat untuk penyempurnaan
tesis ini.
Tidak lupa untuk kedua orang tua yang terkasih, (Alm) I Made Riasa
Suyasa dan Ni Wayan Asthari, bapak dan ibu mertuaI Made Candra dan Ni
Wayan Rasih, tanpa mereka penulis tidak ada artinya, yang memberikan
semangat, kasih sayang, dukungan moril dan materi kepada penulis selama
mengikuti pendidikan ini.
viii
xi
Yang teristimewa dr. Luh Putri Astini, istriku yang tercinta, kedua putri
cantikku tersayang Putu Shauca Arundathi, Made Shri Radha Pawaliyang
dalam suka dan duka selalu menjadi penyemangat, memberikan doa yang tulus
untuk keberhasilan penulis menjalani pendidikan.
Kepada semua saudara, kakak, adik, adik ipar dan sepupu berkat doa dan
dukungan mereka penulis dapat menjalankan pendidikan.
Rekan-rekan PPDS-1 Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK Udayana
terutama angkatan kedua yang telah menjadi teman seperjuangan dalam suka dan
duka yang memberikan keceriaan, senyuman dan kekuatan selama mengikuti
pendidikan ini.
Rekanparamedisdi UGD, ICCU, Intermediet, Poliklinik, ruang kateterisasi
jantung, ruang ekokardiografi, administrasiPJT dan ruang perawatan lain di RSUP
Sanglah Denpasaryang selama ini bahu membahu bekerjasama baik sehari-hari
maupun tugas jaga, sebuah kehormatan bekerja bersama kalian.
Semua Staf dan Pegawai Sekretariat Program Studi Kardiologi dan
Kedokteran Vaskular FK Udayanayang selalu memberikan dukungan dan bekerja
sama selama pendidikan ini.
Semua pihak yang memberikan dukungan baik langsung maupun tidak
langsung dalam menjalankan pendidikan yang tidak dapat penulis sebutkan satu
persatu.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan. Tidak lupa, penulis mohon maaf sebesar-besarnya bila ada
ix
xii
kesalahan baik yang disengaja maupun tidak dalam proses penelitian dan
penulisan tesis ini.
Sebagai akhir dengan segala doa, puja-puji semoga Ida Sang Hyang Widhi
Wasa, Om Namah Ḉ iwaya memberikan rahmat dan karuniakepada semua pihak
yang telah memberikan bantuan kepada penulis. Semoga tesis ini bermanfaat bagi
penulis dan bagi semua pihak yang berkepentingan.
Denpasar, 8 November 2014
Penulis,
dr. I Putu Gede Eka Ariawan Suyasa
x
xiii
ABSTRAK
HUBUNGAN KADAR MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9)
DENGAN
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) PADA PENDERITA INFARK
MIOKARD AKUT
Latar belakang : Mekanisme terjadinya infark miokard akut (IMA) didahului
oleh proses ruptur plak aterosklerosis dan diawalidengan destruksi atau degradasi
matriks ekstraseluler fibrus cap plak oleh enzim protease yang dihasilkan sel
makrofag yaitu matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). Kadar MMP-9 yang
meningkat merupakan faktor predisposisi terjadinya ruptur plak aterosklerosis
pada IMA yang diikuti oleh proses trombosis akut pada lumen arteri koroner yang
menyebabkan proses iskemia miokard dan gejala klinis IMA. Proses iskemia yang
tidak teratasi akan mengakibatkan nekrosis miokard yang ditandai meningkatnya
cTn. Pemeriksaan high sensitive troponin T (hs-TnT) merupakan pemeriksaan
kadar cTn-T yang terbaru dan memiliki kemampuan lebih baikdari pemeriksaan
cTn-T konvensional.
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan kadar MMP-9
dengan hs-TnT plasma pada penderita IMA.
Metode : Penelitian ini merupakan studi observasional potong lintang yang
dilakukan pada 62 penderitaIMAyang terdiri dari 35 penderita STEMI dan 27
NSTEMI di RSUP Sanglah Denpasar pada periode tahun 2012. Pemeriksaan
MMP-9 plasma menggunakan human MMP-9 ELISA kit dan hs-TnT dengan kit
Roche Elycsys 2010. Analisis hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT
plasma menggunakan uji non-parametrik dengan korelasi Spearman. Analisis
multivariat dengan regresi linear berganda untuk mengetahui hubungan prediktif
fungsional kadar MMP-9 dan faktor perancu lain dengan hs-TnT plasma. Terakhir
dilakukan analisis ANCOVA untuk mengetahui kekuatan hubungan kadar MMP9 dengan hs-TnT pada IMA baik STEMI maupun NSTEMI.
Hasil : Kadar rerata MMP-9 plasma 23,9±0,42 ng/mL dan hs-TnT plasma
464,7±39,3 ng/mL pada subyek penelitian.Terdapat hubungan positif antara kadar
MMP-9 dengan hs-TnT pada penderita IMA dengan kekuatan korelasi sedang dan
secara statistik signifikan (r= 0,507; IK 95% ; Y= - 650,6 + 46,7(X1); p<0,001).
Kadar MMP-9 plasma dan onset IMA mempengaruhi kadar hs-TnT plasma pada
penderita IMA dengan formula persamaan Y = - 815,0 + 46,5(X1)+ 20,7(X2); (β
MMP-9=46,5(24,7-68,4); p<0,001; β onset IMA=20,7(2,1-39,4); p=0,030; IK
95%). Analisis ANCOVA didapatkan kekuatan hubungan kadar MMP-9 dengan
hs-TnT pada kelompok STEMI lebih besar daripada NSTEMI (persamaan
kelompok STEMI :Y = - 557,7 + 45,7 (X1); kelompok NSTEMI Y = -503,9 +
36,5 (X2); p=0,019).
Kesimpulan : Terdapat hubungan positif antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT
plasma pada IMA, kadar MMP-9 plasma dan onset IMA mempengaruhi kadar hsTnT pada IMA, dan terdapat kekuatan hubungan yang lebih besar antara kadar
MMP-9 dengan hs-TnT plasma pada kelompok STEMI dibandingkan NSTEMI.
Kata kunci: Kadar MMP-9, hs-TnT, IMA, STEMI, NSTEMI
xi
xiv
ABSTRACT
THE CORRELATION BETWEEN MATRIX METALLOPROTEINASE-9
(MMP-9) WITH
HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT) IN PATENT WITH ACUTE
MYOCARDIAL INFARCTION
Background : Mechanism of acute myocardial infarction (AMI) is previously due
toatherosclerotic plaque rupturewith occurs because extra-cellular matrix ofplaque
fibrous cap destructionor degradationby protease enzyme,which release by
macrophage cell,which is matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). Increased plasma
MMP-9 is predisposition factorof atherosclerotic plaque rupturein AMI and
followed by acute thrombosis insidecoronary artery lumen which
causedmyocardial ischemicand clinical sign of AMI. If the ischemic process
continuous and ongoing that can caused myocardial necrosis which can increased
plasma troponin. High sensitive troponin T (hs-TnT) newly and more
sensitivedetection of plasma cTn-T thanconventional.
Objective : To determinethe correlation between plasma MMP-9 with hs-TnT in
AMI patients.
Method : This is cross-sectional observational study performed in 62 patients
with AMI(35 patients STEMI and 27 NSTEMI)at Sanglah Hospital Denpasar in
2012. Study using human MMP-9 ELISA kit and Roche Elycsys 2010 kit.
Analysis of relationship between MMP-9 with hs-TnT usingnonparametricanalysis with Spearman test. Multivariate analysiswith multiple linear
regressionthe relationship of the functional predictive value MMP-9 and others
confounding variable to plasma hs-TnT. The last we performed ANCOVA
analysis to determine the difference of strength correlation between plasma MMP9 and hs-TnT in STEMI or NSTEMI group.
Results : Mean plasma MMP-9 is 23,9±0,42 ng/mL and hs-TnT is 464,7±39,3
ng/mL.There ispositivecorrelation between MMP-9 and hs-TnT AMI patients.(r=
0,507; 95% CI; Y= - 650,6 + 46,7(X1); p<0,001). Plasma MMP-9 and onset of
AMIare influencedto plasma hs-TnT with formulationY = - 815,0 + 46,5(X1)+
20,7(X2); (β MMP-9=46,5(24,7-68,4); p<0,001; β onset AMI=20,7(2,1-39,4);
p=0,030; 95%CI). There is more stronger correlation betweenMMP-9 and hs-TnT
in STEMI group than NSTEMI(Formulation STEMI group :Y = - 557,7 + 45,7
(X1); NSTEMI Y = -503,9 + 36,5 (X2); p=0,019)
Conclusion : There are positive correlation between MMP-9 and hs-TnT;plasma
MMP-9 and onset of AMIinfluencedtoplasma hs-TnT in AMI patients;there is
more stronger correlation between MMP-9 and hs-TnT in STEMI group than
NSTEMI.
Keywords: MMP-9, hs-TnT, AMI, STEMI, NSTEMI.
xii
xv
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM .................................................................................................. i
PRASYARAT GELAR ........................................................................................... ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ........................................................ iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv
UCAPAN TERIMA KASIH ....................................................................................v
ABSTRAK ...............................................................................................................x
ABSTRACT ........................................................................................................... xi
DAFTAR ISI ......................................................................................................... xii
DAFTAR TABEL ..................................................................................................xv
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xvi
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH ........................ xvii
DAFTAR LAMPIRAN ..........................................................................................xx
BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................1
1.1 Latar Belakang .......................................................................................1
1.2 Rumusan Masalah ..................................................................................7
1.3 Tujuan Penelitian ...................................................................................7
1.3.1 Tujuan Umum ...............................................................................7
1.3.2 Tujuan Khusus ..............................................................................7
1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................7
1.4.1 Manfaat praktis..............................................................................8
1.4.2 Manfaat akademik .........................................................................8
BAB II KAJIAN PUSTAKA .................................................................................9
2.1 Proses Aterosklerosis ............................................................................9
2.2 Ruptur Plak Aterosklerosis .................................................................12
2.2.1 Definisi Ruptur Plak Aterosklerosis ..........................................13
2.2.2 Faktor Yang Berperanan Dalam Ruptur Plak ............................14
2.2.2.1 Interaksi Proses Inflamasi dengan MMP ...........................14
2.2.2.2 Pengaruh Faktor Mekanik ..................................................15
2.2.3 Plak Aterosklerosis Yang Beresiko Tinggi Ruptur ....................16
2.3 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ................................................17
2.4 Infark Miokard Akut (IMA) ................................................................20
2.4.1 Definisi Infark Miokard Akut ....................................................20
2.4.2 Gambaran Klinis IMA ...............................................................24
2.5 High Sensitive Troponin T (hs-TnT) ...................................................25
2.5.1 Gambaran dan Indikasi Pemeriksaan Troponin T .....................25
2.5.2 hs-TnT ........................................................................................31
2.5.3 Indikasi Pemeriksaan hs-TnT ....................................................32
2.5.3.1 Stratifikasi Risiko dan Prognostik ......................................32
2.5.3.1.1 Pasien SKA ..................................................................32
2.5.3.1.2 Pasien Emboli Paru Akut .............................................33
xiii
xvi
2.5.3.1.3 Pasien PJK dan CHF Stabil ..........................................33
2.5.3.1.4 Pasien CKD dengan Terapi Hemodialisa .....................33
2.5.3.2 Deteksi Dini pada Populasi Sehat (Screening)...................34
2.5.3.3 Keadaan atau Penyakit Lain ...............................................34
2.5.4 Prinsip Pemeriksaan hs-TnT ......................................................35
2.6 Faktor Risiko IMA Lain......................................................................36
2.6.1 Diabetes Mellitus ......................................................................36
2.6.2 Dislipidemia ...............................................................................38
2.6.3 Hipertensi ...................................................................................39
2.6.4 Obesitas ......................................................................................40
2.6.5 Merokok .....................................................................................41
2.6.6 Umur ..........................................................................................42
2.6.7 Jenis Kelamin .............................................................................42
BAB III KERANGKA BERPIKIR,KONSEP DAN HIPOTESIS ......................44
3.1 Kerangka Berpikir ...............................................................................44
3.2 Kerangka Konsep ................................................................................45
3.3 Hipotesis Penelitian ............................................................................46
BAB IV METODE PENELITIAN ......................................................................47
4.1 Rancangan Penelitian ..........................................................................47
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ..............................................................47
4.3 Penentuan Sumber Data ......................................................................47
4.3.1 Populasi Penelitian .....................................................................47
4.3.2 Sampel Penelitian.......................................................................48
4.3.2.1 Kriteria Inklusi ...................................................................48
4.3.2.2 Kriteria Eksklusi.................................................................48
4.3.2.3 Perhitungan Besar Sampel .................................................48
4.4 Variabel Penelitian ..............................................................................49
4.4.1 Identifikasi Variabel Penelitian.................................................49
4.4.1.1 Variabel bebas ....................................................................49
4.4.1.2 Variabel tergantung ............................................................49
4.4.1.3 Variabel kendali .................................................................50
4.4.2 Definisi operasional variabel ....................................................50
4.5 Bahan Penelitian .................................................................................55
4.6 Instrumen Penelitian ...........................................................................55
4.7 Prosedur Penelitian..............................................................................55
4.7.1 Tata Cara Penelitian ...................................................................55
4.7.2 Prosedur pengumpulan data .......................................................56
4.7.3 Alur penelitian ..........................................................................56
4.8 Analisis Data .......................................................................................58
BAB V HASIL PENELITIAN.............................................................................60
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ..........................................................61
5.2 Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT Plasma Pd IMA ...62
xiv
xvii
5.3 Pengaruh Variabel Perancu Thd Hub. Antara Kadar MMP-9 dng hsTnT Plasma .........................................................................................63
5.4 Perbedaan Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 dng hs-TnT Pd
Kelompok STEMI dan NSTEMI ........................................................65
BAB VI PEMBAHASAN ....................................................................................68
6.1 Karakeristik Subyek penelitian ...........................................................68
6.2 Hubungan Antara Kadar MMP-9 dgn hs-TnT Pd IMA ......................68
6.3 Pengaruh Variabel Perancu Thd Hub. Antara Kadar MMP-9 dng hsTnT Plasma .........................................................................................70
6.4 Perbedaan Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 dng hs-TnT Pd
Kelompok STEMI dan NSTEMI ........................................................71
6.5 Keterbatasan Penelitian .......................................................................73
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .................................................................75
7.1 Simpulan .............................................................................................75
7.2 Saran ...................................................................................................75
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................77
LAMPIRAN ........................................................................................................91
xv
xviii
DAFTAR TABEL
Halaman
2.1
Perbandingan Aktivitas MMP ........................................................................ 19
2.2
Klasifikasi Tekanan Darah Berdasarkan JNC VII ......................................... 40
5.1
Karakteristik Subyek Penelitian ..................................................................... 61
5.2
Hasil Analisis Regresi Linear Berganda MMP-9 dan Variabel Perancu ....... 64
xvi
xix
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1
Tahap Proses Aterosklerosis ......................................................................... 10
2.2
Proses Terbentuknya dan Ruptur Plak Aterosklerosis ................................... 12
2.3
Patogenesis Terjadinya Ruptur Plak .............................................................. 13
2.4
Perbandingan Plak Aterosklerosis yang Stabil dan Tidak ............................. 16
2.5
Skema Umum Aktivasi dan Cara Kerja MMP ............................................... 18
2.6
Perbandingan Beberapa Biomarker Jantung .................................................. 22
2.7
Gambaran Klinis Sindroma Koroner Akut .................................................... 24
2.8
Kompleks Troponin Kardiak pada Miofilamen Tipis .................................... 26
2.9
Grafik Pelepasan cTnT pada Pasien IMA Tergantung Terapi Reperfusi ...... 28
2.10
Algoritme Diagnosis Troponin Secara Umum ............................................... 30
2.11
Prinsip pemeriksaan hs-TnT (sandwich principle) ........................................ 36
3.1
Skema Kerangka Konsep Penelitian .............................................................. 45
4.1
Skema Alur Penelitian.................................................................................... 58
5.1
Grafik Scatter-Plot Hubungan Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT ..................... 63
5.2
Grafik Kekuatan Hubungan Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT Pd STEMI ...... 65
5.3
Grafik Kekuatan Hubungan Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT Pd NSTEMI.... 66
xvii
xx
DAFTAR SINGKATAN
ACCF
: American Colege of Cardiology Foundation
AHA
: American Heart Association
APTS
: Angina Pektoris Tidak Stabil
AP-1
: Activator Protein-1
APS
: Angina Pektoris Stabil
ATP III
: Adult Treatment Panel III
CABG
: Coronary Artery Bypass Grafting
CCS
: Canadian Cardiovascular Society
CI
: Confidence Interval
CKD
: Chronic Kidney Disease
CK-MB
: Creatinin Kinase tipe MB
CK
: Creatinin Kinase
cTn
: Cadiac Troponin
cTn-I
: Cadiac Troponin I
cTn-T
: Cadiac Troponin T
CV
: Coefficient of Variation
DM
: Diabetes Mellitus
EKG
: Elektrokardiografi
EGF
: Epidermal Growth Factor
ELISA
: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
ESC
: European Society of Cardiology
ET-1
: Endotelin-1
FGF
: Fibroblast Growth Factor
FDA
: Food and Drug Administration
NO
: Nitric oxide
GCC
: Gulf Cooperation Council
GISSI-HF
: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivensa nell’Infarto
Miocardico-Heart Failure
HDL
: High Density Lipoprotein
xviii
xxi
HOPE
: Heart Outcomes Prevention Evaluation
hs-cTn
: High Sensitive Troponin
hs-TnT
: High Sensitive Troponin T
HSP 60
: Heat Shock Protein 60
HT
: Hipertensi
IK
: Interval Kepercayaan
IL-6
: Interleukin 6
IL-1β
: Interleukin 1β
IMA
: Infark Miokard Akut
IMT
: Indeks Masa Tubuh
INTERHEART: The Effect of Potentially Modifiable Risk Factors associated
with Myocardial Infarction Trial
kD
: Kilo Dalton
KTP
: Kartu Tanda Penduduk
K/DOQI
: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
LBBB
: Left Bundle Branch Block
LDH
: Laktat Dehidrogenase
LDL
: Low Density Lipoprotein
LMWH
: Low-molecular-weight heparins
MMP
: Matrix Metalloproteinase
MMP-2
: Matrix Metalloproteinase-2
MMP-9
: Matrix Metalloproteinase-9
NO
: Nitric Oxide
NSTEMI
: Non ST Elevation Myocardial Infarction
NSTE SKA
: Non ST Elevasi Sindrom Koroner Akut
NT-proBNP
: N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide
oxLDL
: Oxidize Low Density Lipoprotein
ONTARGET : Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril
Global Endpoint Trial
PCI
: Percutaneous Coronary Intevention
PDGF
: Platelet-Derived Growth Factor
xix
xxii
PEACE
: Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibition
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
RR
: Risiko Relatif
Ru
: Ruthenium
SD
: Standar Deviasi
SGOT
: Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
SGPT
: Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
SIRS
: Systemic Inflamatory Response Syndrome
SKA
: Sindrom Koroner Akut
STEMI
: ST Elevation Myocardial Infarction
STAT
: Short Turn Around Time
sTnT
: Skelet Troponin T
TCFA
: Thin-Cap FibroAtheromas
TGF-β
: Transforming Growth Factor-β
TNF-α
: Tumor Necrosis Factor-α
TRANSCEND : Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant
subjects with cardiovascular Disease
UGD
: Unit Gawat Darurat
UPIJ
: Unit Perawatan Intensif Jantung
Val-HeFT
: Valsartan Heart Failure Trial
WHO
:
World Health Organization
xx
xxiii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
1. Surat Perjanjian Penelitian Bersama ..........................................................91
2. Ethical Clearence .......................................................................................94
3. Surat Ijin Penelitian ....................................................................................98
4. Cara Pemeriksaan Laboratorium Penelitian .............................................104
5. Informasi Pasien dan Formulir Pesetujuan ..............................................109
6. Kuisioner Penelitian .................................................................................110
7. Data Hasil Penelitian ................................................................................111
8. Lembar Hasil Analisis ..............................................................................112
xxi
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyebab utama kematian di dunia
(WHO, 2013), diperkirakan 30% dari semua penyebab kematian (Vasan dkk.,
2008). Sindroma Koroner Akut (SKA) merupakan salah satu manifestasi klinis
PJK dan merupakan kegawatan jantung yang serius. Di dunia SKA menduduki
peringkat tinggi sebagai penyebab kematian. Tahun 2007 di Amerika Serikat SKA
menduduki peringkat pertama sebagai penyebab kematian penyakit jantung (Steg
dkk, 2012).
Berdasarkan data American Heart Association (AHA), sebanyak 71,3 juta
orang Amerika menderita berbagai bentuk penyakit kardiovaskular pada tahun
2003. Penyakit kardiovaskular menyebabkan terhadap hampir satu juta kematian
pada tahun 2003 dan menyebabkan biaya pelayanan kesehatan langsung dan tidak
langsung sebanyak $403,1 milyar pada tahun 2006. Diantara orang Amerika
dengan penyakit kardiovaskular sebanyak 13,2 juta diantaranya diperkirakan
menderita PJK. Data dari AHA tahun 2006 sebanyak 700.000 orang Amerika
menderita PJK serangan untuk pertama kalinya, dan hampir 500.000 diantaranya
akan menderita serangan berulang. Walaupun angka kematian akibat PJK telah
mengalami penurunan sejak tahun 1950, kurang lebih sebanyak 40% dari orang
Amerika meninggal akibat penyakit tersebut (Kleinschmidt, 2006). Pada
kelompok penderita yang menderita PJK berulang, risiko kematian adalah 4
1
2
hingga 6 kali lebih besar dibandingkan dengan populasi umum (Kleinschmidt,
2006; Steg dkk, 2012).
Di Indonesia proporsi mortalitas PJK berdasarkan riset kesehatan dasar
(RISKEDAS) 2007 sebesar 5,1% merupakan penyebab kematian utama
kardiovaskular (Trihono, 2007). Data RISKEDAS 2013 prevalensi PJK
meningkat sesuai peningkatan usia yang tertinggi usia 65-74 tahun sebesar 3,6%
(Trihono, 2013).
Penderita SKA berdasarkan presentasi klinis dapat dibedakan menjadi angina
pektoris tidak stabil (APTS), infark miokard akut tanpa elevasi segmen ST
(NSTEMI), atau infark miokard dengan elevasi segmen ST (STEMI). Infark
miokard akut (IMA) baik STEMI maupun NSTEMI merupakan salah satu
manifestasi klinis dari PJK dan sering menyebabkan kematian mendadak (Hamm
dkk., 2011; Irmalita dkk., 2014).
Penyebab terjadinya PJK multifaktorial antara lain faktor risiko tradisional
yang dapat dimodifikasi seperti : merokok, obesitas, hipertensi, diabetes mellitus
tipe 2, dislipidemia, dan faktor yang tidak dapat dimodifikasi yaitu umur dan jenis
kelamin laki-laki (Kleinschmidt, 2006; Steg dkk, 2012). Proses aterosklerosis
memiliki peran yang besar pada penyakit kardiovaskular yang merupakan cikal
bakal terjadinya PJK. Inflamasi sebagai salah satu proses yang berperan dalam
mekanisme terjadinya SKA. Terdapat tiga faktor utama yang saling terkait dan
berhubungan dengan perkembangan dini lesi aterosklerosis yang dapat
mencetuskan terjadinya SKA yaitu: terjadinya proses peradangan pada lesi
3
aterosklerosis yang ditandai dengan perekrutan leukosit mononuklear atau
monosit pada lapisan subintima yang berdiferensiasi menjadi sel makrofag,
aktivasi sel makrofag yang memfagosit sel lemak atau foam cell yang
mengeluarkan substansi yang mengakibatkan aktifnya enzim protease seperti
metaloproteinase yang akan mengganggu stabilisasi plak aterosklerosis; proses
vasokonstriksi yang disebabkan disfungsi endotel, yang dipicu oleh agregasi
trombosit, keluarnya trombin dan endotelin-1 (ET-1), serta aktivasi sistem saraf
simpatis; dan proses peningkatan trombogenisitas akibat ketidak seimbangan
antara nitric oxide (NO) endogen, prostasiklin, protein C/S dengan tissue
plasminogen activator, dan proses kaskade koagulasi yang dipicu oleh komponen
plak aterosklerosis termasuk faktor jaringan (tissue factor) dan apoptosis
mikropartikel endotel (Khan, 2005; Kleinschmidt, 2006).
Dasar patogenesis terjadinya IMA adalah ruptur plak aterosklerotik yang
diikuti terbentuknya trombus pada arteri koroner (Berman dkk., 2002).
Ketidakstabilan dan mudahnya plak aterosklerosis menjadi ruptur sangat
tergantung ketebalan dari fibrous cap, tingginya kadar ensim proteolitik yang
dihasilkan sel makrofag terutama matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) dan faktor
mekanis lain seperti shear stress dan tensile stress. Kadar MMP-9 yang tinggi
memilki peranan penting dari terjadinya ruptur plak aterosklerotik pada penderita
SKA (Berman dkk., 2002; Xu dkk., 2004; Libby dan Theroux, 2005; Welsh dkk.,
2008). Banyak penelitian yang mengungkapkan peranan MMP-9 pada proses
terjadinya ruptur plak aterosklerosis, diantaranya penelitian yang mendapatkan
peningkatan kadar interleukin-6 (IL-6) dan MMP-9 pada 36 penderita IMA
4
(Funayama dkk., 2004). Penelitian lain mengungkapkan peningkatan kadar MMP9 plasma lebih tinggi bermakna pada penderita AMI dibandingkan penderita
angina pektoris stabil atau APS dengan nilai p<0.01 (Higo dkk., 2005).
Infark Miokard Akut atau IMA didefiniskan sebagai kematian sel miokard
yang disebabkan oleh iskemia miokardial dalam waktu yang lama. Sesuai dengan
rekomendasi European Society of Cardiology (ESC) / American Colege of
Cardiology Foundation (ACCF) / American Heart Asociation (AHA) / World
Heart Organization (WHO) task force untuk definisi IMA berdasarkan deteksi
ensim biomarker jantung terutama troponin diatas persentil 99 dari nilai referensi
teratas disertai adanya bukti iskemia paling tidak salah satu dari gejala iskemia,
perubahan elektrokardiografi (EKG) yang menunjukkan adanya iskemia yang
baru, pembentukan gelombang Q patologis yang baru, serta bukti pada
pemeriksaan pencitraan bahwa terjadi kehilangan miokardium viabel yang baru
atau adanya abnormalitas wall motion regional yang baru. Pembagian IMA
berdasarkan adanya elevasi segmen ST pada pemeriksaan elektrokardiografi atau
EKG dapat dibedakan menjadi STEMI dan NSTEMI. Diagnosis IMA berdasarkan
kriteria WHO tersebut secara relatif menyebabkan pemeriksaan ensim jantung
lebih penting pada NSTEMI (Agewall dkk., 2011).
Troponin kardiak (cTn) baik cTnT dan cTnI merupakan baku emas untuk
deteksi nekrosis miokard (Reichlin dkk., 2011; Sherwood dan Newby, 2014))
Pengeluaran troponin jantung ke sirkulasi terjadi akibat injury pada sel miosit
yang disebabkan sumbatan trombus pada lumen pembuluh darah koroner baik
total maupun parsial. Pemeriksaan cTn merupakan marker yang lebih dipilih
5
untuk mendiagnosis IMA dan digunakan sebagai alat diagnostik kunci untuk
pengambilan keputusan baik diagnosis maupun terapi pada penderita yang datang
dengan nyeri dada. Akan tetapi, pemeriksaan troponin konvensional yang ada saat
ini tidak memiliki kemampuan presisi analitik untuk mendeteksi kerusakan minor
pada miokard oleh karena mempunyai variasi antara pemeriksaan atau coefficient
variation upper reference limit pada populasi lebih dari 10% (Sherwood dan
Newby, 2014). Selain itu, pemeriksaan cTn konvensional tidak mampu
mendeteksi kadar troponin pada individu yang tampak sehat namun menderita
PJK. Dengan menggunakan pemeriksaan high sensitive cardiac troponin (hs-cTn)
baik hs-TnT maupun hs-TnI dapat memperbaiki diagnosis dini IMA secara
bermakna sehingga diharapkan akan mengurangi hasil positif palsu (Laufer dkk.,
2010; Sherwood dan Newby, 2014).
Proses terjadinya ruptur plak aterosklerosis yang disebabkan pengeluaran
ensim protease yang dihasilkan oleh sel makrofag diantaranya MMP-9 yang
menyebabkan degradasi dan rupturnya fibrous cap yang akan membentuk trombus
melalui aktivasi kaskade koagulasi. Terbentuknya trombus inilah yang akan
memberikan gejala klinis dari SKA dan tercermin dari peningkatan kadar troponin
(Berman dkk., 2002; Khan, 2005). Apakah dengan semakin tingginya kadar
MMP-9 berbanding lurus dengan derajat stenosis pada lumen pembuluh darah
koroner sehingga berkorelasi dengan peningkatan kadar troponin masih belum
jelas. Hal ini menjadi kontroversial karena didapatkan penyebab lain dari
tingginya kadar troponin selain disebabkan oleh nekrosis sel miosit pada penderita
dengan IMA atau penyebab non kardiak seperti terjadinya proses apoptosis alami
6
dari sel miosit, peningkatan permiabilitas dinding sel miosit yang disebabkan
regangan atau stretching stress, atau pelepasan troponin dari gelembung atau blebs
dari membrane sel miosit (Sherwood dan Newby, 2014).
Pada STEMI proses terjadinya ruptur plak aterosklerosis akan diikuti dengan
trombosis akut di lumen pembuluh darah, biasanya terjadi oklusi total pada lumen
arteri koroner yang ditandai dengan gambaran elevasi segmen ST pada
pemeriksaan EKG, sedangkan pada NSTEMI terjadi sebaliknya (Khan, 2005).
Penelitian Setianto dkk. tahun 2011 mendapatkan hasil bahwa kadar rerata MMP9 pada STEMI cenderung lebih tinggi disertai dengan kejadian gagal jantung akut
yang lebih tinggi dibandingkan dengan NSTEMI (Setianto dkk., 2011).
Penelitian yang membandingkan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada
penderita SKA diantaranya mendapatkan hasil MMP-9 meningkat pada fase akut
dari SKA sebagai refleksi vulnerabilitas dari plak aterosklerosis sedangkan hsTnT pada fase lanjut (Kobayashi dkk., 2011). Setianto dkk. tahun 2011
melakukan penelitian membandingkan MMP-9 dengan troponin-I (cTn-I) pada
penderita SKA yang dibagi menjadi IMA dengan elevasi segmen ST atau STEMI
dan SKA tanpa elevasi segmen ST (APTS dan NSTEMI) didapatkan hubungan
positif antara peningkatan MMP-9 dengan cTn-I terutama pada kelompok STEMI
dan menyatakan peran MMP-9 terhadap beratnya kerusakan otot jantung yang
terjadi dengan r = 0,33 dan p = 0,003. Peningkatan hs-TnT menandakan secara
spesifik terjadi nekrosis otot jantung tetapi tidak memberikan informasi tentang
penyebab dari kematian otot jantung tersebut (Sherwood dan Newby, 2014).
Penelitian yang mencari apakah ada hubungan antara peningkatan MMP-9
7
berhubungan dengan hs-TnT pada penderita dengan IMA sampai saat ini masih
belum ada.
Berdasarkan uraian dan kontroversi diatas peneliti ingin mengetahui apakah
terdapat hubungan kadar MMP-9 dengan kadar hs-TnT pada penderita IMA. Bila
hipotesis penelitian ini terbukti juga akan dapat dipergunakan sebagai
pertimbangan dalam pengelolaan penderita dengan IMA terutama pada fase akut
yang lebih agresif dengan tujuan menurunkan angka morbiditas dan mortalitas.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah terdapat hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada
penderita IMA?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1
Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan antara MMP-9 dengan hs-TnT pada
penderita IMA.
1.3.2
Tujuan Khusus
1.3.2.1 Untuk mengetahui hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada
penderita IMA.
1.3.2.2 Untuk mengetahui hubungan kadar MMP-9 dengan kadar hs-TnT setelah
mengendalikan variabel perancu atau kendali.
1.3.2.3 Untuk mengetahui perbedaan kekuatan hubungan antara kadar MMP-9
dengan hs-TnT pada penderita STEMI dan NSTEMI.
1.4 Manfaat Penelitian
8
Dengan dilakukannya penelitian ini diharapkan akan memberikan manfaat
pada perkembangan ilmu pengetahuan dan dalam bidang pengabdian
masyarakat, diantaranya :
1.4.1. Manfaat praktis
Apabila penelitian ini terbukti terdapat hubungan antara kadar MMP-9
dengan
hs-TnT
diharapkan
dapat
menjadi
pertimbangan
dalam
pengelolaan penderita dengan IMA terutama pada fase akut yang lebih
agresif sehingga dapat menurunkan angka morbiditas dan mortalitas IMA
dengan mempertimbangkan penggunaan obat yang bekerja sebagai
penghambat atau inhibitor MMP-9.
1.4.2. Manfaat akademis
Hasil dari penelitian ini diharapkan nantinya dapat menjadi masukan bagi
para
dokter
ataupun
mahasiswa
kedokteran,
dalam
menjelaskan
mekanisme patobiologi terjadinya IMA dengan melihat hubungan antara
kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada penderita IMA sehingga diharapkan
penelitian ini dapat menjadi dasar penelitian lebih lanjut.
9
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Proses Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan inflamasi konis yang bersifat progresif lambat,
dengan penyebab multifaktorial yang ditandai oleh penumpukan lemak pada
lapisan intima dinding pembuluh darah dan infiltrasi sel mononuklear
atau
monosit serta proliferasi sel otot polos atau smooth muscle cell (Berman dkk.,
2002; Mandal dan Xu, 2004; Muller dkk., 2007). Aterosklerosis menimbulkan lesi
pada lapisan intima yang disebut plak aterosklerotik yang menonjol ke lumen
pembuluh darah. Plak aterosklerosis terdiri dari inti lipid yang lunak, berwarna
kuning sebagian besar mengandung kolesterol dan kolesterol ester, lapisan terluar
ditutup oleh jaringan fibrus yang berwarna putih disebut fibrous cap (Kumar dkk.,
2007)
Proses aterosklerosis didahului oleh adanya kerusakan atau injury lapisan
endotel yang dikuti peningkatan permeabilitas sel endotel, peningkatan
pengeluaran molekul adesi pada permukaaan sel endotel dan produksi sitokin
inflamasi. Sel monosit dan sel limfosit T akan migrasi melalui lapisan endotel
yang rusak ke dalam intima yang kemudian akan berdiferensiasi menjadi sel
makrofag. Sel makrofag tersebut akan memfagositosis LDL yang teroksidasi atau
oxLDL sehingga berubah menjadi sel busa atau foam cell, yang selanjutnya
menumpuk bersama sel limfosit T dan sel otot polos membentuk fatty streak
9
10
(Tsimikas dkk., 2005). Awalnya lapisan plak mengandung sedikit lapisan lemak
dan banyak sel-sel inflamasi diantaranya sel limfosit T teraktivasi, sel mastosit,
dan foam cell yang menghasilkan sitokin yang besifat menarik sel monosit atau
cytokine attracting monocytes kedalam lapisan intima lebih banyak lagi. Hal ini
menyebabkan perluasan volume dan migrasi sel otot polos dari lapisan media
dikuti oleh proses proliferasi serta pembentukan matriks ekstraseluler yang
membentuk sumbat jaringan fibrus atau fibrous cap. Kemudian dilanjutkan
dengan proses kalsifikasi dan pembentukan pembuluh darah baru atau
neovaskularisasi (Berman dkk., 2002)
Gambar 2.1 Tahap Proses Aterosklerosis Keterangan: 1 dan 2 proses masuk
dan dioksidasinya LDL oleh sel makrofag; 3 dan 4 proses migrasi monosit dan
memfagositosis oxLD; 5 terbentuknya foam cell; 6 proses proliferasi sel otot
polos; 7. Penumpukan banyak foam cell, matriks ekstraseluler dan sel otot polos
membentuk plak aterosklerosis (Berman dkk., 2002).
11
Penyebab spesifik disfungsi endotel pada awal proses aterosklerosis antara
lain toksin dari asap rokok, homosistein, sitokin proinflamasi seperti tumor
necrosis factor-α atau TNF-α, gangguan hemodinamik seperti shear-tensile stress
dan dislipidemia (Kumar dkk, 2007). Akumulasi sel makrofag yang terpapar terus
menerus dengan kolesterol dalam jumlah yang banyak seperti pada penderita
dislipidemia sehingga lama kelamaan foam cell akan mengalami kematian atau
apoptosis dan nekrosis. Selanjutnya foam cell yang apoptosis akan mengeluarkan
protease yang mempunyai sifat mendegradasi matriks ekstraseluler dan sel
nekrosis di sekitarnya sehingga kolesterol yang banyak akan ditangkap oleh sel
makrofag yang lain (Crowe dkk., 2010). Plak aterosklerosis yang dipenuhi oleh
sel-sel yang apoptosis dan nekrosis, sisa kolesterol sehingga intinya mengalami
nekrosis yang disebut dengan necrotic core dan neovaskularisasi bersifat tidak
stabil atau vulnerable plaque. Banyaknya mediator inflamasi pada plak
aterosklerosis yang bersifat menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan
pengeluaran kolagenase yang dihasilkan oleh foam cell menyebabkan makin
menipisnya fibrous cap sehingga mudah mengalami ruptur (Packard dan Libby,
2008). Penipisan fibrous cap disebabkan oleh pengeluaran kolagenase seperti
matriks metalloproteinase dan sel proteolitik lain oleh sel makrofag menyebabkan
rupturnya plak yang akan mengaktifkan kaskade koagulasi sehingga membentuk
trombus dan mengakibatkan oklusi lumen pembuluh darah. Rupturnya plak
aterosklerosis dan terbentuk trombus pada lumen pembuluh darah koroner inilah
yang menyebabkan terjadinya sindroma koroner akut atau SKA (Becker dan van
der Wal, 2002; Packard dan Libby, 2008). Hal ini seperti dilihat pada gambar 2.2
12
Gambar 2.2 Proses Terbentuknya dan Ruptur Plak Aterosklerosis
Keterangan: A proses awal aterosklerosis; B terbentuknya fatty streak; C plak
aterosklerosis dengan fibrous cap; C proses lanjut sampai rupturnya plak
aterosklerosis (Becker dan van der Wal, 2002).
2.2 Ruptur Plak Aterosklerosis
Ruptur plak aterosklerosis menjadi bukti dari onset yang mendadak atau akut
dari sebagian besar penyakit kardiovaskular pertama kali ditemukan oleh seorang
ahli patologi anatomi bernama DR. Paris Constantinides pada tahun 1966, yang
13
meneliti 22 penderita dengan PJK dimana 17 diantaranya mengalami trombosis
arteri koroner akut (Muller dkk., 2007).
Hampir 70% dari morbiditas dan mortalitas dari PJK merupakan hasil dari
ruptur plak aterosklerosis yang secara umum terjadi setelah dekade ketiga
kehidupan. Hal tersebutlah yang menyebabkan pentingnya mengenali proses
terjadinya ruptur plak aterosklerosis, faktor-faktor yang berperanan, dan plak yang
berisiko mengalami ruptur atau vulnerable plaque (Khan 2005; Virmani dkk.,
2007).
Gambar 2.3 Patogenesis Terjadinya Ruptur Plak (Khan dkk., 2005)
14
2.2.1 Definisi Ruptur Plak Ateroklerosis
Ruptur plak ateroklerosis adalah pecahnya atau disrupsi dari plak ateroklerosis
dengan karakteritik inti mengalami nekrosis (necrotic core) dan thin fibrous cap
sehingga menyebabkan isi dari necrotic core yang bersifat trombogenik dan
banyak lipid (lipid-rich) kontak dengan aliran darah yang selanjutnya melibatkan
tissue factor dan faktor inflamasi yang lain menyebabkan terjadinya proses
trombosis pada lumen arteri tersebut (Muller dkk., 2007).
2.2.2 Faktor Yang Berperanan dalam Ruptur Plak Aterosklerosis
Ada dua hal faktor yang berperanan dalam mekanisme terjadinya ruptur plak
diantaranya interaksi antara proses inflamasi dengan matrix metalloproteinase
(MMP) dan faktor mekanik (Virmani dkk., 2007).
2.2.2.1 Interaksi Proses Inflamasi dengan MMP
Proses inflamasi merupakan cikal bakal terjadinya aterosklerosis. Sel T pada
fibrous cap menghasilkan sitokin pro-inflamasi seperti interferon-γ yang akan
menghambat sintesis jaringan kolagen dari sel otot polos sehingga jaringan
kolagen pada fibrous cap menjadi mudah mengalami degradasi sehingga menipis
oleh ensim proteolitik seperti MMP (Becker dan van der Wal, 2002; Virmani
dkk., 2007). Kurang lebih terdapat 20 jenis ensim MMP dihasilkan oleh sel
makrofag pada fibrous cap yang akan melemahkan fibrous cap sehingga menjadi
mudah mengalami ruptur. Interaksi MMP dengan faktor-faktor inflamasi
diantaranya oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), interleukin-1, interleukin1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), transforming growth factor-β (TGF-β),
15
CD40 ligand, dan thrombin menyebabkan ketidakstabilan dari plak aterosklerosis.
Ensim MMP terutama MMP-2 dan MMP-9 yang dihasilkan oleh sel makofag
akan menginduksi proses inflamasi baik melalui jalur tergantung prostaglandin
E2 maupun cyclo-oxygenase 2 (Johnson dan Newby, 2007). Peranan sel makrofag
yang cukup besar dalam terjadinya proses ruptur plak aterosklerosis beberapa
peneliti menemukan korelasi positif antara densitas dari sel makrofag dengan
panjang dari trombus dan jenis sumbatan pada lumen arteri terutama yang total
atau occlusive thrombus dibandingkan dengan non occlusive thrombus dengan
p<0.004 (Virmani dkk, 2007).
2.2.2.2 Pengaruh Faktor Mekanik
Terdapat 2 faktor mekanik yang berperanan dalam proses pembentukan dan
ketidakstabilan plak aterosklerosis yaitu energi gesekan (shear stress) dan
regangan (tensile stress). Terjadinya energi gesekan (shear stress) oleh aliran
darah yang mengalami turbulensi terutama dekat daerah percabangan arteri
menyebabkan mudahnya terjadinya proses pembentukan plak aterosklerosis yang
sering disebut daerah low shear stress seperti daerah percabangan arteri karotis,
cabang arteri coroner, percabangan infrarenal aorta abdominalis dan arteri
femoralis. Akibat terbentuknya plak aterosklerosis yang menonjol ke lumen arteri
tetapi tidak menyumbat total menyebabkan terjadinya gesekan akibat aliran darah
atau tensile stress di bagian bahu dari plak tersebut (Rohde dan Lee, 2002) . Hal
inilah yang menyebabkan ruptur plak aterosklerosis sebagian besar terjadi pada
bagian bahu dari plak aterosklerosis karena lokasi tersebut paling tinggi tensile-
16
shear stress dan ekpresi dari MMP (Rohde dan Lee, 2002; Johnson dan Newby,
2007).
Gambar 2.4 Perbandingan Plak Aterosklerosis yang Stabil dan Tidak
(Johnson dan Newby, 2007)
2.2.3 Plak Aterosklerosis Yang Berisiko Tinggi Rupture (vulnerable plaque)
Plak aterosklerosis yang berisiko tinggi ruptur atau vulnerable plaque
dibedakan secara fungsional dan histologi. Adapun secara fungsional vulnerable
plaque merupakan plak aterosklerosis yang mempunyai risiko tinggi mengalami
ruptur atau robek yang akan menjadi permulaan terjadinya proses trombosis dari
lumen arteri. Secara histologi yang termasuk vulnerable plaque ada tiga yaitu plak
aterosklerosis dengan fibrous cap yang tipis (thin-cap fibroatheromas atau
TCFA), plak aterosklerosis dengan kadar proteoglikan tinggi sehingga mudah
17
terjadinya erosi dan trombosis, serta calsified nodule. Plak ateroklerosis yang
termasuk TCFA mempunyai karakteristik inti yang besar dan nekrosis (large
necrotic core), selaput yang tipis (thin cap) dan mengandung sel inflamasi. Hal ini
sesuai dengan hasil studi postmortem Burke dkk. pada 41 ruptur plak
aterosklerosis dari 113 penderita laki-laki dengan PJK yang meninggal mendadak
didapatkan hamper 95% plak yang ruptur tersebut mempunyai ketebalan fibrous
cap kurang dari 64 μm. Sehingga sejak saat itu yang dimaksud dengan TCFA
mempunyai ketebalan fibrous cap < 65 μm yang termasuk vulnerable plaque
dengan
aktivitas
MMP
yang
tinggi,
banyak
pembuluh
darah
baru
(neovascularization), dan mudah mengalami perdarahan (Muller dkk., 2007).
2.3 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)
Matrix metalloproteinase merupakan Zn2+_ dependent endopeptidase yang
ditemukan pada tahun 1962. Untuk ekspresi dan aktivitas enzim MMP tersebut
diperlukan Zn2+ dan Ca2+. MMP-9 diproduksi oleh sel makrofag, disekresi dalam
bentuk proenzim inaktif. Terdapat sekitar 20 jenis MMP telah diketahui,
dikelompokkan
berdasarkan
jenis
komponen
matriks
ektraseluler
yang
didegradasi (Agewall, 2006). Aktivasi MMP dipengaruhi oleh sitokin inflamasi
antara lain IL-1β, TNF-, IL-6; hormon seperti insulin melalui ikatannya dengan
activator protein-1 (AP-1) mempengaruhi ekspresi MMP-9; hiperglisemia; OxLDL; growth factors antara lain Epidermal Growth Factors (EGF), plateletderived growth factor (PDGF) dan fibroblast growth factor (FGF).; dan infeksi
18
Chlamydia pneumoniae yaitu heat shock protein 60 (HSP60) (Mandal dan Xu,
2004). Peranan MMP-9 pada plak aterosklerosis antara lain memodifikasi
integritas struktur jaringan dengan mendegradasi kolagen dan elastin yang
merupakan komponen matriks ekstraseluler dan fibrous cap. Beberapa obat
golongan statin seperti fluvastatin, simvastatin dapat menekan sekresi MMP-9
oleh sel makrofag (Jones dkk, 2003; Xu dkk, 2004; Apple dkk, 2005; Libby dan
Theroux, 2005; Garvin dkk, 2008; Welsh dkk, 2008; Baigent dkk., 2010). Kadar
MMP-2 dan MMP-9 dilaporkan meningkat kadarnya dalam plasma pada SKA
maupun setelah dilakukan prosedur balooning
atau percutaneus coronary
interventions (PCI) (Jones dkk, 2003)
Gambar 2.5 Skema Umum Aktivasi dan Cara Kerja MMP
(Jones dkk, 2003)
19
Tabel 2.1 Perbandingan Aktivitas MMP
Tipe MMPs
Aktivitas pada
plak
Meningkat pada
SKA
Meningkat pada
PCI
Collagenases
MMP-1
+
MMP-8
+
MMP-13
+
Gelatinases
MMP-2
+
+
+
MMP-9
+
+
+
Stromelysin
MMP-3
+
MMP-10
+
MMP-11
+/(Jones dkk, 2003)
Proses terjadinya IMA diawali ruptur plak aterosklerotik, diikuti terbentuknya
trombus pada lumen arteri koroner yang menyebabkan oklusi. Aktivitas MMP-9
pada patogenesis aterosklerosis yaitu memfasilitasi migrasi sel otot polos ke
intima dinding pembuluh darah dan membatasi volume plak dengan mendegradasi
matriks ekstraseluler dalam intima. Peranan trombin dapat memicu instabilitas
plak dengan meningkatkan aktivitas degradasi matriks lokal dari MMP.
Rupturnya plak aterosklerosis menstimulasi produksi trombin lokal pada dinding
arteri yang mengalami injuri, memfasilitasi efek proteolitik MMP, dan agregasi
20
platelet. Instabilitas plak berhubungan dengan tingginya kadar MMP dan tipisnya
fibrous cap. Kemampuan MMP untuk mendegradasi matriks ekstraseluler dan
fibrous cap merupakan faktor predisposisi terjadinya ruptur plak aterosklerosis
(Jones dkk, 2003; Xu dkk, 2004; Apple dkk, 2005; Libby dan Theroux, 2005;
Agewall, 2006; Garvin dkk, 2008; Welsh dkk, 2008). Komponen kolagen
memberikan kontribusi penting pada stabilitas plak (Ikeda dan Shimada, 2003).
Kadar MMP-9 plasma meningkat secara bermakna pada sirkulasi koroner dari
penderita dengan IMA dan APTS (Kelly dkk, 2007). Kadar MMP-9 pada
penderita IMA meningkat beberapa menit setelah onset nyeri dada, mencapai
puncak pada 48-72 jam dan kadarnya bertahan sampai minggu pertama IMA
(Thompson & Squire, 2002).
2.4 Infark Miokard Akut
Infark miokard akut (IMA) merupakan suatu kondisi yang mengancam jiwa
akibat rupturnya plak arteri koroner yang diikuti trombosis dengan derajat
obstruksi yang bervariasi terhadap perfusi miokard. Gejala klinis yang timbul
tergantung dari tingkat keparahan IMA tergantung dari derajat oklusi arteri
koroner dan ada tidaknya kolateral, bila terjadi oklusi total tanpa adanya perfusi
kolateral dapat menyebabkan infark miokard dengan elevasi segmen ST (STEMI)
atau infark miokard tanpa elevasi segmen ST (NSTEMI). Oklusi transien atau
oklusi sebagian juga dapat menyebabkan nekrosis sel miosit sebagai akibat
21
embolisasi trombus dan fragmen plak ke distal sirkulasi koroner dan perubahan
pada tonus vaskular (Hamm dkk, 2011).
2.4.1 Definisi Infark Miokard Akut
Terdapat beberapa definisi IMA yang ada dan yang paling kita kenal secara
luas yaitu definisi berdasarkan world health organization (WHO) yang
menggunakan data epidemiologi untuk mendefinisikan IMA harus memenuhi dua
dari tiga kriteria : adanya keluhan klinis (simptom) iskemia miokardium yang
khas, terdapat abnormalitas pemeriksaan EKG, dan adanya peningkatan
pemeriksaan biomarker nekrosis otot jantung (Mann dkk., 2010).
Definisi lain dari IMA adalah terdapat simptom klinis yang memenuhi atau
nyeri dada khas angina, disertai dengan tanda pemeriksaan EKG dapat berupa
elevasi segmen ST yang baru dengan J point ≥ 0,2 mV pada sadapan V1 sampai
dengan V3 dan ≥ 0,1 mV pada sadapan yang lain yang disebut dengan STEMI,
atau tanpa elevasi segmen ST seperti depresi segmen ST atau gelombang T yang
abnormal yang disebut NSTEMI. Pada pemeriksaan EKG adanya infark miokard
dapat didefinisikan adanya gelombang Q pada sadapan V1 sampai V3, atau
gelombang Q ≥ 0,03 detik pada sadapan I, II, aVL, aVF, V4, V5, atau V6 (Weft
dkk., 2003).
Sedangkan dari pemeriksaan laboratorium IMA terjadi peningkatan biomarker
jantung melebihi persentil 99th dari populasi. Adapun biomarker jantung yang
direkomendasikan untuk menunjukkan adanya kerusakan atau nekrosis sel otot
jantung diantaranya troponin I (cTnI) atau T (cTnI) yang memiliki nilai
22
sensitivitas dan spesifisitas tinggi. Biomarker jantung lain yang bisa digunakan
Creatine Kinase-MB (CK-MB), myoglobin atau lactat dehydrogenase (LDH)
yang memiliki spesifisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan troponin (Weft
dkk., 2003; Anderson dkk., 2007). Perbandingan biomarker jantung dapat dilihat
pada gambar 2.6 dibawah.
.
Gambar 2.6 Perbandingan Beberapa Biomarker Jantung (Anderson
dkk., 2007)
Diagnosis IMA ditegakkan dengan adanya peningkatan atau penurunan atau
keduanya biomarker jantung (lebih disarankan troponin) dengan nilai lebih dari
batas atas 99th persentil dengan salah satu dari : simptom iskemia, perubahan
EKG yang mengindikasikan iskemia masih aktif (perubahan gelombang segmen
23
ST-T atau left bundle branch block (LBBB), atau ditemukan abnormalitas
regional wall motion dari pemeriksaan imaging atau kehilangan viabilitas
miokardium. Berdasarkan etiologinya IMA dapat digolongkan menjadi lima yaitu
: spontan akibat kejadian koroner akut seperti erosi plak arteri koroner atau ruptur,
fisura dan diseksi; akibat ketidak seimbangan kebutuhan dan suplai oksigen
seperti spasme arteri koroner, emboli koroner, anemia, aritmia, hipertensi atau
hipotensi; henti jantung mendadak atau suddent cardiac death; IMA yang
berhubungan dengan intervensi koroner perkutan atau percutaneous coronary
intervention (PCI); dan IMA berhubungan dengan operasi bedah pintas koroner
atau coronary artery bypass grafting (CABG) (Mann dkk., 2010).
Infark miokard akut (IMA) secara klinis keluhan utama adanya nyeri dada,
dengan klasifikasi lebih lanjut berdasarkan gambaran elektrokardiografi (EKG)
dibedakan menjadi dua yaitu (Hamm dkk, 2011):
1. Penderita dengan nyeri dada akut dan elevasi persisten dari segmen ST
(>20 menit), yang disebut dengan STEMI dan mencerminkan adanya
oklusi arteri koroner total akut. Tujuan terapetik adalah untuk mencapai
reperfusi yang cepat dengan angioplasti primer atau terapi fibrinolitik.
2. Penderita dengan nyeri dada akut tapi tanpa elevasi persisten dari segmen
ST. Gambaran EKG bisa berupa depresi segmen ST atau inversi
gelombang T, atau tanpa kelainan EKG saat masuk rumah sakit. Strategi
pada penderita-penderita ini adalah untuk mengurangi iskemia dan
keluhan, mengobservasi penderita dengan melakukan pemeriksaan EKG
serial, dan mengulang pengukuran penanda nekrosis miokard atau ensim
24
jantung. Pada awal presentasi, penderita dapat didiagnosis kerja dengan
SKA tanpa elevasi segmen ST (NSTE SKA), yang kemudian setelah
didapatkan
hasil
pengukuran
penanda
nekrosis
miokard
berupa
peningkatan kadar troponin akan dikelompokkan menjadi NSTEMI
sedangkan bila negatif menjadi APTS (gambar 2.7).
Gambar 2.7 Gambaran Klinis Sindrom Koroner Akut. Keterangan: ECG =
electrocardiogram, NSTEMI = non-ST-elevation myocardial infarction, STEMI =
ST-elevation myocardial infarction (Hamm dkk, 2011).
2.4.2 Gambaran Klinis IMA
Nyeri dada spesifik atau angina / specific chest pain / cardiac chest pain
mempunyai kharakteristik berupa lokasi substernal, retrosternal, dan prekordial;
sifat nyeri seperti ditekan, rasa terbakar, ditindih, ditusuk, diperas; dengan
25
penjalaran rasa nyeri ke leher, lengan kiri, mandibula, gigi, punggung
interskapula, dan terkadang ke lengan kanan; nyeri membaik atau hilang dengan
istirahat atau dengan obat nitrat; faktor pencetus seperti latihan fisik, stres
emosional, udara dingin dan sesudah makan; lamanya lebih dari 20 menit;
terkadang dengan gejala yang penyerta seperti mual, muntah, sulit bernafas,
keringat dingin, lemas, pingsan atau sinkop.
Gambaran klinis IMA yaitu nyeri dada angina saat istirahat dengan durasi
yang lama (>20 menit), angina dengan onset yang baru (de novo) dengan
klasifikasi Canadian Cardiovascular Society (CCS) kelas II keatas, destabilisasi
akut dari angina yang sebelumnya stabil dengan angina CCS kelas III keatas atau
yang disebut crescendo angina, dan angina post-infark miokard (Hamm dkk,
2011).
Nyeri dada yang lama ditemukan pada sekitar 80% penderita, dengan angina
de novo atau crescendo angina pada sekitar 20% penderita. Gambaran nyeri dada
tipikal yaitu rasa tertekan atau berat pada retrosternal yang menjalar ke lengan
kiri, leher, atau rahang, yang dapat terjadi secara intermiten, umumnya dengan
durasi beberapa menit atau menetap. Dengan keluhan penyerta berupa keringat
dingin membasahi tubuh atau diaforesis, mual, nyeri perut, sesak nafas atau
dispneu, dan sinkop. Sebagian penderita juga dapat ditemukan keluhan atipikal
seperti nyeri epigastrium atau sesak napas yang lebih sering ditemukan pada
penderita usia lanjut (>75 tahun), wanita, diabetes melitus, gagal ginjal kronik,
atau demensia (Hamm dkk, 2011).
26
2.5 High Sensitive Troponin T (hs-TnT)
2.5.1 Gambaran dan Indikasi Pemeriksaan Troponin T (cTnT)
Troponin jantung baik troponin I (cTn1) dan troponin T (cTnT) merupakan
biomarker yang mempunyai nilai diagnostik paling sensitif dan spesifik pada
injuri otot jantung, bersifat tissue spesific dan peningkatan kadarnya dalam serum
umumnya memprediksikan prognosis yang lebih buruk. Dapat terdeteksi dalam
serum 4-12 jam setelah munculnya keluhan IMA, mencapai puncaknya setelah
12-48 jam dan menetap dalam 5-14 hari. Bila dibandingkan cTn1 dikeluarkan ke
dalam sirkulasi lebih cepat dan mempunyai spesifisitasnya lebih baik dari cTnT.
Hal tersebut disebabkan cTnT dapat dijumpai pada otot rangka dan dapat
terdeteksi pada kondisi bukan IMA, seperti : Duchene muscular dystrophy, trauma
miokard, gagal jantung kongestif, hipertensi (Shah, 2003; Anderson dkk, 2007;
Morrow dkk, 2007; Moe dkk, 2010).
Troponin T (TnT) merupakan komponen apparatus kontraktil dari otot
muskuloskletal atau otot rangka / lurik (striated musculature). Pada umumnya
fungsi dari TnT sama pada semua otot rangka tetapi TnT jantung atau cardiac TnT
(cTnT) khusus berasal dari otot jantung atau miokardium dengan berat molekul
39.7 kiloDalton (kD) merupakan tanda atau marker yang mempunyai sensitivitas
yang tinggi untuk kerusakan otot jantung (Cobas, 2010)
27
Gambar 2.8 Kompleks Troponin Kardiak (cTn) pada Miofilamen Tipis (thin
myofilament) (Cobas, 2010)
Otot mangandung dua miofilamen yaitu filamen tebal (thick myofilament)
yang terdiri dari protein miosin dan filament tipis (thin myofilament) yang terdiri
dari tiga protein yaitu aktin, tropomiosin dan troponin. Troponin terdiri dari tiga
subunit yaitu troponin T, I dan C. Troponin T terikat pada kompleks tropomiosin
mempunyai berat molekul 37 kD sedangkan troponin I yang memiliki berat
molekul 24 kD berfungsi menghambat aktivitas ensim aktomiosin-ATPase yang
tergantung konsentrasi kalsium. Troponin C dengan berat molekul paling ringan
yaitu 18 kD mempunyai empat tempat ikatan kalsium sehingga aktivasinya
tergantung kalsium atau calcium dependence.
Troponin T mempunyai dua
macam isoform tergantung dari tempat asalnya diantaranya troponin jantung atau
cardiac troponin (cTnT) dan berasal dari otot rangka atau skeletal troponin
28
(sTnT). Walaupun cTnT dan sTnT mempunyai fungsi yang sama pada otot rangka
keduannya berbeda pada struktur asam amino yang membentuk (Cobas, 2010).
Dilihat dari ikatan dengan protein cTn terdiri dari struktur yang berikatan
dengan protein bebas pada sitosol kira-kira 6-7% dari total cTnT atau structurebound protein dan cTnT tanpa ikatan protein atau non-bound pool of cTnT yang
terdeteksi bila ada kerusakan otot jantung yang permanen atau irreversible.
Peningkatan cTnT pada pemeriksaan laboratorium seperti creatinin kinase (CK)
terdeteksi pada penderita dengan infark miokard akut (IMA) setelah 3 sampai 10
jam dari onset dengan puncak nilai mencapai seratus kali nilai normal.
Pada penelitian diagnosis penderita IMA, cTnT dapat dideteksi dari 3 jam
sampai 5 hari setelah onset nyeri dada dan akan menetap sampai 14 hari atau
lebih. Hal inilah yang menyebabkan cTnT dapat digunakan untuk mendiagnosis
adanya kerusakan otot jantung pada fase lanjut dari penderita atau yang disebut
fungsi broad diagnostic window karena cTnT mempunyai sifat tissue specificity
dan long persistence. Pada penderita dengan nyeri dada yang disertai dengan
kerusakan otot rangka cTnT dapat digunakan untuk membedakan penyebabnya
apakah kardiak atau bukan (non cardiac). Pengeluaran dari cTnT pada
pemeriksaan penderita dengan IMA dapat menggambarkan hasil yang monofasik
atau bifasik tergantung dari keberhasilan dari terapi reperfusi yang dilakukan, hal
ini menunjukkan pelepasan cTnT dari ikatan protein pada sitosol dari sel otot
jantung.
29
Gambar 2.9 Grafik Pelepasan cTnT pada Penderita IMA Tergantung Terapi
Reperfusi (Cobas, 2010)
Untuk mendiagnosis IMA sesuai dengan kriteria diagnosis dari WHO
setidaknya harus ada dua yang memenuhi dari tiga kriteria yang ada. Pada
penderita dengan STEMI pemeriksaan cTnT tentu tidak diperlukan untuk
mendiagnosis, sebaliknya pada penderita NSTEMI sangat memerlukan hasil
pemeriksaan marker jantung ini. Sesuai dengan definisi baru dari IMA
berdasarkan Guideline ESC, diagnosis IMA berdasarkan adanya penurunan atau
peningkatan kadar cTnT 99% diatas nilai batas pada populasi sehat atau value
above the 99th persentile of the reference limit of healthy population. Berdasarkan
rekomendasi tersebut variasi hasil pemeriksaan cTnT ≤ 10%. Pada beberapa
penelitian cTnT merupakan faktor prognostik independen baik jangka pendek,
menengah maupun panjang dari penderita SKA. Hasil dari empat penelitian
multisenter yang melibatkan lebih dari 4000 penderita menunjukkan cTnT dapat
digunakan untuk mengidentifikasi penderita yang mendapatkan manfaat dari
terapi anti-trombotik seperti GP IIb/IIIa receptor inhibitor, low molecular weight
30
heparin atau LMWH. Peningkatan nilai cTnT juga berkorelasi dengan beratnya
atau severitas dan prognosis luaran yang buruk dari PJK yang dibandingkan
dengan nilai peptida natriuretik atau brain natriuretic peptide (BNP) maupun Nterminal pro BNP (NT-pro BNP). Bahkan nilai cTnT yang rendah dapat
digunakan sebagai prediktor yang indenpenden dari kejadian kardiovaskular
termasuk timbul dan rekurensi dari atrial fibilasi. Pada penderita dengan APTS
nilai cTnT dapat digunakan sebagai marker yang independen untuk stratifikasi
risiko terutama untuk menentukan dan menangani secara lebih intensif penderita
APTS dengan risiko tinggi (Cobas, 2010).
Gambar 2.10 Algoritme Diagnosis Troponin Secara Umum (Sherwood dan
Newby, 2014)
31
Nilai cTnT juga meningkat dengan konsentrasi yang rendah pada penderita
yang secara klinis stabil seperti penderita dengan gagal jantung baik disebabkan
iskemik maupun non-iskemik, kardiomiopati, gagal ginjal, dan sepsis. Keadaan
penyakit yang menyebabkan kerusakan otot jantung juga menunjukkan hasil
peningkatan dari cTnT seperti miokarditis, trauma kontusio pada jantung (heart
contusion), emboli paru, dan pengaruh obat-obatan yang bersifat kardiotosisitas
seperti obat-obatan keganasan atau kemoterapi. Hasil dari cTnT yang meningkat
ringan didapatkan pada kira-kira 30% penderita dengan gagal ginjal. Beberapa
penelitian peningkatan cTnT pada penderita dengan gagal ginjal kronik atau
chronic kidney disease (CKD) mempunyai korelasi yang positif dengan luaran
yang buruk terutama komplikasi akibat PJK dalam setahun seperti studi besar
pada 172 penderita CKD dengan terapi hemodialisa didapatkan hasil cTnT positif
pada 18% penderita dan 9.9% hasil negatif, dari hasil positif tersebut 32.8%
meninggal dalam waktu setahun. Peningkatan cTnT pada penderita dengan emboli
paru, gagal jantung dengan NYHA fc III dan gagal ginjal kronik dengan terapi
pengganti atau hemodialisa dapat digunakan sebagai prognostik yang buruk dari
penderita tersebut (Cobas 2010).
2.5.2 highly-sensitive troponin T atau hs-TnT
Pemeriksaan terbaru dari cTnT yang lebih sensitif dari pendahulunya disebut
dengan highly-sensitive troponin T atau hs-TnT dapat mendeteksi kadar troponin
dalam darah yang sama dengan pemeriksaan troponin konvensional hanya dengan
konsentrasi yang lebih rendah. Sebelum tahun 2009 belum ada kesepakatan
tentang definisi dari sensitivitas yang tinggi atau highly-sensitive dari pemeriksaan
laboratorium. Pada akhirnya tahun 2012 terdapat kesepakatan dari para ahli atau
expert consensus tentang pemeriksaan laboratorium dengan sensitivitas yang
32
tinggi memenuhi dua kriteria yaitu mempunyai koefisien variasi atau coefficient of
variation (CV) kurang dari 10% dari nilai yang memenuhi 99 persentil dari
populasi sakit dan nilai konsentrasi dibawah 99 persentil harus dapat dideteksi
diatas nilai batas yang ditentukan normal pada lebih dari 50% populasi sehat.
Pemeriksaan hs-troponin baik yang hs-TnT maupun hs-TnI di Amerika Serikat
masih
belum
diperdagangkan secara luas
sedangkan di
Eropa sudah
dikomersialisasikan. Adapun tujuan dari pemeriksaan hs-TnT adalah untuk
meningkatkan
sensitivitas
dan
spesivisitas
dari
pemeriksaan
troponin
konvensional sehingga akan menurunkan nilai positif palsu dari pemeriksaan
(Sherwood dan Newby, 2014).
Adapun indikasi pemeriksaan hs-TnT dapat digunakan sebagai diagnosis
SKA; stratifikasi risiko dan prognostik penderita SKA, emboli paru akut, PJK dan
gagal jantung kronik yang stabil serta penderita CKD dengan terapi hemodialisa;
dan sebagai deteksi dini pada populasi sehat atau screening (Sherwood dan
Newby, 2014).
2.5.3 Indikasi Pemeriksaan hs-TnT
2.5.3.1 Stratifikasi Risiko dan Prognostik
2.5.3.1.1 Penderita SKA
Pada penderita dengan IMA fungsi pemeriksaan troponin tidak hanya sebagai
diagnosis tetapi juga sebagai faktor prognosis. Pemeriksaan troponin konvesional
telah banyak menunjukkan hasil penelitian sebagai faktor prognosis penderita
dengan IMA baik STEMI maupun NSTEMI. Pemeriksaan hs-TnT juga memiliki
fungsi yang sama sebagai faktor prognosis, pada penelitian 1000 penderita dengan
nyeri dada pada unit gawat darurat hs-TnT terbukti sebagai faktor prognosis yang
kuat kematian akibat kardiovaskular selama 1 tahun dibandingkan dengan
33
pemeriksaan troponin konvensional. Penelitian lain mendapatkan nilai perubahan
absolut atau absolut value hs-TnT merupakan prognosis kematian akibat
kardiovaskular dalam 1 tahun dibandingkan dengan nilai rerata peningkatan atau
delta value hs-TNT yang diukur 2 jam setelah onset nyeri dada. Hal ini selain
dapat memberikan informasi prognosis penderita juga dapat digunakan sebagai
acuan dalam penanganan seperti pada penderita NSTEMI risiko tinggi untuk
terapi revaskularisasi dini atau pemberian antitrombotik golongan GPIIb/IIIa
inhibitor maupun pemantauan penderita risiko tinggi dengan perawatan ruang
intensif jantung atau pemantauan dengan telemetri (Sherwood dan Newby, 2014).
2.5.3.1.2 Penderita Emboli Paru Akut
Penelitian dari Lankeit dkk. pada 526 penderita dengan emboli paru akut yang
stabil didapatkan pemeriksaan hs-TnT yang tinggi sebagai prognosis kematian
penderita di rumah sakit sebaliknya penderita dengan nilai hs-TnT rendah bisa
dilakukan perawatan jalan (Sherwood dan Newby, 2014).
2.5.3.1.3 Penderita PJK dan Gagal Jantung Kronis (CHF) yang stabil
Terdapat dua penelitian besar yang menggunakan hs-TnT sebagai prognosis
penderita dengan PJK stabil diantaranya penelitian PEACE (Prevention of Event
with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) yang dikuti selama 5.2 tahun
baik kematian maupun gagal jantung kronis dan penelitian HOPE (Heart
Outcomes Prevention Evaluation) yang diikuti selama 4.5 tahun baik kematian
maupun infark miokard. Sedangkan pada penderita CHF stabil penelitian ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) dan GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivensa nell’Infarto Miocardico-Heart Failure) pemeriksaan
hs-TnT yang diambil saat awal dan 4 bulan merupakan prognosis baik kematian
34
akibat CHF maupun kematian secara umum yang dikuti selama 2 dan 4 tahun
(Sherwood dan Newby, 2014).
2.5.3.1.4 Penderita CKD dengan Terapi Hemodialisa
Penderita dengan CKD mempunyai prognosis yang buruk terutama risiko
tinggi kejadian kardiovaskular. Metaanalisis oleh Khan dkk. pada 28 penelitian
dan hampir 4000 penderita CKD dengan terapi hemodialisa tanpa tanda SKA
sebelumnya didapatkan hasil troponin sebagai faktor prognosis yang kuat baik
kematian akibat kardiovaskular maupun kematian secara umum (Sherwood dan
Newby, 2014).
2.5.3.2 Deteksi Dini pada Populasi Sehat atau screening
Beberapa penelitian yang dilakukan pada populasi sehat untuk melakukan
deteksi dini kelaianan jantung diantaranya penelitian Dallas Heart Study
didapatkan hasil hs-TnT yang meningkat berhubungan dengan tingginya angka
penyakit struktural jantung seperti left ventricular hypertrophy, penurunan fungsi
ejeksi fraksi dari jantung dan angka kematian secara umum yang diikuti selama
6,4 tahun. Sehingga dengan pemeriksaan dan deteksi dini menggunakan hs-TnT
dapat digunakan sebagai acuan dalam prevensi primer yang lebih agresif pada
populasi tersebut (Sherwood dan Newby, 2014).
2.5.3.3 Keadaan atau Penyakit Lain
Pada penyakit yang masih dalam tahap penelitian seperti atrial fibrilasi (AF),
penderita setelah operasi transplantasi jantung ataupun efek toksik obat terhadap
jantung pemeriksaan hs-TnT dapat digunakan sebagai stratifikasi risiko. Pada
penelitian Roldan dkk. hs-TnT digunakan sebagai stratifikasi risiko penderita
35
dengan AF untuk mengalami thrombosis dan kematian kardiovaskular. Penelitian
GISSI-AF pemeriksaan hs-TnT sebagai faktor risiko mengalami rekurensi AF
yang diikuti selama 2 tahun. Pada penderita setelah operasi jantung hs-TnT dapat
digunakan untuk mengevaluasi terjadinya reaksi penolakan organ akut atau acute
allograft rejection, kematian akibat kardiovaskular dan mendeteksi terjadinya
cardiac allograft vasculopathy yang dikombinasikan dengan pemeriksaan optical
coherence tomography. Kegunaan dari pemeriksaan hs-TnT pada evaluasi efek
toksik obat terhadap jantung terutama pada obat golongan kemoterapi yang
dikombinasikan dengan pemeriksaan ekokardiografi
(Sherwood dan Newby,
2014).
2.5.4 Prinsip Pemeriksaan highly-sensitive troponin T atau hs-TnT
Prinsip pemeriksaan hs-TnT disebut sandwich principle yaitu pemeriksaan
yang terdiri dari dua tahap dengan total waktu pemeriksaan 18 menit dalam suhu
37° C termasuk pemeriksaan short turn around time (STAT) selama 9 menit. Pada
tahap inkubasi pertama sampel darah penderita bereaksi dengan kompleks
sandwich dengan biotinil spesifik antibodi cTnT monoclonal dan spesifik antibodi
cTnT yang sudah dilabel dengan komplek ruthenium (Ru). Selanjutnya tahap
kedua ditambahkan mikropartikel yang dilapisi streptavidin atau streptavidincoated microparticles sehingga terbentuk komplek ikatan kuat yang merupakan
interaksi antara biotin dan streptavidin (Cobas, 2010), seperti terlihat pada gambar
2.11.
36
Gambar 2.11 Prinsip Pemeriksaan hs-TnT atau sandwich principle (Cobas,
2010)
Pemeriksaan hs-TnT dengan kit Roche Elescys 2010 mempunyai sensitivias
tinggi dengan batas kadar troponin yang terdeteksi sampai 5 ng/L, kadar yang
memenuhi 99th persentil 14 ng/L, dan nilai 10% CV 13 ng/L (Sherwood dan
Newby, 2014).
2.6 Faktor Risiko IMA Lain
2.6.1 Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus (DM) adalah suatu kelainan metabolik yang disebabkan
karena berbagai macam etiologi dengan ciri hiperglikemia kronik dengan
gangguan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, sebagai akibat dari
gangguan sekresi insulin, kerja insulin, atau kombinasi keduanya. Pada DM tipe
1, disebabkan karena tidak adanya produksi insulin pankreas endogen, sedangkan
pada DM tipe 2 peningkatan kadar gula darah disebabkan karena kombinasi
predisposisi genetik, diet yang tidak sehat, aktifitas fisik yang kurang, dan
peningkatan berat badan dengan distribusi sentral yang menyebabkan proses
37
patofisiologi yang kompleks. Secara tradisional, diagnosis DM dibuat berdasarkan
gejala yang timbul akibat hiperglikemia, tapi dari dekade terakhir ini lebih banyak
ditekankan untuk dapat mengidentifikasi DM dan kelainan gula darah yang lain
pada penderita yang asimtomatis. Penyakit DM berhubungan dengan timbulnya
kerusakan organ dalam jangka panjang
berupa komplikasi DM termasuk
retinopati dengan potensi kebutaan, nefropati dengan risiko progresi menjadi
gagal ginjal, neuropati dengan risiko menjadi ulkus kaki dan amputasi, dan
disfungsi otonomik seperti gangguan hubungan seksual. Penderita dengan DM
memiliki risiko yang tinggi terhadap timbulnya penyakit kardiovaskular,
serebrovaskular dan arteri perifer (Rydén dkk, 2007).
Sejak klasifikasi diabetes dari National Diabetes Data Group pada tahun 1979
dan World Health Organisation (WHO) pada tahun 1980, beberapa modifikasi
telah dibuat oleh WHO (Rydén dkk, 2007). Saat ini di Indonesia menggunakan
konsensus yang dibuat oleh Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Berbagai
keluhan dapat ditemukan pada penderita diabetes. Keluhan klasik diabetes
mellitus antara lain: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan
yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lainnya dapat berupa: lemah
badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus
vulvae pada wanita. Kriteria diagnosis diabetes mellitus yaitu: (1) Gejala klasik
DM disertai glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL. Glukosa plasma sewaktu
merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa memperhatikan waktu
makan terakhir; atau (2) Gejala klasik DM disertai kadar glukosa plasma puasa
>126 mg/dL. Puasa diartikan penderita tak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8
38
jam; atau (3) Kadar gula plasma 2 jam pada tes toleransi glukosa oral >200
mg/dL. Tes toleransi glukosa oral yang dilakukan dengan standar WHO,
menggunakan beban glukosa yang setara dengan 75 gram glukosa yang dilarutkan
ke dalam air (Rudianto dkk, 2011).
Standar pengukuran toleransi glukosa oral dilakukan pada pagi hari, setelah
puasa selama 8 sampai 14 jam sebelumnya, sampel darah diambil sebelum dan
120 menit setelah meminum 75 gram glukosa yang dilarutkan kedalam 250-300
mL air dalam waktu 5 menit (Rydén dkk, 2007).
Penyebab kematian yang paling sering di Eropa pada penderita DM adalah
PJK. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penderita DM memiliki risiko 2
sampai 3 kali lebih tinggi menderita PJK dibandingkan dengan penderita tanpa
DM. Beberapa penelitian membandingkan risiko PJK pada penderita dengan DM
dan penderita dengan riwayat PJK sebelumnya. Pada penelitian FINNISH dimana
sampel diamati selama 7 tahun dan pada penelitian Nurse’s Health dimana sampel
diamati selama 20 tahun, penderita dengan DM tanpa riwayat PJK memiliki angka
kejadian SKA yang fatal yang hampir sama dengan penderita tanpa DM dengan
riwayat IMA sebelumnya. Data lain yang mendukung adalah dari penelitian
Interheart Case Control Study, didapatkan DM meningkatkan risiko IMA sebesar
2 kali dibandingkan sampel tanpa DM baik laki-laki maupun perempuan
independen terhadap etnis (Rydén dkk, 2007).
2.6.2 Dislipidemia
Studi pada binatang maupun manusia mendapatkan bahwa dislipidemia akan
menyebabkan aktivasi endotel fokal pada arteri kaliber besar dan medium.
39
Infiltrasi dan retensi kolesterol LDL memicu respon inflamasi pada dinding
vaskuler. Proses oksidasi dan ensimatik memodifikasi kolesterol LDL menjadi
Ox-LDL
di
tunika
intima
dan
menyebabkan
pelepasan
phospholipids.
Phospholipids mengaktivasi sel endotel terutama dibagian/tempat terjadinya shear
stress Kondisi ini akan menginduksi sel endotel untuk mengekspresikan molekul
adesi leukosit dan gen inflamasi. Molekul adesi leukosit mempengaruhi monosit
dalam sirkulasi terutama di bagian endotel teraktivasi akan menempel dan
selanjutnya
bermigrasi
subendothelial.
melewati
Monosit/makrofag
inter-endothelial
menangkap
Ox-LDL
junctions
menuju
melalui
reseptor
scravenger dan membentuk foam cells. Akumulasi lipid dan shear stress memicu
proses inflamasi pada dinding arteri (Reiner dkk, 2011).
2.6.3 Hipertensi
Dari beberapa penelitian ditemukan bahwa peningkatan tekanan darah
merupakan faktor risiko dari PJK, gagal jantung, penyakit serebrovaskular,
penyakit arteri perifer, gagal ginjal, dan atrial fibrilasi. Penelitian observasional
yang melibatkan 1 juta orang, menunjukkan bahwa kematian akibat PJK dan
stroke meningkat secara linear dari tingkat tekanan darah sistolik diatas 115
mmHg dan tekanan darah diastolik diatas 75 mmHg (Perk dkk, 2012). Penelitian
The Effect of Potentially Modifiable Risk Factors associated with Myocardial
Infarction (INTERHEART) diselenggarakan pada 52 negara menunjukkan bahwa
faktor risiko dislipidemia ditemukan pada sekitar 50% sampel, dan faktor risiko
hipertensi ditemukan pada 25% sampel (Mancia dkk, 2013).
40
Klasifikasi tekanan darah untuk orang dewasa umur 18 tahun keatas
berdasarkan hasil rata-rata dari 2 pengukuran tekanan darah. Prehipertensi bukan
merupakan kategori penyakit, tapi untuk mengidentifikasi individu yang memiliki
risiko tinggi timbulnya hipertensi, sehingga klinisi dan penderita lebih waspada
terhadap risiko ini dan lebih aktif melakukan pencegahan penyakit yang dapat
timbul (Chobanian dkk, 2003).
Tabel 2.2 Klasifikasi tekanan darah berdasarkan JNC VII
Kategori
Tekanan sistolik
(mmHg)
Tekanan diastolik
(mmHg)
< 120
< 80
120-139
80-89
Stage 1
140-159
90-99
Stage 2
 160
 100
Normal
Pre hipertensi
Hipertensi
(Chobanian dkk, 2003)
2.6.4 Obesitas
Penelitian prospektif yang dilakukan Jensen dkk. (2008) pada 54.783 laki-laki
dan perempuan didapatkan bahwa indeks masa tubuh (IMT) berhubungan dengan
risiko SKA. Penghitungan IMT merupakan perbandingan antara berat badan
dibagi kuadrat dari tinggi badan yang secara luas digunakan sebagai indikator gizi
lebih dan obesitas. Meskipun beberapa pengukuran lain dapat digunakan seperti
lingkar pinggang dalam menilai hubungan antara obesitas dan penyakit jantung
koroner, tapi indeks masa tubuh memiliki hubungan yang kuat dengan SKA dan
41
dapat dibagi menjadi tingkatan kelompok. Penelitian tersebut mengamati 54.783
laki-laki dan perempuan dengan umur 50 sampai 64 tahun saat awal pengamatan
dan bebas dari PJK dan kanker. Setelah median 7,7 tahun pengamatan, didapatkan
angka kejadian sindrom koroner akut sebanyak 1.127 kasus. Setelah disesuaikan
dengan multivariabel, setiap unit dari IMT berhubungan dengan 5% peningkatan
risiko SKA pada perempuan, dan 7% peningkatan risiko SKA pada laki-laki. Gizi
lebih (IMT 25 sampai 29.9 kg/m2) dan obesitas (IMT 30 kg/m2) berhubungan
dengan peningkatan risiko SKA pada penderita yang aktif secara fisik maupun
tidak aktif, perokok maupun bukan perokok, dan pada penderita dengan pola
makan sehat maupun tidak sehat (Jensen dkk, 2008).
2.6.5 Merokok
Sepuluh persen penderita-penderita SKA di Timur Tengah berumur ≤40
tahun. Sebagian besar dari mereka adalah laki-laki, merokok, dengan riwayat
keluarga PJK dan insiden DM yang tinggi. Pada negara-negara barat, proporsi
IMA pada penderita yang berumur ≤45 tahun adalah 2% sampai 10% dari semua
kejadian. Merokok merupakan faktor risiko yang paling sering dijumpai pada
kelompok yang lebih muda tersebut. Prevalensi merokok pada populasi secara
umum di negara-negara yang tergabung dalam Gulf Cooperation Council (GCC)
tidak setinggi negara-negara di Eropa, menurut laporan dari WHO berkisar
diantara 8% sampai 18%, akan tetapi lebih dari separuh populasi penderita SKA
adalah perokok (Alanbaei dkk, 2012). Merokok berhubungan dengan kondisi
hiperkoagulasi, yang disebabkan karena peningkatan kadar fibrinogen pada
42
plasma, dengan formasi sumbatan intrakoroner yang berkaitan dengan aktivasi
platelet (Rosengren dkk, 2005).
2.6.6 Umur
Umur secara independen dapat berkontribusi terhadap perkembangan penyakit
kardiovaskular. Pada penelitian kohort yang melibatkan 3,6 juta individu dengan
umur 40 tahun atau lebih yang menjalani pemeriksaan rutin terhadap penyakit
kardiovaskular seperti indeks pergelangan kaki dan tangan, ultrasonografi karotis,
dan ultrasonografi abdomen, ditemukan prevalensi penyakit kardiovaskular
meningkat dengan signifikan seiring dengan pertambahan umur, yaitu: 2% pada
umur 40-50 tahun; 3.5% pada umur 51-60 tahun; 7.1% pada umur 61-70 tahun;
13% pada umur 71-80 tahun; 22.3% pada umur 81-90 tahun; dan 32.5% pada
umur 91-100 tahun. Setelah disesuaikan dengan faktor risiko lain, setiap dekade
dari umur berhubungan dengan sekitar dua kali peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular (rasio odd per dekade umur yaitu 2.14, 1.80, dan 2.33 untuk
penyakit arteri perifer, stenosis karotis, dan aneurisma aorta abdominalis) (Savji
dkk, 2013).
2.6.7 Jenis Kelamin
Jenis kelamin merupakan salah satu faktor risiko PJK, meskipun mekanisme
yang mendasari masih belum diketahui. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
jenis kelamin laki-laki memiliki angka kematian akibat PJK yang lebih tinggi.
Diantara 31.000 penderita dari penelitian ONTARGET dan penelitian
TRANSCEND (9378 perempuan, 22.168 laki-laki) yang diikuti selama rata-rata
43
56 bulan, perempuan memiliki risiko yang lebih rendah sebesar 20%
dibandingkan laki-laki dalam menderita semua penyakit kardiovaskular major
termasuk kematian akibat penyakit kardiovaskular (Risiko relatif (RR) yang
disesuaikan 0,83, 95% IK 0,75 sampai 0,92), IMA (RR yang disesuaikan 0,78,
95% IK 0,68 sampai 0,89), dan kombinasi kematian, IMA, stroke, dan rawat inap
akibat gagal jantung (RR yang disesuaikan 0,81, 95% IK 0,76 sampai 0,87)
(Kappert dkk, 2012).
44
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Mekanisme terjadinya ruptur plak aterosklerosis diawali dengan pengeluaran
ensim protease yang dihasilkan oleh sel makrofag diantaranya MMP-9 yang
menyebabkan degradasi dan rupturnya fibrous cap yang akan membentuk trombus
melalui aktivasi kaskade koagulasi. Terbentuknya trombus inilah yang akan
memberikan gejala klinis dari IMA dan tercermin dari peningkatan kadar
troponin. Peranan MMP-9 pada mekanisme dan patogenesis aterosklerosis yaitu
memfasilitasi migrasi sel otot polos ke intima dinding pembuluh darah dan
membatasi volume plak dengan mendegradasi matriks ekstraseluler dalam intima.
Kemampuan MMP untuk mendegradasi matriks ekstraseluler dan fibrous cap
merupakan faktor predisposisi terjadinya ruptur plak aterosklerosis. Kadar MMP9 plasma meningkat secara bermakna pada sirkulasi koroner dari penderita dengan
IMA.
Gejala klinis IMA tergantung dari derajat oklusi arteri koroner dan ada
tidaknya kolateral, bila terjadi oklusi total tanpa adanya perfusi kolateral dapat
menyebabkan nekrosis sel miosit dengan tanda peningkatan biomarker jantung.
Troponin jantung merupakan biomarker yang direkomendasikan menunjukkan
adanya nekrosis sel otot jantung karena memiliki nilai sensitivitas dan spesifisitas
tinggi. Saat ini terdapat pemeriksaan troponin yang memiliki sensitivitas yang
lebih tinggi dari pemeriksaan konvensional yaitu hs-TnT. Peningkatan MMP-9
plasma selain pada penderita IMA juga dapat dilihat pada penderita dengan
44
45
penyakit katup jantung, gagal jantung kongestif, penyakit hati akut maupun
kronik, penyakit ginjal kronik atau chronic kidney disease (CKD) (klirens
kreatinin dengan formula Cockroft Gault < 60 ml/1,73 m2/menit), infeksi akut
atau kronis, sepsis, keganasan, mendapat obat kortikosteroid atau obat anti
inflamasi non steroid atau obat imunosupresif lebih dari 1 minggu, dan stroke.
Penelitian ini ingin melihat hubungan dari peningkatan kadar MMP-9 dan hs-TnT
plasma selain dipengaruhi oleh faktor risiko tradisional yang sudah ada
sebelumnya seperti
riwayat diabetes mellitus (DM), dislipidemia, hipertensi,
merokok, obesitas, jenis kelamin, umur dan onset IMA.
3.2 Kerangka Konsep
Berdasarkan tinjauan pustaka dan permasalahan yang dihadapi maka dibuat
kerangka konsep dari penelitian sebagai berikut:
VARIABEL BEBAS
VARIABEL TERGANTUNG
Kadar MMP-9
Kadar hs-TnT
Infark Miokard
Akut (IMA)
VARIABEL KENDALI
-
STEMI
NSTEMI
- Diabetes Mellitus
- Dislipidemia
- Hipertensi
- Merokok
- Obesitas
- Jenis Kelamin
- Umur
Onset penelitian
IMA
Gambar 3.1 Skema kerangka- konsep
46
3.3 Hipotesis Penelitian
Terdapat hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada penderita
IMA.
47
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan potong
lintang untuk mengetahui hubungan peningkatan kadar MMP-9 plasma dengan
kadar hs-TnT penderita IMA.
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Unit Gawat Darurat (UGD) dan Unit Pelayanan
Intensif Jantung (UPIJ) Bag/SMF Kardiologi FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar.
Pemeriksaan kadar MMP-9 dan hs-TnT untuk kepentingan penelitian dilakukan
di Bagian Patologi Klinik FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian ini
adalah sebuah POHON PENELITIAN (RESEARCH TREE) tentang sindroma
koroner akut yang diadakan sejak 10 Desember 2011 sampai dengan 10 Desember
2012, dan nantinya hasil penelitian ini adalah Penelitian Bersama Sindroma
Koroner Akut/SKA (Joint Study Acute Coronary Syndrome/ACS).
4.3 Penentuan Sumber Data
4.3.1 Populasi Penelitian
Populasi target pada penelitian ini adalah semua penderita IMA. Populasi
terjangkau pada penelitian ini adalah semua penderita IMA yang berobat ke UGD
dan mendapat perawatan di Ruang UPIJ Bag/SMF Kardiologi FK Unud-RSUP
Sanglah Denpasar.
47
48
4.3.2 Sampel Penelitian
Sampel penelitian ini adalah semua penderita IMA yang berobat ke UGD dan
mendapat perawatan di Ruang UPIJ Bag/SMF Kardiologi FK Unud-RSUP
Sanglah Denpasar yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
4.3.2.1 Kriteria Inklusi
Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah: 1) Semua penderita IMA yang
berumur 30-80 tahun dan berobat ke UGD dan mendapat perawatan di Ruang
UPIJ Bag/SMF Kardiologi FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar; 2) Bersedia untuk
berpartisipasi dalam penelitian dengan menandatangani surat persetujuan setelah
penjelasan (informed consent).
4.3.2.2 Kriteria Ekslusi
Sebagai kriteria eksklusinya adalah 1) Penyakit katup jantung, 2) Gagal
jantung kongestif, 3) Penyakit hati akut maupun kronik, 4) Penyakit ginjal kronik
atau chronic kidney disease (CKD) (klirens kreatinin dengan formula Cockroft
Gault < 60 ml/1,73 m2/menit), 5) Infeksi akut atau kronis, 6) Sepsis, 7)
Keganasan, 8) Mendapat obat kortikosteroid atau obat anti inflamasi non steroid
atau obat imunosupresif lebih dari 1 minggu, 9) Stroke.
4.3.2.3 Perhitungan Besar Sampel
Teknik pengambilan sampel dengan cara berurutan (consecutive sampling)
dari penderita IMA yang berobat ke UGD dan mendapat perawatan di Ruang
UPIJ Bag/SMF Kardiologi FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar yang memenuhi
kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Pengambilan sampel dilakukan sampai
tercapai jumlah sampel yang diinginkan.
49
Untuk menentukan besar sampel minimal (n) digunakan rumus (Dahlan dkk,
2010):
Zα + Zβ
N=
2
+3
0.5ln[(1+r)/1-r)]
Keterangan :
N
: jumlah sampel yang diperlukan
Zα
: untuk tingkat kesalahan tipe 1 sebesar 5%, maka Zα untuk penelitian
dua arah adalah sebesar 1,96 .
Zβ
: power penelitian yang dapat dihitung dengan rumus (1-β). Untuk
tingkat kesalahan tipe 2 sebesar 20% maka besarnya power adalah
80%, dan nilai Zβ adalah sebesar 0,842.
r
: koefisien korelasi antara MMP-9 dengan hs-TnT dengan perkiraan
kekuatan sedang  0,4.
Dengan memasukkan nilai-nilai diatas maka diperoleh jumlah sampel minimal
(N) sebesar 62 orang.
4.4 Variabel Penelitian
4.4.1 Identifikasi Variabel
4.4.1.1 Variabel bebas
Variabel bebas pada penelitian ini adalah kadar MMP-9 plasma.
4.4.1.2 Variabel tergantung
Variabel tergantung pada penelitian ini adalah kadar hs-TnT plasma.
50
4.4.1.3 Variabel kendali
Variabel kendali pada peneltian ini antara lain : diabetes mellitus,
dislipidemia, hipertensi, merokok, obesitas, jenis kelamin, umur dan onset IMA.
4.4.2
Definisi operasional variabel penelitian
1. Kadar MMP-9 adalah kadar famili endopeptidase yang termasuk golongan
gelatinase-B dengan berat molekul 92 kiloDalton (kD), mengandung zinc
(Zn2+_ dependent endopeptidase), memiliki domain struktur serta memiliki
kapasitas untuk mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan
mengubah fungsi biologis molekul makro matriks ekstraseluler. Kadar
MMP-9 plasma diperiksa 48 jam setelah onset nyeri dada berdasarkan
penelitian oleh Kai dkk. tahun 1998 dan Inokubo dkk. tahun 2001 yang
menyatakan bahwa kadar puncak MMP-9 plasma pada IMA terjadi pada
48-72 jam setelah onset nyeri dada (Thomson & Squire, 2002), diukur
dengan teknik ELISA dari sampel darah vena dan dikerjakan di Bagian
Patologi Klinik FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar. Kadar MMP-9 yang
dikatakan tinggi adalah ≥ median dan rendah bila < median.
2. Kadar hs-TnT adalah kadar komponen apparatus kontraktil dari otot
jantung atau miokardium dengan berat molekul 39.7 kiloDalton (kD),
merupakan tanda atau marker yang mempunyai sensitivitas yang tinggi
untuk kerusakan otot jantung dan diukur dengan quantitatif sandwich
ensyme immunoassay dengan kit Roche Elycsys 2010. Kadar hs-TnT
dalam plasma yang diperiksa 48 jam setelah onset nyeri dada dan
dikerjakan di Bagian Patologi Klinik FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar.
51
Kadar hs-TnT yang dikatakan tinggi ≥ 100 ng/L dan rendah bila < 100
ng/L (Sherwood dan Newby, 2014).
3. Infark miokard dengan ST elevasi (STEMI) adalah penderita sindroma
koroner akut yang memiliki ST elevasi yang persisten pada EKG dan
disertai dengan peningkatan kadar troponin (Hamm dkk, 2011).
4. Infark miokard tanpa ST elevasi (NSTEMI) adalah penderita sindroma
koroner akut tanpa ST elevasi yang persisten pada EKG dan disertai
dengan peningkatan kadar troponin (Hamm dkk, 2011).
5. Diabetes mellitus (DM) adalah kelainan metabolik dengan kriteria
diagnosis salah satu dari berikut ini: kadar gula darah puasa ≥126 mg/dL;
kadar gula darah 2 jam setelah makan ≥200 mg/dL ; HbA1C ≥ 7% (Rydén
dkk, 2007).
6. Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan
peningkatan maupun penurunan lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid
antara lain ; kenaikan kadar kolesterol LDL, kolesterol total, trigliserida
dan penurunan kadar kolesterol HDL sesuai kriteria ATP III, yang
diperiksa pada saat masuk rumah sakit: hiperkolesterol LDL, bila kadar
kolesterol LDL > 100 mg/dl dan / atau, hiperkolesterolemia, bila kadar
kolesterol total > 200 mg/dl dan / atau, bila kadar kolesterol HDL <40
mg/dl dan / atau, hipertrigliseridemia, bila kadar trigliserida >150 mg/dl
(NCEP, 2002).
7. Hipertensi (HT) adalah berdasarkan klasifikasi JNC VII (Seventh Joint
National Committee Clasification) dimana tekanan darah sistolik ≥140
52
mmHg dan/atau tekanan darah diastolik ≥90 mmHg, yang didapatkan dari
rata-rata dua hasil pengukuran yang berbeda (Chobanian dkk, 2003).
8. Merokok adalah penderita yang memiliki riwayat menghisap rokok,
ditentukan berdasarkan anamnesis. Status perokok ditentukan bila
merokok paling sedikit satu batang perhari selama lebih dari 1 bulan
terakhir atau berhenti merokok kurang dari 3 bulan. Kriteria merokok
sebagi berikut perokok ringan : merokok 1-9 batang per hari perokok
sedang : merokok 10-19 batang per hari, perokok berat : merokok 20
batang per hari atau lebih, bekas perokok : berhenti merokok lebih dari 3
bulan (Wita, 1992).
9. Obesitas dilihat dari nilai Indeks Massa Tubuh (IMT) yang lebih dari atau
sama dengan 25 kg/m2, perhitungan IMT menggunakan rumus berat badan
dalam kilogram dibagi dengan tinggi badan dalam meter kuadrat (Jensen
dkk, 2008).
10. Jenis kelamin: sifat jasmani atau rohani yang membedakan dua manusia
sebagai perempuan atau laki-laki, sesuai dengan yang tercantum pada KTP
(Suharso & Retnoningsih, A., 2008).
11. Umur adalah lama waktu hidup atau ada (sejak dilahirkan atau diadakan)
(Suharso & Retnoningsih, A., 2008). Umur ditentukan berdasarkan tanggal
lahir berdasarkan KTP sampai dengan saat masuk RS, dengan satuan
tahun (dibulatkan pada tahun terdekat).
53
12. Penyakit Jantung Katup adalah adanya gejala dan tanda yang didapatkan
berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang
(foto thoraks, EKG, Ekokardiografi) (Vahanian dkk., 2012).
13. Gagal Jantung Kongestif adalah adanya gejala dan tanda yang didapatkan
berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang
(foto thoraks, EKG, Ekokardiografi) (Dickstein dkk., 2008).
14. Penyakit Hati Akut atau Kronik adalah adanya gejala dan tanda yang
didapatkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan
penunjang (mengukur SGPT, SGOT yaitu ada kelainan bila harga lebih
besar 2 kali harga normal) (Sanityoso dkk, 2009).
15. Penyakit Ginjal Kronik atau CKD adalah kerusakan ginjal yang terjadi
selama 3 bulan atau lebih, berupa kelainan struktur atau fungsi ginjal,
dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus berdasarkan
kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal, termasuk kelainan
pada komposisi darah atau urin atau kelainan pada pemeriksaan
pencitraan. Laju filtrasi glomerulus yang ditentukan dengan nilai klirens
kreatinin < 60 ml/menit/1,73 m2 yang terjadi selama 3 bulan atau
lebih dengan
atau
tanpa
kerusakan
ginjal. ditentukan dengan
menggunakan penghitungan klirens kreatinin dengan rumus CrokroftGault (K/DOQI, 2002):
Klirens kreatinin (ml/mnt) =
(140-umur) x berat badan (Kg)
72 x serum kreatinin (mg / dl)
(x 0,85 untuk wanita)
54
16. Infeksi Akut atau Kronik adalah Penderita dengan infeksi akut; adanya
gejala dan tanda infeksi akut yang dapat diketahui dari klinis dan
pemeriksaan fisik, serta adanya sel darah putih yang meningkat.Penderita
dengan infeksi kronik; adanya gejala dan tanda infeksi yang berlangsung
pelan dalam jangka waktu yang lama yang ditentukan dari pemeriksaan
fisik dan penunjang dan lainnya sesuai dengan organ yang terinfeksi
(Nelwan & Zulkarnain, 2009).
17. Sepsis adalah penderita yang memenuhi kriteria SIRS (Systemic
Imflammatory Response Syndrome) dengan sumber infeksi yang jelas.
Kriteria terpenuhi bila didapatkan 2 atau lebih kriteria tersebut : demam
(temperatur > 38o C) atau hipotermi (temperatur < 36o C), Takipneu
(frekuensi nafas > 24 kali / menit), Takikardia (denyut jantung > 90 x /
menit), Leukositosis (hitung sel darah putih > 12.000 / uL), Leukopenia
(hitung sel darah putih < 4.000 / uL) (Balk dan Casey, 2000).
18. Keganasan adalah penderita yang diketahui menderita keganasan yang
dapat diketahui dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan
penunjang (Machsoos, 2009).
19. Terapi Kortikosteroid adalah pernah atau sedang menggunakan obatobatan kortikosteroid selama 2 minggu / lebih, yang diketahui dengan
anamnesis (Piliang & Bahri, 2009).
20. Stroke adalah terjadinya defisit neurologis yang disebabkan oleh iskemik
susunan sarat pusat dengan gejala sisa atau residual symptom minimal 24
jam setelah serangan atau meninggal (Martono & Kuswardhani, 2009).
55
21. Onset IMA adalah waktu mulainya nyeri dada sampai dengan MRS yang
ditunjukkan dalam jam (Hamm dkk, 2011).
4.5 Bahan Penelitian
Darah yang diambil dari pembuluh darah vena sebanyak 10 ml untuk
pemeriksaan laboratorium yaitu : MMP-9 yang diukur dengan tehnik ELISA
dengan human MMP-9 ELISA kit dan hs-TnT plasma yang diukur dengan tehnik
quantitatif sandwich ensyme immunoassay dengan kit Roche Elycsys 2010.
4.6 Instrumen Penelitian
Instrumen yang digunakan pada penelitian ini adalah alat pengukuran tekanan
darah dengan Sphygmomanometer air raksa, stetoskop, alat pengukuran berat
badan dalam kilogram, meteran untuk mengukuran tinggi badan dalam meter,
lembar kuesioner penelitian dan catatan rekam medik (RM).
4.7 Prosedur Penelitian
4.7.1 Tata Cara Penelitian
Penderita IMA yang memenuhi kriteria inklusi, kepada penderita dan pihak
keluarga yang bertanggung jawab diberikan informasi mengenai penelitian ini,
disertai keuntungan dan kerugiannya, bila setuju diminta untuk menandatangani
formulir yang telah disediakan. Selanjutnya semua sampel penelitian dikelola
sesuai dengan prosedur penanganan penderita IMA berdasarkan Pedoman Terapi
Lab/SMF Penyakit Jantung dan Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/
RSUP Sanglah Denpasar.
Data diperoleh dari rekam medis (RM) penderita berupa nama, umur, jenis
kelamin, nomer rekam medis, diagnosa akhir tipe IMA.
56
Pengukuran kadar MMP-9 dilakukan dengan menggunakan tehnik ELISA
atau disebut human MMP-9 ELISA kit sedangkan pengukuran hs-TnT
menggunakan tehnik quantitatif sandwich ensyme immunoassay dengan kit Roche
Elycsys 2010, pengukuran dilakukan 48 jam dari onset nyeri dada dengan
mengambil darah vena penderita sebanyak 10 ml. Hasil pemeriksaan kadar MMP9 dan hs-TnT plasma dikumpulkan oleh peneliti dan selanjutnya dilakukan
analisis.
4.7.2 Prosedur Pengumpulan Data
Penderita IMA yang memenuhi kriteria penelitian dan sudah menandatangani
formulir persetujuan dilakukan evaluasi klinis. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan
fisik, dan diminta memberi keterangan untuk mengisi lembar kuisioner penelitian.
Data kadar MMP-9 dan hs-TnT plasma yang diperoleh dari hasil pemeriksaan
laboratorium. Sedangkan data tipe IMA didapatkan dari diagnosis akhir dari
rekam medis. Semua data diatas akan dipindahkan ke komputer peneliti, untuk
selanjutnya dianalisis dengan menggunakan program komputer.
4.7.3 Alur Penelitian
1. Setiap penderita IMA usia 30-80 tahun dan dirawat di UPIJ Bag/SMF
Kardiologi FK Unud-RSUP Sanglah Denpasar memenuhi kriteria inklusi
dan kriteria eksklusi diberikan penjelasan tentang tujuan penelitian.
2. Subyek yang bersedia ikut dalam penelitian ini diminta untuk
menandatangani informed consent. Penderita diberikan penanganan medis
sesuai dengan tatalaksana medis baku penatalaksanaan IMA (Hamm dkk.,
2011; Irmalita dkk., 2014) dan bila fase kegawat daruratnya telah teratasi
57
(pada 24 jam II), kemudian diambil darah untuk pemeriksaan kadar MMP9 dan hs-TnT pada plasma.
3. Selanjutnya dihitung median dari variabel bebas MMP-9 dibedakan
menjadi kadar rendah apabila lebih kecil dari median, kadar tinggi apabila
lebih besar atau sama dengan nilai median dan variabel tergantung yaitu
hs-TnT dibedakan menjadi kadar rendah bila < 100 ng/L, kadar tinggi bila
≥ 100 ng/L (Sherwood dan Newby, 2014)
4. Penentuan tipe IMA akan dilakukan dengan cara melihat data rekam medis
pada saat sampel keluar dari rumah sakit (diagnosis akhir), baik sampel
tersebut keluar dari rumah sakit sebagai penderita rawat jalan ataupun
meninggal.
5. Semua data yang didapat kemudian dianalisis.
58
Adapun alur penelitian sebagai berikut :
Populasi Target
Populasi Terjangkau
Kriteria Inklusi
Kriteria Eksklusi
Sampel
Infark Miokard Akut (IMA)
Pengukuran kadar
MMP-9 dan hs-TnT
STEMI
NSTEMI
Analisis Data
Gambar 4.1 Skema alur penelitian
4.8 Analisis Data
Data diananalisis dengan perangkat lunak komputer menggunakan SPSS 17.
Analisis dilakukan setelah evaluasi ulang data yang terkumpul dan melengkapi
data-data yang belum terisis lengkap. Analisis data akan dilakukan melalui tahaptahap seperti dibawah ini (Dahlan dkk, 2010).
59
1. Analisis statistik deskriptif menggunakan kharakteristik subyek penelitian,
bila data bersifat numerik digambarkan dengan rerata±SD, sedangkan data
katagorikal digambarkan dengan distribusi dan frekuensi.
2. Uji normalitas data, untuk sebaran data dari variabel bebas yang berskala
numerik berdistribusi normal atau tidak. Uji normalitas KolmogorovSmirnov, digunakan untuk menguji apakah data penelitian berdistribusi
normal bila nilai > 0,05 dan tidak bila nilai ≤ 0,05.
3. Uji korelasi, bermanfaat untuk mengukur kekuatan hubungan antar dua
variabel. Analisis korelasi Pearson digunakan apabila data yang dihasilkan
berdistribusi normal, atau analisis korelasi Spearman apabila data tidak
berdistribusi normal.
4. Uji regresi linear, untuk mengetahui hubungan prediktif fungsional antara
MMP-9 dengan hs-TnT.
5. Analisis statistik multivariate dengan regresi linear berganda, untuk
mengetahui besarnya hubungan antara variabel bebas dalam hal ini kadar
MMP-9 dan variabel tergantung yaitu kadar hs-TnT setelah dikendalikan
dengan variabel perancu.
6. Analisa Ancova, untuk melihat perbedaan kekuatan hubungan antara
variabel bebas dengan variabel tergantung pada kelompok penderita IMA.
7. Analisis statistik menggunakan nilai p < 0,05 sebagai batas kemaknaan
dengan memakai perangkat lunak komputer.
60
BAB V
HASIL PENELITIAN
Desain yang digunakan pada penelitian ini adalah observasional potong
lintang yang bertujuan untuk mengetahui hubungan antara kadar MMP-9 dengan
hs-TnT. Dengan menggunakan protokol, penelitian pengumpulan data dilakukan
sampai jumlah sampel terpenuhi, bertempat di UGD dan ruang UPIJ RSUP
Sanglah Denpasar. Penelitian ini dimulai setelah mendapat persetujuan dari unit
penelitian dan pengembangan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP
Sanglah Denpasar dengan surat Kelaikan Etik (Ethical Clearance) dan surat ijin
penelitian dari Direktur Sumber Daya Manusia dan Pendidikan RSUP Sanglah
Denpasar.
Sampel penelitian ini adalah penderita IMA baik STEMI maupun NSTEMI
yang memenuhi kriteria inklusi yang diambil secara consecutive sampling dari
populasi penelitian. Sebanyak 62 pasien IMA yang diikutkan dan menjalani
perawatan di ruang UPIJ RSUP Sanglah Denpasar, dilakukan pengambilan darah
vena untuk mengukur kadar MMP-9 dan hs-TnT plasma 48 jam setelah onset
IMA. Sampel penelitian sebelumnya diberikan penanganan IMA sesuai dengan
protokol pedoman tatalaksana SKA dari PERKI 2014. Variabel yang dianalisis
dalam penelitian ini adalah kadar MMP-9 plasma sebagai variabel bebas, kadar
hs-TnT plasma sebagai variabel tergantung. Sebagai variabel perancu adalah DM,
dislipidemia, HT, merokok, obesitas, jenis kelamin, umur dan onset IMA.
60
61
Table 5.1
Karakteristik Subjek Penelitian
Karakteristik
(n=62)
Umur (tahun)
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
Diagnosis
STEMI
NSTEMI
DM
Ya
Tidak
Dislipidemia
Ya
Tidak
Rerata±SB atau Frekuensi (%)
Kolesterol (mg/dl)
LDL (mg/dl)
HDL (mg/dl)
Trigliserida (mg/dl)
Hipertensi
Ya
Tidak
Obesitas
Ya
Tidak
IMT (kg/m2)
Merokok
Ya
Tidak
Onset IMA (jam)
57,9±10,7
50 (80,6%)
12 (19,4%)
35 (56,5%)
27 (43,5%)
11 (17,7%)
51 (82,3%)
55 (88,7%)
7 (11,3%)
193,8 ± 46,3
134,2 ± 44,1
40,2±11,8
144,2±85,5
36(58,1%)
26(48,4%)
32(51,6%)
30(48,4%)
24,8 ± 3,9
32(51,6%)
30(48,4%)
6,74±3,8
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian
Dari penelitian yang dilakukan didapatkan jumlah subyek penelitian sebanyak
62 orang penderita IMA yang terdiri dari 50 orang laki-laki (80,6%) dan 12 orang
(19,4%) perempuan, dengan rerata umur 57,9±10,7 tahun, dengan diagnosis
STEMI sebanyak 35 orang (56,5%) dan NSTEMI sebanyak 27 orang (43,5%)
62
dengan rerata onset IMA antara 6,74±3,8jam, kadar kolesterol penderita antara
110-327 mg/dL, kadar LDL penderita antara 56,3-244,5 mg/dL, kadar HDL antara
22,23-78 mg/dL, dengan IMT antara 18,2-36,9 kg/m2. Subyek penelitian dengan
DM sebanyak 11 orang (17,78%), dislipidemia sebanyak 55 orang (88,7%), HT
sebanyak 36 orang (58,1%), obesitas dan merokok sebanyak 32 orang (51,6%).
Karakteristik subyek penelitian dapat dilihat pada tabel 5.1 diatas.
5.2 Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT Plasma Pada IMA
Dari subyek penelitian sebanyak 62 penderita IMA didapatkan rerata kadar
MMP-9 plasma 23,9±0,42 ng/mL dan hs-TnT plasma 464,7±39,3 ng/mL.
r = 0,507
R2= 0,247
p<0,001
Y = - 650,6 + 46,7(X)
Gambar 5.1 Grafik Scatter-Plot Hubungan Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT
Untuk mengetahui normalitas data dilakukan dengan uji KolmogorovSmirnov variabel bebas dan tergantung didapatkan data tidak berdistribusi normal
nilai p=0,047 (nilai p≤0,05), sehingga dilakukan uji korelasi non-parametrik
63
Spearman dan analisis regresi linear sederhana didapatkan grafik scatter plot
hubungan kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada gambar 5.1 diatas, yang dapat
diartikan bahwa setiap kenaikan kadar MMP-9 plasma akan diikuti pula oleh
kenaikan kadar hs-TNT plasma pada subyek penelitian ini. Nilai koefisien
korelasi ( r ) = 0,507 yang artinya hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT
mempunyai kekuatan sedang. Nilai R2 (R square) = 0,247 yang artinya variasi
nilai kadar hs-TnT 24,7% dipengaruhi oleh kadar MMP-9 sedangkan sisanya
75,3% dipengaruhi oleh faktor lain yang tidak diteliti, nilai koefisien β MMP-9
(β1) 46,7 artinya setiap peningkatan 1 ng/dL MMP-9 akan diikuti peningkatan
46,7 ng/dL hs-TnT dan secara statistik bermakna dengan nilai p < 0,001. Dengan
nilai β0 = - 650,6 didapatkan rumus persamaan dari analisis regresi linear
sederhana yaitu : Y= β0 + β1X1 amenjadi Y= - 650,6 + 46,7(X1), dimana Y adalah
kadar hs-TnT plasma, X1 adalah kadar MMP-9 plasma.
5.3 Pengaruh Variabel Perancu Terhadap Hubungan Antara Kadar MMP-9
Dengan hs-TnT Plasma
Untuk mengetahui pengaruh variabel perancu yaitu DM, dislipidemia, HT,
merokok, obesitas, jenis kelamin, umur dan onset IMA terhadap hubungan antara
kadar MMP-9 dengan hs-TnT dilakukan analisis multivariat yaitu analisis linear
berganda yang hasilnya dapat dilihat pada table 5.2 dibawah ini.
64
Tabel 5.2
Hasil Analisis Regresi Linear Berganda MMP-9 dan Variabel Perancu
Standar Error
Variabel
β ( IK 95%)
(SE)
Nilai p
MMP-9
46,5(24,7-68,4)
10,9
<0.001
DM
-85,7((-273,8)-102,4)
93,7
0,365
Dislipidemia
132,1((-102,7)-367,0
117,0
0,264
-39,4((-194,8)-116,1)
77,5
0,614
Obesitas
32,3((-115,3)-179,8)
73,5
0,663
Merokok
-46,7((-193,8)-100,4
73,3
0,527
Umur
3,7((-3,4)-10,8
3,5
0,303
Jenis Kelamin
-82,0((-316,6)-198,4)
102,6
0,428
Onset IMA
20,7(2,1-39,4)
9,3
0,030
HT
Dari tabel 5.2 diatas setelah dilakukan analisis multivariat dengan regresi linear
berganda pada variabel bebas yaitu kadar MMP-9 dan variabel perancu yang lain
untuk melihat pengaruhnya terhadap kadar hs-TnT, didapatkan variabel yang
terbukti mempengaruhi adalah kadar MMP-9 dan onset IMA. Nilai koefisien β
dengan IK 95% dari kadar MMP-9 = 46,5(24,7-68,4) sedangkan onset IMA =
20,7(2,1-39,4); dengan nilai p masing-masing <0,001 dan 0,030 yang artinya
secara statistik bermakna. Nilai koefisien β MMP-9 (β1) 46,5 artinya setiap
65
peningkatan 1 ng/dL MMP-9 diikuti dengan peningkatan hs-TnT sebesar 46,5
ng/dL, koefisien β onset IMA (β2) 20,7 artinya setiap peningkatan 1 jam onset
IMA akan diikuti peningkatan 20,7 ng/dL hs-TnT. Dari hasil analisis multivariat
dengan regresi linear berganda dengan nilai β0 = - 815,0 didapatkan rumus
persamaan sebagai berikut : Y = β0 + β1X1 + β2X2, sehingga Y = - 815,0 +
46,5(X1) + 20,7(X2); dimanaY adalah kadar hs-TnT plasma, β0 adalah nilai
konstanta; β1 adalah koefisient β MMP-9; β2 adalah koefisien β onset IMA
sedangkan X1 dan X2 adalah kadar MMP-9 plasma.
5.4 Perbedaan Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT
Plasma Pada Kelompok STEMI dan NSTEMI
Untuk mengetahui kekuatan hubungan antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT
pada kelompok penderita STEMI dan NSTEMI dilakukan analisis ANCOVA.
R2= 0,17
β0 = -557,7
β1 = 45,7
p = 0,019
Y = - 557,7 + 45,7(X1)
Gambar 5.2 Grafik Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan
hs TnT Pada Kelompok STEMI
66
Dari gambar 5.2 grafik kekuatan hubungan antara kadar MMP-9 dengan hsTnT plasma pada kelompok STEMI didapatkan nilai R2 = 0,17 yang artinya
variasi nilai hs-TnT dipengaruhi oleh MMP-9 pada kelompok STEMI sebesar
17% dan nilai kofisien β1 = 45,7 yang mengandung arti bahwa setiap peningkatan
1 ng/dL kadar MMP-9 pada kelompok STEMI akan dikuti peningkatan kadar hsTnT sebesar 45,7 ng/dL; yang secara statistik bermakna dengan nilai p=0,019
Dengan nilai konstanta (β0) = - 557,7 sehingga didapatkan rumus persamaan yaitu
: Y = β0 + β1X1, menjadi Y = - 557,7 + 45,7 (X1); dimana Y adalah kadar hs-TnT
plasma pada kelompok STEMI, β0 adalah nilai konstanta, β1 adalah nilai koefisien
β kelompok STEMI dan X1 adalah kadar MMP-9 plasma pada kelompok STEMI.
R2= 0,26
hsTnT
β0 = -503,9
β2 = 36,5
p = 0,019
Y = - 503,9 + 36,5(X2)
Gambar 5.3 Grafik Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan
hs TnT Pada Kelompok NSTEMI
67
Dari gambar 5.3 grafik kekuatan hubungan antara kadar MMP-9 dengan hsTnT plasma pada kelompok NSTEMI didapatkan nilai R2 = 0,26 yang artinya
variasi nilai hs-TnT dipengaruhi oleh MMP-9 pada kelompok NSTEMI sebesar
26% dan nilai kofisien β2 = 36,5 yang mengandung arti bahwa setiap peningkatan
1 ng/dL kadar MMP-9 pada kelompok NSTEMI akan dikuti peningkatan kadar
hs-TnT sebesar 36,5 ng/dL; yang secara statistik bermakna dengan nilai p=0,019.
Dengan nilai konstanta (β0) = -503,9 sehingga didapatkan rumus persamaan yaitu
: Y = β0 + β2X2, menjadi Y = -503,9 + 36,5 (X2); dimana Y adalah kadar hs-TnT
plasma pada kelompok NSTEMI, β0 adalah nilai konstanta, β2 adalah nilai
koefisien β kelompok NSTEMI dan X2 adalah kadar MMP-9 plasma pada
kelompok NSTEMI.
68
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Subyek Penelitian
Pada penelitian ini didapatkan 62 orang sampel penderita IMA yang terdiri
dari penderita STEMI sebanyak 35 sampel, dan NSTEMI sebanyak 27 sampel.
Rentangan umur sampel penelitian adalah 39 tahun sampai dengan 80 tahun
dengan rentangan onset terjadinya IMA pada sampel antara 1 jam sampai dengan
16 jam. Sebagian besar sampel penelitian berjenis kelamin laki-laki, hal ini sesuai
dengan beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa jenis kelamin laki-laki
memiliki faktor risiko dan kematian akibat PJK yang lebih tinggi, diantaranya
penelitian ONTARGET dan TRANSCEND yang dikuti oleh 22.168 laki-laki,
9378 perempuan diikuti selama rata-rata 56 bulan. Hasilnya laki-laki memiliki
risiko 20% lebih tinggi dibandingkan perempuan mendapatkan semua penyakit
kardiovaskular (PKV) mayor termasuk IMA dan kematian akibat PKV.
Didapatkan risiko relatif (RR) kematian PKV yang disesuaikan dengan IK 95%
sebesar 0,83 (0,75-0,92); IMA dengan RR yang disesuaikan 0,78 (0,68-0,89);
kombinasi kematian, IMA, stroke, dan rawat inap akibat gagal jantung dengan
RR yang disesuaikan 0,81 (0,76-0,87) (Kappert dkk, 2012).
Faktor risiko yang menonjol pada subyek penelitian diantaranya dislipidemia,
hipertensi, obesitas dan riwayat merokok. Pada subyek penelitian ini dislipidemia
didapatkan hampir pada semua sampel. Penelitian The Effect of Potentially
Modifiable Risk Factors associated with Myocardial Infarction (INTERHEART)
68
69
diselenggarakan pada 52 negara menunjukkan bahwa faktor risiko dislipidemia
ditemukan pada sekitar 50% sampel (Mancia dkk, 2013).
6.2 Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT Pada IMA
Pada penelitian ini hipotesis penelitian terbukti yaitu terdapat hubungan positif
dengan kekuatan sedang antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT plasma pada IMA
dengan nilai kofisien korelasi (r) sebesar 0,507; nilai p<0,001. Dari hasil analisis
regresi linear penelitian ini juga didapatkan hubungan prediktif fungsional kadar
MMP-9 terhadap hs-TnT plasma dapat ditunjukkan dengan rumus persamaan
prediksi kadar hs-TnT plasma (Y) = - 650,6 + 46,7 (X1), dimana kita dapat
memprediksi besarnya peningkatan kadar hs-TnT dengan menambahkan
konstanta (β0) dengan perkalian koefisien β dengan kadar MMP-9 plasma.
Dengan kata lain pada penelitian ini, setiap peningkatan kadar MMP-9 plasma
berpengaruh terhadap peningkatan kadar hs-TnT plasma pada penderita IMA.
Hasil penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian sebelumnya oleh Marginas
dkk. tahun 2005 mendapatkan hubungan antara kadar MMP-9 dengan troponin I
(cTn-I) dengan nilai r=0,29; p=0,004 dan penelitian Setianto dkk. tahun 2011
yang menemukan bahwa terdapat hubungan antara kadar MMP-9 dengan troponin
I (cTn-I) dengan kekuatan lemah pada penderita SKA yang dibagi menjadi
kelompok STEMI dan NSTE SKA dengan nilai r=0,33; p=0,003 (Setianto, dkk
2011).
MMP-9 merupakan ensim protease yang termasuk golongan gelatinase-B
yang mempunyai kemampuan mendegradasi kolagen tipe IV pada membran
basalis
fibrous
cap
terutama berkontribusi
dalam ketidakstabilan plak
70
ateroseklerosis
sampai
terjadinya
mekanisme
rupturnya
plak
tersebut.
Kemampuan MMP-9 dalam degradasi kolagen pada fibrous cap merupakan faktor
predisposisi terjadinya ruptur plak aterosklerosis, yang akan diikuti dengan
terbentuknya trombus pada lumen arteri koroner dengan mengaktifkan kaskade
koagulasi, dan menjadi cikal bakal terjadinya IMA (Berman dkk., 2002; Xu dkk.,
2004; Khan, 2005; Libby dan Theroux; Welsh dkk., 2008). Peningkatan kadar
MMP-9 pada sirkulasi perifer penderita IMA, menunjukkan produksi MMP-9
yang meningkat berpengaruh terhadap mekanisme dan patofisiologi IMA
(Funayama dkk., 2004; Higo dkk., 2005). Pada mekanisme IMA terjadi proses
trombosis akut pada arteri koroner yang akan diikuti terjadinya nekrosis otot
jantung ditandai dengan peningkatan kadar troponin plasma. Peningkatan kadar
troponin dihubungkan dengan beratnya proses trombosis yang terjadi, dengan
tidak langsung menunjukkan luasnya nekrosis otot jantung (Berman dkk., 2002;
Kaden dkk. 2003; Khan, 2005; Sherwood dan Newby, 2014).
6.3 Pengaruh Variabel Perancu Terhadap Hubungan Antara Kadar MMP-9
dengan hs-TnT Plasma
Pada penelitian ini dilakukan analisis multivariat pada variabel bebas yaitu
kadar MMP-9 dan variabel perancu yaitu DM, dislipidemia, HT, merokok,
obesitas, jenis kelamin, umur dan onset IMA terhadap kadar hs-TnT plasma.
Setelah melalui analisis multivariat bertahap didapatkan kadar MMP-9 dan onset
IMA mempengaruhi kadar hs-TnT plasma pada subyek penelitian ini. Dari rumus
persamaan yang didapatkan yaitu : Y = - 815,0 + 46,5(X1) + 20,7(X2), bahwa
71
peningkatan kadar hs-TnT pada penderita IMA dipengaruhi oleh semakin
besarnya kadar MMP-9 dan lamanya onset IMA.
Hal ini sesuai dengan hasil penelitian sebelumnya yang menyatakan peran
peningkatan kadar MMP-9 plasma mempengaruhi terjadinya proses ruptur plak
aterosklerosis sampai terjadinya trombosis akut dan secara tidak langsung
mempengaruhi peningkatan kadar troponin plasma (Berman dkk., 2002; Kaden
dkk. 2003; Khan, 2005; Sherwood dan Newby, 2014). Sedangkan onset IMA
berpengaruh terhadap kadar hs-TnT sudah sangat jelas sesuai dengan motto Time
is Muscle, karena semakin lama onset IMA akan terjadi proses iskemia yang
semakin lama akibat proses trombosis akut pada lumen arteri koroner. Hal ini
akan menyebabkan semakin luasnya nekrosis otot jantung yang terjadi (Sherwood
dan Newby, 2014). Hasil ini juga sesuai dengan penelitian Steen dkk. 2007
menyatakan bahwa kadar troponin T (cTn-T) pada 96 jam dari onset IMA dapat
memprediksi penurunan fungsi ventrikel kiri (LVEF) dan luasnya infark yang
diukur dengan cardiac magnetic resonance imaging atau MRI jantung (Hallén,
2012). Sehingga faktor lamanya onset IMA menjadi penentu besarnya kadar
troponin yang terdeteksi.
6.4 Perbedaan Kekuatan Hubungan Antara Kadar MMP-9 Dengan hs-TnT
Plasma Pada Kelompok STEMI dan NSTEMI
Untuk melihat perbedaan kekuatan antar kelompok dilakukan analisis
ANCOVA didapatkan bahwa pada kelompok STEMI memiliki perbedaan
kekuatan hubungan yang lebih besar daripada kelompok NSTEMI yang dapat
dilihat dari besarnya nilai β tersebut (45,7 vs 36,5).
72
Pada STEMI terjadinya ruptur plak aterosklerosis yang lebih luas yang akan
diikuti dengan terjadinya proses trombosis akut di lumen pembuluh darah,
berpeluang menyebabkan terjadi oklusi total pada lumen arteri koroner atau infarc
related artery yang lebih besar ditandai dengan gambaran elevasi segmen ST pada
pemeriksaan EKG penderita tersebut sedangkan pada NSTEMI ruptur atau
robekan plak lebih kecil sehingga hanya menimbulkan oklusi yang bersifat
fakultatif. Sesuai dengan kaskade iskemia terjadinya proses akut trombosis
apabila total dan tidak adanya kolateral akan diikuti dengan penurunan fungsi
diastolik miokard yang diikuti penurunan fungsi sistolik miokard, akan terlihat
terjadinya abnormalitas dari gerakan miokard (wallmotion abnormality) pada
pemeriksaan imaging baik ekokardiografi maupun pemeriksaan nuklir atau MRI.
Kemudian proses iskemia berlanjut barulah akan terlihat kelainan pada EKG
berupa elevasi ST yang diikuti oleh keluhan nyeri dada pada penderita IMA
tersebut (Berman dkk., 2002; Khan, 2005). Apabila proses ini berlanjut dan tidak
segera dilakukan tindakan revaskularisasi akan mengakibatkan semakin luasnya
nekrosis miokard yang ditunjukkan dengan tingginya kadar troponin plasma
(Sherwood dan Newby, 2014).
Tetapi terdapat kontroversi, apabila dilihat dari seberapa besar kemampuan
rumus persamaan tersebut dalam memprediksi besarnya kadar hs-TnT antara
kedua kelompok (Y = - 557,7 + 45,7 (X1) vs Y = -503,9 + 36,5 (X2)) ditentukan
dari besarnya nilai R2 STEMI dan NSTEMI (0,17(17%) vs 0,26(26%)). Hal ini
mungkin disebabkan adanya banyak faktor yang mempengaruhi tingginya kadar
hs-TnT pada STEMI yang secara tidak langsung menandakan luasnya nekrosis
73
otot jantung selain kadar MMP-9 plasma yang tidak dilakukan analisis atau tidak
diteliti. Hal tersebut diantaranya lokasi sumbatan pada arteri koroner dimana
semakin proksimal letak trombosis semakin luas nekrosis otot jantung yang
terjadi; ada tidaknya kolateral atau ischemic preconditioning, semakin sedikit atau
bahkan tidak ada akan menyebabkan semakin luasnya terjadi nekrosis miokard
dan kedua hal tersebut hanya bisa dilihat melalui tindakan angiografi koroner dan
faktor awitan atau onset IMA (Yuniadi, 2011).
Implikasi klinis dari hasil penelitian ini diharapkan mempertimbangkan
pengelolaan peningkatan kadar MMP-9 plasma pada fase akut dari STEMI yang
akan diikuti dengan peningkatan hs-TnT plasma yang secara tidak langsung
menunjukkan luasnya nekrosis oto jantung. Beberapa penelitian tentang inhibitor
MMP-9 pada penderita IMA diantaranya yang sudah mendapat ijin dari Food and
Drug Administration (FDA) Amerika Serikat diantaranya Doksisiklin dan
Salviolic Acid yang merupakan inhobitor MMP-9 yang selektif tetapi masih
sebatas penelitian pada hewan coba (Lindsey dkk., 2014). Penelitian lain juga
menyebutkan penggunaan obat golongan statin yaitu Fluvastatin dapat
menurunkan kadar MMP-9 plasma penderita IMA (Thompson & Squire, 2002).
6.5 Keterbatasan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional potong lintang pada
penderita IMA dengan hasil terdapat hubungan positif antara kadar MMP-9
dengan hs-TnT plasma, kadar MMP-9 dan onset IMA berpengaruh terhadap kadar
hs-TnT plasma, dan kekuatan hubungan pada kelompok STEMI lebih kuat dari
pada NSTEMI. Apabila dilihat dibandingkan dengan penelitian lain tentang
74
hubungan antara MMP-9 dengan troponin terdapat perbedaan dalam jumlah
sampel penelitian. Penelitian ini kurang mempertimbangan data angiografi
koroner berupa lokasi sumbatan dan ada tidaknya kolateral; serta faktor onset
IMA juga perlu mendapat perhatian.
75
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Penelitian observasional potong lintang ini telah dilakukan untuk mengetahui
hubungan antara kadar MMP-9 plasma dengan kadar hs-TnT penderita IMA.
Berdasarkan hasil penelitian dapat ditarik simpulan :
1.
Terdapat hubungan positif antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT plasma
pada penderita IMA,
2.
Kadar MMP-9 plasma dan onset IMA dapat mempengaruhi kadar hsTnT plasma,
3.
Terdapat perbedaan kekuatan hubungan antara kadar MMP-9 dengan
hs-TnT plasma pada penderita IMA dimana perbedaan hubungan kadar
MMP-9 dengan hs-TnT plasma lebih kuat pada kelompok penderita
STEMI daripada NSTEMI.
7.2 Saran
Berdasarkan simpulan hasil penelitian dapat dipertimbangkan implikasi klinis
praktis dari hubungan positif antara kadar MMP-9 dengan hs-TnT pada penderita
IMA yaitu pengelolaan peningkatan kadar MMP-9 plasma pada fase akut untuk
mencegah kerusakan otot jantung yang lebih luas terutama pada penderita STEMI.
Yang tidak kalah penting adalah mempertimbangkan onset IMA karena semakin
lama onset semakin luas nekrosis otot jantung yang terjadi.
76
76
Penelitian ini tidak lepas dari kelemahan sehingga diharapkan adanya
penelitian
lanjutan
dengan
sampel
penelitian
yang
lebih
besar,
mempertimbangkan data angiografi koroner berupa lokasi sumbatan, ada tidaknya
kolateral; dan faktor onset IMA serta dapat digunakan sebagai dasar penelitian
tentang efek pengelolaan dengan inhibitor MMP-9 pada penderita IMA.
77
DAFTAR PUSTAKA
Anderson, J.L., Adams, C.D., Antman. E.M., Bridges, C.R., Califf, R.M., Casey,
D.E. 2007. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients
With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. J am
Coll Cardiol;50:e1-e157.
Agewall, S. 2006. Matrix metalloproteinase and Cardiovascular Disease.
European Heart Journal;27:121-122.
Alanbaei, M., Zubaid, M., Al-Mallah, M.H., Rashed, W.A., Shehab, A., AlLawati, J. 2012. Impact of Diabetes and Smoking Epidemic in the Middle
East on the Presentation with Acute Coronary Syndrome in Very Young
Patients. Angiology;63(1):48-54.
Apple, F.S., Wu, A.H.B., Mair, J., Ravkilde, J., Panteghini, M., Tate, J. 2005.
Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in
Acute Coronary Syndrome. Clinical Chemistry;51:1-15.
Avanzas, P., Espliguero, A., Sales, J.C., Aldama, G., Pizzi, C., Quiles, P., &
Kaski, J.C. 2004. Markers of inflammation and multiple complex stenoses
(pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-ST segment
elevation acute coronary syndromes. Heart;90:847-852.
Baigent, C., Blackwell, L., Emberson, J., Holland, L.E., Reith, C., Bhala, N. 2010.
Efficacy and Safety of More Intensive Lowering of LDL cholesterol: a
Meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.
Lancet, 376(9753):1670-81.
Balk, R.A., Casey, L.C. 2000. Sepsis and Septic Shock. In: Critical Care
Clinics.Ist.Ed.Massachuset:Elsevier.p.34-46.
Becker, A.E., van der Wal, A.C. 2002. The Role Of Inflamation in Plaque
Rupture. In: Brown, D.L.editor. Cardivascular Plaque Rupture.1st.Ed.
New York: Marcel Dekker Inc.p.63-78.
Berman, J.W., Kamizi, M., & Ma, H. 2002. Development of The Ateherosclerotic
Plaque. In: Brown, D.L .editor. Cardivascular Plaque Rupture.1st.Ed. New
York: Marcel Dekker Inc.p.1-50.
Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black, H.R., Cushman, W.C., Green, L.A., Izzo,
J.L.J. 2003. Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension; 42(6):1206-52.
77
78
Cobas, T.R. 2010. High-Sensitive Troponin (hs-TnT) Product Information. Roche
Modular Analytics; E170:1-28.
Crowe, S.M., Westhorpe, C.L.V., Mukhamedova, N., Jaworowsky, A., Sviridov,
D., Bukrinsky, M. The Macrophage : The Intersection Between HIV
Infection and Atherosclerosis. 2010. Journal of Leukocyte Biology; 87:
589-95.
Dahlan, M.S. 2013. Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan. Edisi 5. Jakarta:
Penerbit Salemba Medika. 2010. Besar Sampel dan Cara Pengambilan
Sampel dalam penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Edisi 3. Jakarta:
Penerbit Salemba Medika;hal:74-78.
Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, G., McMurray, J.J.V., Ponikowski, P.
2008. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure. European Heart Journal, 29: 2388-2442.
Funayama, H., Ishikawa, S.E., Kubo, N., Katayama, T., Yasu, T., Saito,
M., Kawakami, M. 2004. Increases in Interleukin-6 and Matrix
Metalloproteinase-9 in the Infarct-Related Coronary Artery of Acute
Myocardial Infarction. Circ J; 68:451-454.
Garvin, P., Nilsson, L., Carstensen, J., Jonasson, L. & Kristenson, M. 2008.
Circulating Matrix Metalloproteinase-9 Is Associated with Cardiovascular
Risk Factors in a Middle-Aged Normal Population. Plos ONE;3:1-7.
Hallén, J. 2012. Troponin For The Estimation of Infarct Size : What We Have
Learned? Cardiology; 121:204-212.
Hamm, C.W., Bassand, J.P., Agewall, S., Bax, J., Boersma, E., Bueno, H. 2011.
ESC Guidelines for The Management of Acute Coronary Syndromes in
Patients Presenting Without Persistent ST-segment Elevation: The Task
Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients
presenting without persistent ST-segment elevation of the European
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J; 32(23):2999-3054.
Higo,
S.,
Uematsu, M., Yamagishi, M., Ishibashi-Ueda, H., Awata,
M., Morozumi, T., Ohara, T., Nanto, S., Nagata, S. 2005. Elevation of
Plasma Matrix Metalloproteinase-9 in the Culprit Coronary Artery in
Patients With Acute Myocardial Infarction Clinical Evidence From Distal
Protection. Circ J ;69:1180-1185.
Irmalita, Juzar, D. A., Andrianto, Setianto, B. Y., Tobing, D. P., Firman, D. &
Firdaus, I. 2014. Pedoman Tatalaksana Sindrom Koroner Akut
Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia 2014. Edisi
Ketiga. Jakarta: PERKI.hal.1-72.
79
Jensen, M.K., Chiuve, S.E., Rimm, E.B., Dethlefsen, C., Tjønneland, A., Joensen,
A.M. 2008. Obesity, Behavioral Lifestyle Factors, and Risk of Acute
Coronary Events. Circulation, 117(24):3062-9.
Jones, C.B., Sane, D.C., Herrington, D.M. 2003. Matrix Metalloproteinases: A
Review of Their Structure and Role in Acute Coronary Syndrome.
Cardiovascular Research;59:812-823.
Johnson, J.L., & Newby, A.C. 2007. Role Of Metalloproteinases in Vulnerable
Palque. In: Waksman, R., Serruys, P.W., & Schaar, J. editors. The
Vulnarable Palque. Washington: Informa Healthcare.2nd.Ed.p.53-66.
Kaden, J.J., Demfle, C.E., Sueselbeck, T., Brueckmann, M., Poerner, T.C., et.al.
2003. Time Dependent Changes in The Plasma Consentration of Matrix
Metalloproteinase-9 After Acute Myocardial Infarction. Cardiology;
99:140-4.
Kappert, K., Böhm, M., Schmieder, R., Schumacher, H., Teo, K., Yusuf, S. 2012.
Impact of Sex on Cardiovascular Outcome in Patients at High
Cardiovascular Risk: analysis of the Telmisartan Randomized Assessment
Study in ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease
(TRANSCEND) and the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination
With Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET). Circulation,
126(8):934-41.
K/DOQI, 2002. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:
Evaluation, Classification, and Stratification.
Kobayashi, N., Hata, N., Kume, N., Yokohama, S., Shinada, T., Kitamura, M.,
Shirakabe, A., Inami, T., Yamamoto, M., Seino, Y., & Mizuno, K. 2011.
Matrix metalloproteinase-9 for Earliest Stage Acute Coronary Syndrome:
Comparison with High-Sensitivity Troponin T. Circulation Journal;6:1-9.
Kelly, D., Cockerill, G., Ng, L.L., Thompson, M., Khan, S., Samani, N.J., &
Squire, B. 2007. Plasma Matrix Metalloproteinase-9 and Left Ventricular
Remodeling after Acute Myocardial Infarction in Man: a Prospective
Cohort Study. European Heart Journal;28:711-718.
Khan, M.G. 2005. Acute Myocardial Infarction. In: Heart Disease Diagnosis and
Therapy: A Practical Approach.2nd.Ed.New Jersey: Humana Press.p.1127.
Kleinschmidt, K. C.2006. Epidemiology and Pathofisiology of Acute Coronary
Syndrome : Review. Adv Stud Med;6(6B):s477-s482.
80
Kumar, V., Mitchell, R., Abbas, A.K., Fausto, N. 2007. Robbins Basic Pathology,
8th Ed. New York :Elsevier Health Sciences. p. 339-379.
Ikeda, U. & Shimada, K. 2003. Matrix Metalloproteinases and Coronary Artery
Disease. Clin Cardiol; 26:55-59.
Laufer, E.M., Mingels, A.L.M., Winkens, M.H.M., Joosen, I.A.P.G., Schellings,
M.W.M., Leiner, T., Wildberger, J.E., Narula, J., Dieijen-Visser, V., &
Hofstra, L. 2010. The Extent of Coronary Atherosclerosis is Associated
with Incresing Circulating Level of High Sensitive Cardiac Troponin T.
Arterioscler Thromb Vasc Biom;30:1269-1275.
Libby, P. & Theroux, P. 2005. Pathophysiology of Coronary Artery Disease.
Circulation;111:3481-3488.
Manchsoos, B.D.2009. Pendekatan Diagnostik Tumor Padat. In: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M.K., Setiati, S.editors. Buku Ajar
Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Internal Publishing.Edisi Kelima. Jilid II.p.
1407-1412.
Man, J. P., Tymchak, W. J. & Jugdutt, B. I. 2010. Adjunctive Pharmacologic
Therapies in Acute Myocardial Infarction. In: Jeremias, a. & Brown, D. L.
(eds.) Cardiac Intensive Care. 2nd.Ed. Philadelphia: Saunders. p.145-182.
Mandal, K., Jahangiri, and M., Xu, Q. 2004. Autoimmunity to Heat Shock
Proteins in Atherosclerosis. Autoimmunity Reviews, 3 : 31-7.
Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redón, J., Zanchetti, A., Böhm, M. 2013.
ESH/ESC Guidelines for The Management of Arterial Hypertension: the
Task Force for the management of arterial hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). J Hypertens, 31(7):1281-357.
Martono, H. & Kuswardhani, R.A.T. 2009. Strok dan Penatalaksanaannya oleh
Internis. In: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M.K.,
Setiati, S.editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Internal
Publishing.Edisi Kelima. Jilid II.p. 892-897.
Moe, K.T., & Wong, T. 2010. Current Trends in Diagnostic Biomarkers of Acute
Coronary Syndrome. Ann Acad Med Singapore;39:210-5.
Morrow, D.A., Cannon, C.P., Jesse, R.L., Newby, K., Ravkilde, J., Storrow, A.B.
2007. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine
Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of
Biochemical Markers in Caute Coronary Syndromes. Clinical
Chemistry;53:552-574.
81
Muller, J.E., Moreno, P.R., & Cheruvu, P.K. 2007. Definition and Terminology of
The Vulnerable Plaque. In: Waksman, R., Serruys, P.W., & Schaar, J.
editors.
The
Vulnarable
Palque.
Washington:
Informa
nd
Healthcare.2 .Ed.p.3-12.
NECP 2002. Third Report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report.
Nelwan, R.H.H. & Zulkarnain, I. 2009. Demam: Tipe dan Pendekatan & Infeksi
Nosokomial. In: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata,
M.K., Setiati, S.editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Internal
Publishing.Edisi Kelima. Jilid III.p. 2767-2910..
Packard, R. R. S., & Libby, P. 2008. Inflammation in Atherosclerosis : From
Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical
Chemistry, 54 : 24-38.
Perk, J., De Backer, G., Gohlke, H., Graham, I., Reiner, Z., Verschuren, W.M.
2012. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in
clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the
European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular
Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of
nine societies and by invited experts). Atherosclerosis, 223(1):1-68.
Piliang, S. & Bahri, C. 2009. Hormon Steroid & Hiperkortisolisme. In: Sudoyo,
A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M.K., Setiati, S.editors. Buku
Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Internal Publishing.Edisi Kelima. Jilid
III.p. 2053-2068.
Reichlin, T., Irfan, A., Twerenbold, R., Reiter, M., Hochholzer, W., Burkhalter,
H., Basseti, S., Steuer, S., Winkler, K., Peter, F., Meissner, J., Haaf, P.,
Potocki, M., Drexler, B., Osswald, S., & Muller, C. 2011. Utility of
Absolute and Relative Change in Cardiac Troponin Consentration in Early
Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Circulation;124:136-145.
Reiner, Z., Catapano, A.L., De Backer, G., Graham, I., Taskinen, M.R., Wiklund,
O. 2011. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the
Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society
of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).
Eur Heart J;32(14):1769-818.
Rohde, E.P. & Lee, R.T. Rolr Of Mevchanical Stress in Plaque Rupture :
Mechanical and Biological Interactions. In: Brown, D.L .editor.
Cardivascular Plaque Rupture.1st.Ed. New York: Marcel Dekker
Inc.p.147-166.
82
Rosengren, A, Wallentin, L., Simoons, M., Gitt, A.K., Behar, S., Battler, A. 2005.
Cardiovascular Risk Factors and Clinical Presentation in Acute Coronary
Syndromes. Heart, 91(9):1141-7.
Rudianto, A., Lindarto, D., Decroli, E., Shahab, A., Tarigan, T.J.E., Adhiarta,
I.G.N. 2011. Konsensus Pengendalian dan Pencegahan Diabetes Mellitus
Tipe 2 di Indonesia. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. p.6-7.
Rydén, L., Standl, E., Bartnik, M., van den Berghe, G., Betteridge, J., de Boer,
M.J. 2007. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular
diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and
Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and
of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart
J, 28(1):88-136.
Sanityoso, A., Soemohardjo, S., Gunawan, S. 2009. Hepatitis Viral Akut &
Hepatitis B Kronik. In: Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I.,
Simadibrata, M.K., Setiati, S.editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.
Jakarta: Internal Publishing.Edisi Kelima. Jilid I.p. 644-661.
Savji, N., Rockman, C.B., Skolnick, A.H., Guo, Y., Adelman, M.A., Riles, T.
2013. Association between advanced age and vascular disease in different
arterial territories: a population database of over 3.6 million subjects. J Am
Coll Cardiol; 61(16):1736-43.
Setianto, B.Y., Astuti, I., Irawan, B., Mubarika, S. 2011. Corelation Between
Matrix Metallloproteinase-9 (MMP-9) and Troponin-I (cTn-I) in STElevation Myocardial Infarction (STEMI) and Non ST-Elevation Acute
Coronary Syndrome (NSTEACS). Jurnal Kardiologi Indonesia; 32:4-11.
Sherwood, M.W., Newby, L.K.2014. High-Sensitivity Troponin Assays:
Evidence, Indication, and Reasonable Use. J Am Heart Assoc;3:1-10.
Steg, P.G., James, S.K., Atar, D., Badano, L.P., Blömstrom-Lundqvist, C.,
Borger, M.A. 2012. ESC Guidelines for the Management of Acute
Myocardial Infarction in Patients Presenting with ST-segment elevation.
Eur Heart J, 33(20):2569-619.
Suharso & Retnoningsih, A., 2008. Kamus Besar Bahasa Indonesia. Edisi Lux.
Semarang: Widya Karya.hal.204-615.
Thompson, M.M. & Squire, I.B. 2002. Matrix metalloproteinase-9 expression
after myocardial infarction: physiological or pathological?.Cardiovascular
Research, 54: 495-498.
83
Trihono, 2013. Riset Kesehatan Dasar. Jakarta: Badan Penelitian dan
Pengembanagan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI.
Tsimikas, S., Brilakis, E.S., Miller, E.R., McConnell, J.P., Lennon, R.J.,
Kornman, K.S. 2005. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and
Coronary Artery Disease. N Engl J Med, 353(1):46-57.
Vasan, R.S., Benjamin, E.J., Sullivan, L.M., D’Agostino, R.B. 2008. The Burden
of Increasing Worldwide Cardiovascular Disease. In: Valentin Fuster
RAW, Robert A. O'Rourke, Philip Poole-Wilson., editors. Hurst's The
Heart. 12th.Ed. Vol 1. New York:The McGraw-Hill Companies.p.1241-67.
Valanian, A., Alfieri, O., Andreotti, F., Antunes, M.J., Baron-Esquivias, G. 2012.
Guidelines on management of valvular heart disease. European Heart
Journal, 33: 2451-2496.
Virmani, R., Burke, A., Farb, A., Kolodgie, F.D., Finn, A.V., & Gold, H.K. 2007.
Pathology of The Vulnerable Palque. In: Waksman, R., Serruys, P.W., &
Schaar, J. editors. The Vulnarable Palque. Washington: Informa
Healthcare.2nd.Ed.p.13-52.
Welsh, P., Whincup, P.H., Papacosta, O., Wannamethee, S.G., Lennon, L.,
Thomson, A. 2008. Serum Matrix Metalloproteinase-9 and Coronary
Heart Disease: a Prospective Study in Middle-aged Men. Q J
Med;101:785-791.
Werf, F. V. D., Chair, Ardissino, D., Betriu, A. & Cokkinos, D. V. 2003.
Management of Acute Myocardial Infarction in Patients Presenting With
ST-segment Elevation. European Heart Journal; 24:28-66.
WHO. 2013. The top 10 causes of death. WHO Fact sheet, [cited 2013 November
1].
Available
from:
URL:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html.
Wita, W. 1992. Program Intervensi Terpadu Mengendalikan Faktor Risiko
Koroner dan Meningkatkan Kualitas Hidup Pasca IMA. (disertasi).
Surabaya: Universitas Airlangga.
Xu, Z., Zhao, S., Zhou, H., Ye, H. & Li, J. 2004. Atorvastatin Lowers Plasma
Matrix Metalloproteinase-9 in Patients With Acute Coronary Syndrome.
Clinical Chemistry; 4:750-753.
Yuniadi, Y. 2011. Dapatkah Matrix Metalloproteinase Memprediksi Luasnya
Kerusakan Miokard?. Jurnal Kardiologi Indonesia; 32:12-13.
84
Lampiran 1 : Surat Perjanjian Penelitian Bersama
85
86
87
88
89
Lampiran 2 : Ethical Clearance
90
Lampiran 3 : Surat Ijin Penelitian
91
Lampiran 4 : Cara pemeriksaan laboratorium penelitian
1. MMP-9 Plasma
Pemeriksaan plasma MMP-9 merupakan pemeriksaan gelatinase zimography
menggunakan tehnik ELISA atau disebut human MMP-9 ELISA kit yang
mendeteksi secara kuantiatif kadar MMP-9 plasma. Kit MMP-9 hanya
dipergunakan untuk kepentingan penelitian, bukan untuk diagnosis atau
kepentingan terapi.
Pemeriksaan dengan kit MMP-9 ini mempunyai sensitivitas yang cukup tinggi
yaitu mendeteksi kadar MMP-9 plasma sampai 0.05 ng/ml dan spesivisitas yang
cukup tinggi juga terbukti tidak ada reaksi silang dengan pemeriksaan lainnya.
Variabilitas antar waktu pemeriksaan cukup rendah yaitu mempunyai kofisien
variasi (CV) 10.2%.
Prinsip pemeriksaan yaitu sampel darah yang diambil dari penderita segera
dibekukan atau disimpan dalam es / suhu -80° C, disebabkan akan bereaksi bila
suhu kamar dan prinsipnya segera dilakukan pemeriksaan. Darah kemudian
dilakukan sentrifugasi selama 1 menit dengan kecepatan 1000 Gravitasi. Prinsip
tes ini terdiri dari 5 langkah yaitu menyiapkan 1. selaput antibodi anti MMP-9
plasma (anti-human MMP-9 coating antibody), 2. proses inkubasi pertama :
sampel plasma dimasukkan kedalamnya dibantu biotin sehingga membentuk
ikatan
antigen-antibodi
(biotin-conjugated
anti-human
MMP-9
antibody)
kemudian dilakukan pencucian untuk menghilangkan biotin yang tidak terikat, 3.
Proses inkubasi kedua, menambahkan Streptavidin-HRP sehingga berikatan
92
dengan ikatan pada inkubasi pertama, 4. Proses Inkubasi ketiga, dilakukan
pencucian sehingga streptavidin-HRP yang tidak berikatan hilang, dan proses
terakhir yaitu pembacaan hasil dilihat dari perubahan warna pada sampel yang
kita periksa membandingkan dengan standar.
Pemeriksaan MMP-9 menggunakan polypropylene tubes seperti terlihat pada
skema dibawah ini :
2. hs-TnT Plasma
Pemeriksaan
ini
menggunakan
tehnik
quantitatif
sandwich
ensyme
immunoassay dengan kit Roche Elycsys 2010 mempunyai sensitivitas tinggi
dengan batas kadar troponin yang terdeteksi sampai 5 ng/L, kadar yang memenuhi
99th persentil 14 ng/L, dan nilai 10% CV 13 ng/L (Sherwood dan Newby, 2014).
Prinsip tes hs-TnT yaitu : terdiri dari dua tahap dengan total waktu
pemeriksaan 18 menit dalam suhu 37° C termasuk pemeriksaan short turn around
time (STAT) selama 9 menit. Pada tahap inkubasi pertama sampel darah penderita
bereaksi dengan kompleks sandwich dengan biotinil spesifik antibodi cTnT
monoclonal dan spesifik antibodi cTnT yang sudah dilabel dengan komplek
ruthenium (Ru). Selanjutnya tahap kedua ditambahkan mikropartikel yang dilapisi
93
streptavidin atau streptavidin-coated microparticles sehingga terbentuk komplek
ikatan kuat yang merupakan interaksi antara biotin dan streptavidin. Tahap
terakhir adalah pembacaan hasil dengan tehnik pengukuran photomultiplier dilihat
relative light unit (RLU) dalam bentuk kurva dibandingkan dengan standar
(Cobas, 2010).
94
Lampiran 5 :
INFORMASI PASIEN DAN FORMULIR PERSETUJUAN
Kami mengharapkan kesediaan anda untuk ikut serta dalam penelitian yang akan
dilaksanakan oleh dr I Putu Gede Eka Ariawan Suyasa
Penelitian ini akan mengikut sertakan 62 orang termasuk anda. Mohon dibaca
informasi ini dengan seksama sebelum anda memutuskan apakah anda bersedia
ikut serta dalam penelitian ini. Apabila ada hal-hal yang belum jelas mengenai
informasi ini, dapat ditanyakan kembali kepada kami sehingga informasi yang
dimaksudkan benar-benar dapat diketahui secara memadai.
Pada saat ini anda sedang dirawat di Unit Perawatan Intesif Jantung (UPIJ) RSUP
Sanglah Denpasar oleh karena anda sedang mengalami gangguan / serangan
jantung. Serangan yang ditandai oleh nyeri dada hebat, seperti: ditekan, terbakar,
ditindih, ditusuk, diperas, yang dapat dirasakan sampai 20 menit atau lebih. Nyeri
dada juga dapat dirasakan sampai di leher, lengan kiri, dagu, gigi, punggung,
terkadang ke lengan kanan dan sering disertai rasa mual, muntah, sulit bernafas,
keringat dingin serta lemas. Keluhan nyeri dada timbul akibat ketidak seimbangan
antara pasokan dengan kebutuhan oksigen dari otot jantung oleh karena adanya
penyempitan dan bahkan dapat terjadi penyumbatan dari pembuluh darah otot
jantung (pembuluh darah koroner). Berbagai faktor risiko yang berpengaruh
seperti; tingginya kadar kolesterol / lemak darah, kencing manis, darah tinggi,
merokok, kegemukan, umur. Kolesterol akan menumpuk / berakumulasi pada
dinding pembuluh darah koroner serta pada permukaannya dilapisi oleh lapisan
otot dan jaringan ikat, menyebabkan dinding menonjol ke dalam saluran
pembuluh darah (plak ateromatus).
Belakangan diketahui bahwa keradangan / inflamasi amat berperan pada proses
pembentukan dan mudah lepasnya / ruptur dari plak ateromatus. Lepasnya plak
ateromatus yang diikuti terbentuknya gumpalan darah / trombus akan
menyempitkan bahkan menyumbat pembuluh darah koroner sehingga terjadi
serangan jantung / Sindroma Koroner Akut (SKA).
Menekan aktivitas
keradangan / inflamasi diharapkan dapat menstabilkan plak ateromatus / plak
tidak mudah lepas, sehingga dapat mencegah terjadinyana serangan jantung / SKA
Berkaitan dengan uraian diatas, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
aktivitas keradangan yang tinggi dapat menyebabkan / merupakan faktor risiko
timbulnya Kejadian Kardiovaskuler / Kejadian KV. Kejadian KV dapat berupa ;
kematian, infark jantung, stroke dan nyeri dada berulang pada penderita yang
pernah mendapatkan serangan jantung / SKA.
Bila nanti diketahui / terbukti peran aktivitas keradangan seperti yang di uraikan
diatas, maka dengan menekan / mengendalikan aktivitas keradangan dimaksud
akan dapat mencegah Kejadian KV pada penderita yang telah mengalami
serangan jantung / SKA.
95
Penelitian ini tidak merubah prosedur dan penatalaksanaan yang ditetapkan oleh
dokter anda. Prosedur yang berkenaan dengan penelitian ini :
1. Pengambilan contoh darah sebanyak 10 ml pada hari ke-2 dirawat, untuk
pemeriksaan MMP-9 dan hs-TnT yang berkaitan dengan penelitian ini / untuk
menilai aktivitas keradangan yang terjadi. Untuk pemeriksaan yang terkait
penelitian ini tidak dikenai biaya.
2. Pemeriksaan fisik terdiri dari pemeriksaan berat badan, tinggi badan, lingkar
perut.
3. Pemeriksaan penunjang lainnya adalah Foto Rontgen Torak dan perekamam
Elektrokardiogram.
Petugas di UPIJ dan petugas laboratorium akan melaksanakan segala prosedur di
atas dengan menjaga kerahasiaan data kesehatan anda sedemikian rupa agar
penelitian ini dapat berjalan baik.
Segala prosedur ini hanya dapat dilakukan bila telah mendapat ijin dari anda dan
dengan menandatangani pernyataan kesediaan (terlampir) setelah anda mengerti
maksud, tujuan, manfaat dan prosedur penelitian ini.
Data dari hasil pemeriksaan dan wawancara ini akan dikumpulkan ke dalam
komputer dengan kode nama untuk menjaga kerahasiaan identitas anda. Hanya
dokter peneliti yang mengetahui data kesehatan anda yang berkaitan dengan
penelitian ini. Namun bila anda ingin mengetahuinya, dapat memperolehnya dari
kami. Data ini mungkin akan dipublikasi tanpa mencantumkan identitas sumber
data.
Apabila selama keikutsertaan anda dalam penelitian ini terdapat hal-hal yang
dirasakan mengganggu dan merugikan anda dapat mengundurkan diri atau
membatalkan keikutsertaan anda, tanpa prasyarat apapun.
Untuk dapat berlangsungnya penelitian ini sesuai yang diharapkan, diperlukan
kerjasama yang baik antara anda / keluarga, tim medis dan peneliti. Berkaitan
dengan hal ini atau sewaktu-waktu anda memerlukan informasi lebih lanjut anda
dapat menghubungi dr I Putu Gede Eka Ariawan Suyasa.
96
Surat Persetujuan
Ikut Serta Dalam Penelitian
Yang bertandatangan dibawah ini :
Nama
: .....................................................................................................
Umur
: .....................................................................................................
Jenis Kelamin
: .....................................................................................................
Etnis
: .....................................................................................................
Pekerjaan
: .....................................................................................................
Alamat
: .....................................................................................................
No. KTP
: .....................................................................................................
No. Telp/HP
: .....................................................................................................
Nama Pendamping
: .....................................................................................
No. Telp/HP pendamping : .....................................................................................
Setelah mendapatkan keterangan secukupnya dan memahami serta menyadari manfaat
maupun risiko penelitian tentang :
HUBUNGAN KADAR
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
KADAR HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT)
PADA PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
Dengan sukarela menyetujui diikut sertakan dalam penelitian tersebut serta mematuhi
segala ketentuan penelitian yang sudah dipahami, dengan catatan apabila suatu saat
merasa dirugikan dalam bentuk apapun, berhak membatalkan persetujuan ini.
Mengetahui
Penanggung jawab penelitian
(dr. I Putu Gede Eka Ariawan Suyasa)
Saksi Pihak Peneliti
(...............................................)
Denpasar,
Yang menyetujui
Peserta penelitian
2012
(............................................)
Saksi Pihak Peserta Penelitian
(......................................................)
97
Lampiran 6 :
KUESIONER PENELITIAN
HUBUNGAN KADAR
MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) DENGAN
KADAR HIGH SENSITIVE TROPONIN T (hs-TnT)
PADA PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT
Pascasarjana Universitas Udayana
2012
I. IDENTITAS
1. Nama
: ....................................................................................
2. Sex
: ....................................................................................
3. Umur
: ....................................................................................
4. Suku Bangsa : ....................................................................................
5. Alamat
: ....................................................................................
6. Nomor telp. : ....................................................................................
7. Pendidikan
: ....................................................................................
8. Pekerjaan
: ....................................................................................
9. MRS tgl.
: ....................................................................................
10. Nama Pendamping : .........................................................................
11. No Telp Pendamping : .....................................................................
II. ANAMNESIS
1. Keluhan Utama
a. Nyeri dada
( ) Ya
( ) Tidak
b. Lama nyeri dada
( ) < 20 menit
( )  20 menit
c. Lokasi nyeri dada
( ) ditengah-tengah ( ) di kiri
d. Nyeri dada, sepertri ( ) ditekan
e. Nyeri menjalar ke
( ) ulu hati
( ) terbakar
( ) ditindih
( ) ditusuk
( ) diperas
( ) leher
( ) lengan kiri ( ) dagu
( ) punggung
( ) lengan kanan
f. Nyeri dada terasa berkurang dengan ( ) istirahat
( ) obat nitrat
g. Nyeri dada timbul pada saat
( ) aktivitas
( ) istirahat
( ) dingin
( ) sesudah makan
( ) stres
98
2. Keluhan Lain
a. ( ) berdebar
f. ( ) lemas
b. ( ) sesak nafas
g. ( ) masuk angin
c. ( ) keringat dingin
h. ( ) pusing
d. ( ) mual
i. ( ) kembung
e. ( ) muntah
j. ( ) kesadaran menurun
3. Riwayat pada keluarga
k. ( ) lain-lain
( ) Ya
Hubungan dengan penderita: ( ) Bapak
( ) Tidak
( ) Ibu
( ) Kakek ( ) Nenek
4. Faktor risiko
a. Dislipidemia
1. Apakah menderita penyakit kolesterol ?
( ) Ya
( ) Tidak
2. Bila Ya, apakah minum obat?
( ) Ya
( ) Tidak
Nama obat : ..............................................
b. Hipertensi
1. Apakah pernah menderita penyakit darah tinggi?
( ) Ya
( ) Tidak
2. Jika Ya, sudah berapa lama .................... tahun
Sudah minum obat? ( ) Ya
( ) Tidak
Nama obat : .................................
3. Apakah keluarga menderita darah tinggi?
( ) Ya
( ) Tidak
c. Diabetes Mellitus
1. Apakah pernah menderita sakit kencing manis?
( ) Ya
( ) Tidak
2. Jika Ya, sudah berapa lama .................... tahun
Sudah menggunakan obat
( ) Ya
( ) Tidak
Nama obat : .................................
3. Apakah keluarga menderita kencing manis?
( ) Ya
( ) Tidak
99
d. Merokok
1. Apakah Anda merokok?
( ) Ya
( ) Tidak
2. Jika Ya, lama merokok ..................... bulan
( ) <6
( )6
3. Berhenti merokok sejak..................... bulan
( )<6
( ) 6
III. PEMERIKSAAN FISIK
Diperiksa tanggal
: ................................... Oleh : ..............................
Berat badan
: ................................... kg
Tinggi badan
: ................................... cm
Lingkar perut
: ................................... cm
Tekanan darah
: ................................... mmHg
Frekuensi pernafasan
: ................................... x/mnt
Suhu
: ................................... oC
Denyut nadi
: ................................... x/mnt
Irama
: ( ) teratur
( ) tidak teratur
Keadaan umum
: ( ) baik
( ) sedang
Sianosis
: ( ) ada
( ) tidak ada
Anemia
: ( ) ada
( ) tidak ada
Telinga
:( )tak
( ) kelaianan ..........................
Hidung
:( )tak
( ) kelaianan ..........................
Mulut/gigi
:( )tak
( ) kelaianan ..........................
Tenggorokan
:( )tak
( ) kelaianan ..........................
Leher
:( )tak
( ) kelaianan ..........................
( ) buruk
JANTUNG
1.
2.
3.
4.
5.
Aktifitas Ventrikel kanan ( ) normal
( ) meningkat
Aktifitas Ventrikel kiri
( ) normal
( ) meningkat
Thrill
( ) tidak ada ( ) ada, lokasi : ....................
Iktus kordis: intercostal ............................ kiri / kanan, garis ......................
Irama jantung
100


S1 ( ) normal
S2 ( ) normal
( ) single
( ) tetap





( ) mengeras
( ) mengeras
( ) split
( ) normal
( ) memendek
( ) memanjang
S3 ( ) tidak ada
( ) ada
Galloping :
( ) tidak ada
Opening snap :
( ) tidak ada
Clik :
( ) tidak ada
Bising jantung :
( ) tidak ada
 Jenis ............................................
 Waktu .........................................
 Derajat ........................................
 Lokasi ........................................
 Penjalaran ...................................
(
(
(
(
) ada
) ada
) ada
) ada
PARU
Suara nafas
: ......................... / ..............................
Ronchi
: ......................... / ..............................
Wheezing
: ......................... / ..............................
ABDOMEN
Hepar
: ( ) tidak teraba
( ) teraba .................... cm
Limpa
: ( ) tidak teraba
( ) teraba .................... cm
Ascites
: ( ) tidak ada
( ) ada
Edema
: ( ) tidak ada
( ) ada
Sianosis
: ( ) tidak ada
( ) ada
Clubbing
: ( ) tidak ada
( ) ada
EXTREMITAS
IV. ELEKTROKARDIOGRAM
( ) Normal
( ) Q waves
( ) ST depression
( ) Inverted T
( ) ST elevation
V. FOTO RONTGEN TORAK
( ) Normal
( ) Kardiomegali
( ) Sembab paru
( ) Efusi pleura
101
VI. PEMERIKSAAN LABORATORIUM DARAH
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Jenis pemeriksaan
Troponin 1
CK-MB
LDH
SGOT
SGPT
Ureum
Kreatinin
Kolesterol Total
Kolesterol LDL
Kolesterol HDL
Trigliserida
Gula darah acak
Gula darah puasa
Gula darah 2 jam PP
MMP-9
hs-TnT
VII. DIAGNOSIS
( ) APTS
Killips ( ) I
VIII. TERAPI
Aspirin
Ticlopidin/Clopidogrel
Betablocker
Calcium antagonist
Fibrinolitik
ACE-I
Statins
PTCA/stent
CABG
Nilai
( ) NSTEMI
( ) II
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
) Ya
) Ya
) Ya
) Ya
) Ya
) Enoxaparin
) Ya
) Ya
) Ya
) Ya
( ) STEMI
( ) III
(
(
(
(
(
(
(
(
(
(
) Tidak
) Tidak
) Tidak
) Tidak
) Tidak
) Fondaparin
) Tidak
) Tidak
) Tidak
) Tidak
( ) IV
( ) Lain-lain
Denpasar, tanggal ...............................
Pemeriksa
( ................................................... )
102
103
1. Deskripsi Kharakteristik Subyek Penelitian
Descriptives
Descriptive Statistics
N
umur
kolesterol
LDL
HDL
tringliserida
IMT
Valid N (listwise)
Minimum
62
62
62
62
62
62
62
Maximum
39
110.00
56.33
22.23
46.00
18.20
80
327.00
244.50
78.00
470.90
36.90
Mean
Std. Deviation
57.85
193.7548
134.2473
40.2250
144.1682
24.8387
10.737
46.31812
44.06006
11.80928
85.52124
3.93706
Descriptive Statistics
N
onset
Valid N (listwise)
Minimum
62
62
Maximum
1
16
Mean
Std. Deviation
6.74
3.811
Frequencies
Statistics
sex
N
Valid
diagnosis
62
62
62
0
0
0
0
0
merokok
Missing
hipertensi
62
Statistics
Valid
dislipidemia
62
Missing
N
diabetes
obese
62
62
0
0
104
Frequency Table
sex
Frequency
Valid
Percent
Cumulative
Percent
Valid Percent
Laki-laki
50
80.6
80.6
80.6
Perempuan
12
19.4
19.4
100.0
Total
62
100.0
100.0
diagnosis
Frequency
Valid
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
STEMI
35
56.5
56.5
56.5
NSTEMI
27
43.5
43.5
100.0
Total
62
100.0
100.0
diabetes
Frequency
Valid
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
Ya
11
17.7
17.7
17.7
Tidak
51
82.3
82.3
100.0
Total
62
100.0
100.0
dislipidemia
Frequency
Valid
Ya
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
55
88.7
88.7
88.7
Tidak
7
11.3
11.3
100.0
Total
62
100.0
100.0
105
hipertensi
Frequency
Valid
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
Ya
36
58.1
58.1
58.1
Tidak
26
41.9
41.9
100.0
Total
62
100.0
100.0
merokok
Frequency
Valid
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
Ya
32
51.6
51.6
51.6
Tidak
30
48.4
48.4
100.0
Total
62
100.0
100.0
obese
Frequency
Valid
Percent
Valid Percent
Cumulative
Percent
Ya
32
51.6
51.6
51.6
Tidak
30
48.4
48.4
100.0
Total
62
100.0
100.0
Explore
Case Processing Summary
Cases
Valid
N
MMP_9
hs_TnT
Missing
Percent
62
62
100.0%
100.0%
N
Total
Percent
0
0
.0%
.0%
N
Percent
62
62
100.0%
100.0%
106
2. Uji Normalitas Data
Descriptives
Statistic
MMP_9
95% Confidence Interval for
Mean
Mean
23.8629
Lower Bound
23.0268
Upper Bound
24.6990
5% Trimmed Mean
24.0242
Median
24.4860
Variance
Std. Deviation
Maximum
28.97
Range
14.49
Kurtosis
hs_TnT
95% Confidence Interval for
Mean
3.29232
14.48
Skewness
.41813
10.839
Minimum
Interquartile Range
Std. Error
4.43
-.682
.304
.110
.599
Mean
464.6921
39.32275
Lower Bound
386.0614
Upper Bound
543.3228
5% Trimmed Mean
455.1557
Median
410.7000
Variance
95869.260
Std. Deviation
309.62762
Minimum
94.09
Maximum
1000.00
Range
905.91
Interquartile Range
546.88
Skewness
Kurtosis
.557
.304
-.963
.599
107
Tests of Normality
a
Kolmogorov-Smirnov
Statistic
MMP_9
hs_TnT
.096
.116
df
Shapiro-Wilk
Sig.
62
62
Statistic
*
.200
.038
a. Lilliefors Significance Correction
*. This is a lower bound of the true significance.
.961
.885
df
Sig.
62
62
.047
.000
108
3. Uji Korelasi Spearman
Nonparametric Correlations
Correlations
MMP_9
Spearman's rho
MMP_9
Correlation Coefficient
1.000
Sig. (2-tailed)
.
N
hs_TnT
Correlation Coefficient
62
.000
.
62
62
Curve Fit
Model Description
1
1
Independent Variable
hs_TnT
Linear
MMP_9
Constant
Included
Variable Whose Values Label Unspecified
Observations in Plots
Case Processing Summary
N
Total Cases
a
Excluded Cases
Forecasted Cases
Newly Created Cases
62
0
0
0
a. Cases with a missing value in any
variable are excluded from the
analysis.
.000
1.000
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).
MOD_1
**
**
N
Model Name
.507
62
.507
Sig. (2-tailed)
Dependent Variable
Equation
hs_TnT
109
Variable Processing Summary
Variables
Dependent
Independent
hs_TnT
MMP_9
Number of Positive Values
Number of Missing Values
62
62
Number of Zeros
0
0
Number of Negative Values
User-Missing
0
0
0
0
System-Missing
0
0
Model Summary and Parameter Estimates
Dependent Variable:hs_TnT
Model Summary
Equation
Linear
R Square
.247
F
19.681
The independent variable is MMP_9.
df1
Parameter Estimates
df2
1
Sig.
60
.000
Constant
-650.649
b1
46.740
110
111
4. Uji Regresi Linear
Regression
Variables Entered/Removed
Model
1
Variables
Entered
MMP_9
b
Variables
Removed
a
Method
. Enter
a. All requested variables entered.
b. Dependent Variable: hs_TnT
Model Summary
Model
R
1
.497
R Square
a
Adjusted R
Square
.247
Std. Error of the
Estimate
.234
270.91121
a. Predictors: (Constant), MMP_9
b
ANOVA
Model
1
Sum of Squares
df
Mean Square
Regression
1444451.872
1
1444451.872
Residual
4403573.008
60
73392.883
Total
5848024.880
61
F
Sig.
19.681
.000
a
a. Predictors: (Constant), MMP_9
b. Dependent Variable: hs_TnT
Coefficients
a
Unstandardized Coefficients
Model
1
B
(Constant)
Std. Error
-650.649
253.754
46.740
10.536
MMP_9
a. Dependent Variable: hs_TnT
Standardized
Coefficients
Beta
t
.497
Sig.
-2.564
.013
4.436
.000
112
Coefficients
a
95.0% Confidence Interval for B
Model
1
Lower Bound
(Constant)
Upper Bound
-1158.231
-143.066
25.665
67.814
MMP_9
Collinearity Statistics
Tolerance
1.000
a. Dependent Variable: hs_TnT
Collinearity Diagnostics
a
Variance Proportions
Model
Dimensi
on
Eigenvalue
Condition Index
(Constant)
MMP_9
1
1
1.991
1.000
.00
.00
2
.009
14.683
1.00
1.00
a. Dependent Variable: hs_TnT
VIF
1.000
113
5. Analisis Statistik Multivariat (Uji Regresi Linear Berganda)
Regression
Variables Entered/Removed
Model
1
Variables
Entered
Variables
Removed
onset, umur,
MMP_9,
merokok, obese,
diabetes,
hipertensi,
a
dislipidemia, sex
Method
. Enter
a. All requested variables entered.
Model Summary
Model
R
1
.612
R Square
a
Adjusted R
Square
.375
Std. Error of the
Estimate
.266
265.21393
a. Predictors: (Constant), onset, umur, MMP_9, merokok, obese,
diabetes, hipertensi, dislipidemia, sex
b
ANOVA
Model
1
Sum of Squares
df
Mean Square
Regression
2190426.706
9
243380.745
Residual
3657598.174
52
70338.426
Total
5848024.880
61
F
3.460
Sig.
.002
a
a. Predictors: (Constant), onset, umur, MMP_9, merokok, obese, diabetes, hipertensi, dislipidemia,
sex
b. Dependent Variable: hs_TnT
114
Coefficients
Unstandardized
Coefficients
Model
1
B
(Constant)
MMP_9
umur
Std. Error
-814.978
362.433
46.542
10.891
a
Standardize
d
Coefficients
Beta
95.0% Confidence
Interval for B
t
Sig.
Lower
Bound
Upper
Bound
Collinearity
Statistics
Tolerance
VIF
-2.249
.029
-1542.253
-87.704
.495
4.274
.000
24.688
68.395
.897
1.115
3.694
3.548
.128
1.041
.303
-3.426
10.814
.795
1.259
sex
-82.043
102.607
-.106
-.800
.428
-287.939
123.854
.690
1.449
diabetes
-85.725
93.746
-.107
-.914
.365
-273.841
102.391
.885
1.131
dislipidemia
132.112
117.033
.136
1.129
.264
-102.732
366.955
.827
1.209
hipertensi
-39.351
77.488
-.063
-.508
.614
-194.843
116.141
.776
1.289
merokok
-46.696
73.312
-.076
-.637
.527
-193.808
100.417
.845
1.183
obese
32.275
73.535
.053
.439
.663
-115.285
179.834
.840
1.190
onset
20.727
9.293
.255
2.230
.030
2.079
39.375
.919
1.088
a. Dependent Variable: hs_TnT
115
6. Analisis ANCOVA / Univariate Analysis of Variance
Between-Subjects Factors
diagnosis
Value Label
STEMI
NSTEMI
1
2
N
35
27
Descriptive Statistics
Dependent Variable: hs_TnT
diagnosis
STEMI
NSTEMI
Total
Mean
565.8886
333.5115
464.6921
Std.
Deviation
312.71706
255.70771
309.62762
N
35
27
62
a
Levene's Test of Equality of Error Variances
Dependent Variable: hs_TnT
F
3.499
df1
df2
1
Sig.
.066
60
Tests the null hypothesis that the error variance of
the dependent variable is equal across groups.
a. Design: Intercept+mmp_9+diagnosis
Tests of Between-Subjects Effects
Dependent Variable: hs_TnT
Source
Corrected Model
Intercept
mmp_9
diagnosis
Error
Total
Corrected Total
Type III Sum
of Squares
1837316.774b
282002.117
1014265.772
392864.902
4010708.106
19236227.1
5848024.880
df
2
1
1
1
59
62
61
Mean Square
918658.387
282002.117
1014265.772
392864.902
67978.103
F
13.514
4.148
14.920
5.779
Sig.
.000
.046
.000
.019
Partial Eta
Squared
.314
.066
.202
.089
Noncent.
Parameter
27.028
4.148
14.920
5.779
Observed
a
Power
.997
.517
.967
.657
a. Computed using alpha = .05
b. R Squared = .314 (Adjusted R Squared = .291)
Parameter Estimates
Dependent Variable: hs_TnT
Parameter
Intercept
mmp_9
[diagnosis=1]
[diagnosis=2]
B
Std. Error
-594.141
245.342
40.449
10.472
165.807
68.971
0b
.
t
-2.422
3.863
2.404
.
a. Computed using alpha = .05
b. This parameter is set to zero because it is redundant.
Sig.
.019
.000
.019
.
95% Confidence Interval
Lower Bound Upper Bound
-1085.069
-103.213
19.495
61.403
27.797
303.817
.
.
Partial Eta
Squared
.090
.202
.089
.
Noncent.
Parameter
2.422
3.863
2.404
.
Observed
a
Power
.664
.967
.657
.
116
Estimated Marginal Means
diagnosis
Estimates
Dependent Variable: hs_TnT
diagnosis
STEMI
NSTEMI
Mean
536.898a
371.092a
Std. Error
44.705
51.111
95% Confidence Interval
Lower Bound
Upper Bound
447.443
626.353
268.818
473.365
a. Covariates appearing in the model are evaluated at the
following values: MMP_9 = 23.8629.
Pairwise Comparisons
Dependent Variable: hs_TnT
(I) diagnosis
STEMI
NSTEMI
(J) diagnosis
NSTEMI
STEMI
Mean
Difference
(I-J)
Std. Error
165.807*
68.971
-165.807*
68.971
a
Sig.
.019
.019
95% Confidence Interval for
a
Difference
Lower Bound
Upper Bound
27.797
303.817
-303.817
-27.797
Based on estimated marginal means
*. The mean difference is significant at the .05 level.
a. Adjustment for multiple comparisons: Least Significant Difference (equivalent to no adjustments).
Univariate Tests
Dependent Variable: hs_TnT
Contrast
Error
Sum of
Squares
392864.9
4010708
df
1
59
Mean Square
392864.902
67978.103
F
5.779
Sig.
.019
Partial Eta
Squared
.089
Noncent.
Parameter
5.779
Observed
a
Power
.657
The F tests the effect of diagnosis. This test is based on the linearly independent pairwise comparisons among the
estimated marginal means.
a. Computed using alpha = .05
117
Interactive Graph