BAB I - Universitas Sumatera Utara

advertisement
PERBEDAAN LEUKOPLAKIA DAN
HAIRY LEUKOPLAKIA DI RONGGA MULUT
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi
Syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi
Oleh:
NURUL HIKMAH RANGKUTI
NIM : 030600062
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2007
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
PERNYATAAN PERSETUJUAN
Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan
Di hadapan tim penguji skripsi
Medan, April 2007
Pembimbing
Syuaibah Lubis, drg
NIP: 130365329
Tanda tangan
………………….
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
TIM PENGUJI SKRIPSI
Sripsi ini telah dipertahankan dihadapan tim penguji
Pada tanggal 19 April 2007
TIM PENGUJI
KETUA
: Syuaibah Lubis, drg
ANGGOTA
: 1. Arida J. Dallmer, drg
2. Wilda Hafni Lubis, drg., M. Si
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Fakultas Kedokteran Gigi
Departemen Ilmu Penyakit Mulut
Tahun 2007
Nurul Hikmah Rangkuti
Perbadaan Leukoplakia dan Hairy Leukoplakia di rongga mulut.
vii + 27 halaman
Leukoplakia dan hairy leukoplakia merupakan lesi putih rongga mulut. Hairy
leukoplakia merupakan salahj satu benuk leukoplakia, hanya saja tidak termasuk lesi
praganas. Sejak hairy leukoplakia menjadi ciri utama yang ditemukan pada pasien
AIDS, pembedaannya dengan lesi lain terutama leukoplakia yang disebabkan oleh
iritasi kronis, yang memiliki gambaran klinis yang mirip menjadi sangat penting.
Etiologi dari leukoplakia sampai saat ini belum diketahui dengan pasti.
Menurut beberapa klinikus, predisposisi leukoplakia terdiri atas beberapa faktor yang
multipel, yaitu: faktor lokal, faktor sistemik dan malnutrisi vitamin, sedangkan hairy
leukoplakia kemungkinan besar disebabkan oleh autoinukulasi virus Epstein Bar
(EBV) melalui saliva dan ada hubungannya dengan imunosupresi yang biasanya
disebabkan oleh infeksi HIV.
Gambaran klinis leukoplakia diawali dengan lesi putih bening tidak teraba,
yang kemudian menebal dengan pengerasan, dan bentuk permukaan yang bervariasi.
Ada yang berbentuk homogenus, bercak, nodul dan veruka. Warna putih dan
penebalan jaringan disebabkan oleh penebalan lapisan keratin permukaan
(hiperkeratosis) dan penebalan lapisan epitel dibawahnya (akantosis).
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambaran klinis yang khas dari hairy leukoplakia adalah adanya rambut pada
permukaan lesi yang disebabkan oleh hiperplasia epitel yang padat disamping adanya
keratinisasi. Gambaran seperti rambut inilah yang membedakan gambaran klinis
leukoplakia dan hairy leukoplakia.
Leukoplakia dan hairy leukoplakia dapat dibedakan dengan penegakan
diagnosis yang meliputi : anamnese, pemeriksaan pasien, dan pemeriksaan
histopatologis. Kedua lesi tersebut dapat dibedakan berdasarkan etiologi, gambaran
klinis dan gambaran histopatologis.
Daftar pustaka : 21 (1981 – 2006)
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT karena berkat rahmat dan hidayah-Nya
sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dalam rangka memenuhi kewajiban
untuk diajukan sebagai salah satu syarat untk mendapatkan gelar Sarjana Kedokteran
Gigi di Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara.
Rasa hormat, cinta dan terimakasih yang dalam penulis persembahkan kepada
ayahanda H. Mhd. Nasrun Rangkuti dan ibunda Hj. Murni Nasution, kak Irma, bang
Isan, kak Rahmah, bang
Irham, kak Uni, bang Hazmin, adik Lukman, serta
keponakan-keponakan Amel, Dini, Sopi, Idzil dan Dinda, serta abangda Mohd. Aeiri
Abas atas segala doa, kasih sayang, pengertian, dukungan dan kesabarannya kepada
penulis.
Penulis juga mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada ibu
Syuaibah Lubis, drg selaku dosen pembimbing yang telah
banyak meluangkan
waktunya dan memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan serta saran dalam
penulisan skripsi ini. Kepada bapak Prof. Ismet Danial Nasution, drg., Ph.D., Sp.
Prosto, ibu Wilda Hafni Lubis, drg, M.Si sebagai Ketua Departemen Ilmu Penyakit
Mulut beserta seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Mulut. Kepada bapak Simson
Damanik,
drg, M. Kes, selaku dosen pembiming akademis atas bimbingan dan
motivasinya selama ini. Seluruh staf pengajar dan pegawai Fakultas Kedokteran Gigi
Universitas Sumatera Utara yang telah membantu penulis selama
perkuliahan di fakultas kedokteran gigi.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
menjalani
Terimakasih yang teristimewa kepada sahabat-sahabat formasi 7 ( Anti,
Inoenk, Juni, Lanna, Martine, dan Yustina) dan teman-teman stambuk 2003 ( Vony,
Wahyu CS, Syukri, Ayu, Aya, Reni, Desi, Lyoni CS, Imay CS dll), kak Nurul, kak
Irni, kak Dewi, kak Marta serta teman-teman yang tidak bisa disebutkan satu persatu.
SEMANGAT !!! Spupuku tersayang Rina Yanti. Teman-teman dan anggota HMI
komisariat FKG yang telah memberikan dukungan kepada penulis.
Penulis menyadari keterbatasan pengetahuan dalam penulisan skripsi ini,
karena itu penulis mengharapkan saran atau kritik yang membangun unuk
menghasilkan yang lebih baik lagi. Akhirnya semoga skripsi ini dapat bermanfaat
bagi fakultas, perkembangan ilmu pengetahuan dan bagi para pembaca.
Medan, April 2007
Penulis
(Nurul Hikmah Rangkuti)
NIM: 030600062
DAFTAR ISI
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Halaman
HALAMAN JUDUL ………………………………………………………
i
HALAMAN PERSETUJUAN …………………………………………..
ii
HALAMAN TIM PENGUJI …………………………………………….
iii
KATA PENGANTAR ……………………………………………………
iv
DAFTAR ISI ……………………………………………………………..
v
DAFTAR GAMBAR ……………………………………………………..
viii
BAB 1. PENDAHULUAN …………………………………………………..
1
BAB 2. LEUKOPLAKIA
2.1. Definisi …………………………………………………………
3
2.2. Etiologi ………………………………………………………….
3
2.3. Gambaran Klinis ………………………………………………….
5
2.3.1. Klasifikasi Leukoplakia ………………………………………..
6
2.4. Gambaran Histopatologis ………………………………………
9
BAB 3. HAIRY LEUKOPLAKIA
3.1. Definisi ………………………………………………………..
14
3.2. Etiologi ……………………………………………………….
14
3.3. Gambaran Klinis ………………………………………………
15
3.4. Gambaran Histopatologis ……………………………………...
15
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
BAB 4. CARA MEMBEDAKAN LEUKOPLAKIA
DAN HAIRY LEUKOPLAKIA ……………………………...
20
BAB 5. KESIMPULAN ………………………………………………..
24
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….
25
DAFTAR GAMBAR
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambar
Halaman
1. Leukoplakia Homogenous …………………………………….
7
2. Eritroleukoplakia ………………………………………………
7
3. Leukoplakia Nodular ………………………………………….
8
4. Leukoplakia Verukosa …………………………………………
8
5. Hiperkeratosis …………………………………………………
9
6. Hiperparakeratosis ……………………………………………..
10
7. Hiperortokeratosis ……………………………………………..
11
8. Akantosis ………………………………………………………
12
9. Diskeratosis ……………………………………………………
13
10. Karsinoma in situ ………………………………………………
13
11. Hairy leukoplakia ………………………………………………
16
12. Hairy leukoplakia ………………………………………………
16
13. Gambaran histopatologis hairy leukoplakia …………………..
18
14. Gambaran histopatologis hairy leukoplakia ……………………
19
BAB I
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
PENDAHULUAN
Istilah leukoplakia pertama kali digunakan oleh Schimmer pada tahun 1877,
untuk menerangkan sebuah lesi putih pada lidah, yang kemungkinan merupakan
gambaran klinis glositis sifilis
1,2
. Leukoplakia memiliki gambaran tipis, berupa
bercak putih pada gusi, pipi bagian dalam dan kadang - kadang ditemukan pada
lidah.. 3 Insiden terjadinya leukoplakia pada suatu populasi sekitar 0,1%.4
Hairy Leukoplakia pertama kali ditemukan pada thun 1981 pda pri
homoseksual pengidap HIV.5 Hairy Leukoplakia adalah salah satu bentuk dari
leukolakia dengan etilogi khusus.,4 merupakan lesi putih mengombak yang biasanya
ditemukan pada bagian lateral lidah pada paien dengan imun rendah.5,6,7 Hairy
leukoplakia tidak termasuk lesi praganas, sedangkan leukoplakia yang berasal dari
iritasi kronis merupakan lesi praganas.1,6 Hairy leukoplakia ditemukan pada orang
dewasa yang terinfeksi HIV sekitar 25% dan pada penderita AIDS memiliki
prevalensi yang tinggi yaitu sekitar 80%.7
Sejak Hairy leukoplakia menjadi ciri utama yang ditemukan pada pasien
AIDS, pembedaannya dengan lesi lain terutama leukoplakia yang disebabkan oleh
iritasi kronis, yang memiliki gambaran klinis yang mirip menjadi sangant
penting. 5,9,10 Karena pasien hairy leukoplakia mempunyai virus dalam darah, anti
bodi HIV positif yang menular, dan mempunyai resiko tinggi melampaui 75% untuk
berkembang menjadi AIDS dalam waktu tiga bulan.8
Dengan demikian dibutuhkan suatu cara bagaimana membedakan leukoplakia
dan hairy leukoplakia, sehingga seorang dokter maupun dokter gigi dapat
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
membedakan leukoplakia dan hairy leukoplakia. Untuk keperluan ini diperlukan
pengetahuan mengenai etiologi, ciri klinis, maupun histopatologis dari kedua lesi
tersebut.6
Dengan mengenali dan mampu membedakan kedua lesi tersebut akan
meningkatkan kemampuan para dokter dan dokter gigi dalam menegakkan diagnosis
dengan tepat untk melaksanakan prosedur perawatan yang tepat pula terhadap
leukoplakia dan hairy leukoplakia.
Dalam skripsi ini penulis akan membahas definisi, etiologi, gambaran klinis
serta gambaran histopatologis dari leukoplakia dan hairy leukoplakia. Penulis juga
membahas cara yang digunakan dalam membedakan kedua lesi tersebut.
BAB 2
LEUKOPLAKIA
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
2.1 DEFINISI
WHO (1978) mendefinisikan leukoplakia sebagai lesi putih keratosis berupa
bercak atau plak pada mukosa muut yang tiak dapat diangkat dari mukosa mulut
dengan cara usapan atau kikisan dan secara klinis maupun histopatologis berbeda
dengan penyakit lain didalam mulut.2,9,10 Pada seminar WHO 1983, leukoplakia
didefinisikan sebagai bercak atau plak putih yang tidak mempunyai ciri khas secara
klinis atau patologis seperti penyakit lain dan tidak dapat dihubungkan dengan suatu
penyebab fisik atau kimia kecuali penggunaan tembakau.9,11 Secara histopatologis,
leukoplakia didefinisikan sebagai bercak putih pada mukosa dengan epitel mengalami
hiperkeratosis dengan dasar yang terdiri dari sel spinosum.5
2.2 ETIOLOGI
Etilogi leukoplakia belum diketahui dengan pasti sampai saat ini. Menurut
beberapa klinikus, predisposisi leukoplakia terdiri atas beberapafaktor yang multipel,
yaitu: faktor lokal, faktor sistemik, dan malnutrisi vitamin.12
1. Faktor lokal
Fakor lokal biasanya berhubungan dengan segala macam bentuk iritasi kronis,
antara lain:12
a. Trauma, trauma dapat berupa gigitan pada tepi atau akar gigi yang tajam,
iritasi dari gigi yang malposisi, pemakaian protesa yang kurang baik, serta adanya
kebiasaan jelek, seperti mengigit-gigit jaringan mulut, pipi, maupun lidah sehingga
menyebabkan iritasi kronis pada mukosa mulut.12
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
b. Kemikal atau termal, iritan mekanis lokal dan berbagai iritan kimia akan
menimbulkan hiperkeratosis dengan atau tanpa disertai perubahan displastik.10
Penggunaan bahan-bahan kaustik kemungkinan akan menyebabkan terjadinya
leukoplakia dan perubahan keganasan. Bahan-bahan kaustik tersebut, antara lain
adalah tembakau dan alkohol.12
Terjadinya iritasi pada jaringan mkosa mulut tidak hanya disebabkan oleh
asap rokok dan panas yang terjadi pda waktu merokok, tetapi dapat juga disebabkan
oleh zat-zat yang terdapat didalam tembakau yang ikut terkunyah. Banyak peneliti
yang berpendapat bahwa merokok dengan menggunakan pipa dapat menyebabkan
lesi yang spesifik pada palatum yang disebut “stomatitis nicotine” . Selanjutnya lesi
akan berwarna putih kepucatan, serta terjadi penebalan yang sifatnya merata.
Ditemukan pula adanya “multinodulair” dengan bintk kemerahan pada pusat noduli.
Kelenjar ludah akan membengkak dan terjadi perubahan didaerah sekitarnya. Banyak
peneliti yang kemudian berpendapat bahwa lesi ini merupakan salah satu bentuk dari
leukoplakia.12
Alkohol merupakan salah satu faktor yang memudahkan terjadinya
leukoplakia. Pemakaian alkohol dalam jangka waktu yang lama dapat menimbulkan
iritasi pada mukosa.3,12
c. Faktor lokal lain yang menyebabkan terjadinya leukoplakia adalah infeksi
bakteri, penyakit periodontal serta higiene mulut yang jelek, seperti kandida yang
sering terdapat dalam preparat hitologis leukoplakia dan sering dihubungkan dengan
leukoplakia nodular.10,12
2. Faktor sistemik
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Selain dari faktor yang terjadi secara lokal diatas,kondisi dari membran
mukosa mulut yang dipengaruhi oleh penyakit lokal maupun sistemik berperan
penting dalam meningkatkan efektifitas yang bekerja secara lokal.10
a.
Penyakit sistemik, penyakit sistemik yang berhubungan dengan
leukoplakia antara lain adalah sifilis tertier, anemia sidrofenik, dan xerostomia yang
disebabkan oleh penyakit kelenjar saliva.
b. Bahan-bahan yang diberikan secara sistemik, seperti: alkohol, obat-obat
antimetabolit, dan serum antilimfosit spesifik juga dapat meningkatkan terjadinya
leukoplakia.10
c. Defisiensi nutrisi, defisiensi vitamin A diperkirakan dapat meningkatkan
metaplasia dan keratinisasi dari susunan epitel, terutama epitel kelenjar dan epitel
mukosa respiratorius. Beberapa ahli menyatakan bahwa leukoplakia di uvula
merupakan manifestasi dari intake vitamin A yang tidak cukup. Apabila kelainan
tersebut parah, gambarannya mirip leukoplakia. Selain itu, pada binatang percobaan
dengan menggunakan tikus, dapat diketahui bahwa kekurangan vitamin B kompleks
akan menimbulkan perubahan hiperkeratotik.12
2.3 GAMBARAN KLINIS
Leukoplakia bervariasi dalam ukuran, bentuk dan gambran klinis.13 Secara
klinis lesi ini sukar dibedakan dan dikenal, karena banyak lesi lain memberikan
gambaran klinis yang serupa serta tanda-tanda ang hampir sama.12 Lesi ini sering
ditemukan pada daerah alveolar, bibir, palatum lunak dan keras, daerah dasar mulut,
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
gingiva, mukosa lipatan bukal, serta mandibular alveoalar ridge dan kadang-kadang
lidah.10,12,13
Perubahan patologis mukosa mulut menjadi leukoplakia terdiri dari dua tahap,
yaitu tahap praleukoplakia dan tahap leukoplakia. Pada tahap praleukoplakia mulai
terbentuk warna plak berwarna abu-abu tipis, bening dan tranlusen, permukaannya
halus dengan konsistensi lunak dan datar.1,5,9,14 Tahap leukoplakia ditandai dengan
pelebaran lesi kearah lateral dan membentuk keratin yang tebal sehingga warna
menjadi lebih putih, berfisura dan permukaan kasar sehingga mudah membedakannya
dengan mukosa di sekitarnya.5
2.3.1 KLASIFIKASI LEUKOPLAKIA
Banyaknya jenis, warna dan bentuk leukoplakia, serta perbedaan stadium
leukoplakia dari jinak menjadi ganas menyebabkan diperlukannya pengklsifikasian
leukoplakia agar diagnosis dan rencana perawatan selanjutnya dapat dilakukan
dengan tepat.7 Klasifikasi leukoplakia berdasarkan gambaran klinisnya, terdiri
dari:4,9,11,13
1. Homogeneous leukoplakias disebut juga leukoplakia simpleks, berupa lesi
berwarna keputih-putihan, dengan permukaan rata, licin atau berkerut, dapat pula
beralur atau berupa suatu peninggian dengan pinggiran yang jelas (gambar1).1,5,6,10
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambar 1. Homogenous leukoplakias pada
Tidak dapat diangkat
mukosa
bukal,
2. Non-homogenous atau heterogenous leukoplakias, terdiri dari:1,4,9
a. Eritroleukoplakia merupakan suatu bercak merah dengan daerah-daerah
leukoplakia yang terpisah –pisah dan tidak dapat dihapus (gambar 2)13
Gambar 2. Eritroleukoplakia; pada mukosa bukal
b. Leukoplakia nodular, berupa lesi dengan sedikit penonjolan membulat,
berwarna merah dan putih sehingga tampak granula-granula atau nodul-nodul
keratotikyang kecil tersebar pada bercak-bercak atrofik dari mukosa (gambar 3).6
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Saat ini lesi sudah dianggap menjadi ganas. Karena biasanya dalam waktu singkat
akan berubah menjadi tumor ganas seperti karsinoma sel skuamousa, terutama bila le
ini terdapat di lidah dan dasar mulut.12
Gambar 3. Leukoplakia nodular pada tepi bibir.
c. Leukoplakia verukosa, berupa lesi yang tumbuh eksofitik tidak
beraturan. Leukoplakia ini berasal dari hiperkeratosis yang kemudian meluas
multipel, tidak mengkilat dan membentuk tonjolan dengan keratinisasi yang tebal,
seringkali erosif yang dinamakan leukoplakia verukosa proliferatif.7
Gambar 4. Leukoplakia verukosa di awah lidah
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
2.4. GAMBARAN HISTOPATOLOGIS
Pemeriksaan mikroskopis akan membantu menentukan penegakan diagnosis
leukoplakia. Bila diikuti dengan pemeiksaan histopatologis dan
sitologi, akan
tampak adanya perubahan keratinisasi sel epitel, terutama pada bagian siperfisial.12
Perubahan epitel pada gambaran histopatologis leukoplakia, dibedakan menjadi
empat, yaitu: 8
1. Hiperkeratosis
Proses ini ditandai dengan adanya suatu peningkatan yang abnormal dari
lapisan ortokeratin atau stratum korneum (gambar 5). Dengan adanya sejumlah
ortokeratin pada daera permukaan yang normal maka akan menyebabkan permukaan
epitel rongga mulut menjadi tidak rata serta memudahkan terjadinya iritasi.10,12
Gambar 5. Gambaran hiperkeratosis yang di biopsi dari lesi
Leukoplakia.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
2. Hiperparakeratosis atau hiperortokeratosis
Apabila timbul parakeratosis di daerah yang biasanya tidak terdapat penebalan
lapisan
parakeratin
hiperparakeratosis.
maka penebalan
Dalam
pemeriksaan
parakeratin
tersebut disebut sebagai
histopatologis,
adanya
ortokeratin,
parakeratin dan hiperkeratosis kurang dapat dibedakan antara satu dengan lainnya.
Hiperortokeratosis yaitu keadaan dimana lapisan granularnya terihat menebal dan
sangat dominan, sedangkan hiperparakeratosis sendiri jarang ditemukan, meskipun
pada kasus-kasus yang parah.12,15,16
Gambar 6. Gambaran mikroskopis leukoplakia dengan
Hiperparakeratosis dengan displasia.
3. Akantosis
Akantosis adalah suatu penebalan dan perubahan yang abnormal dari lapisan
spinosum pada suatu tempat tertentu yang kemudian berlanjut disertai pemanjangan,
penebalan, penumpukan dan penggabungan dari retepeg (gambar8).
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambar 7. Gambaran mikroskopis leukoplakia dengan
hiperortokeratosis tanpa displasia.
Terjadinya penebalan pada lapisan stratum spinosum tidak sama atau
bervariasi pada tiap-tiap tempat yang berbeda dalam rongga mulut. Bisa saja suatu
penebalan tertentu pada tempat tertentu dapat dianggap normal, sedang penebalan
pada tempat tertentu lainnya bisa dianggap abnormal. Akantosis kemungkinan
berhubungan atau tidak berhubungan dengan suatu keadaan hiperortokeratosis
maupun parakeratosis. Akantosis kadang-kadang tidak tergantung pada perubahan
jaringan yang diatasnya.12,15
4. Diskeratosis atau displasia
Diskeratosis merupakan suati perubahan sel dewasa kearah kemunduran.
Apabila ditemukan perubahan disaplasia pada suatu sel maka perubahan tersebut
merupakan tanda praganas. Pada diskeratosis, terdapat sejumlah kriteria untuk
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Mendiagnosis suatu displasia epitel. Meskipun demikian, tidak ada perbedaan yang
jelas antara displasia ringan, displasia parah, dan atipia yang mungkin dapat
menunjukkan adanya suatu keganasan atau berkembang kearah karsinoma in situ.
Kriteria yang digunakan untuk mendiagnosis adanya displasia epitel adalah : adanya
peningkatan yang abnormal dari mitosis ; keratinisasi sel-sel secara individu; adanya
pembentukan “epithel pearls” pada lapisan spinosum; perubahan perbandingan antara
inti sel dengan sitoplasma; hilangnya polaritas dan disorientasi dari sel; adanya
hiperkromatik; adanya pembesaran inti sel atau nekleus; adanya dikariosis atau
nuclear atypia dan “giant nuclei”; pembelahan inti tanpa disertai pembelahan
sitoplasma; serta adanya basiler hiperplasia dan karsinoma intra epitel atau karsinoma
in situ (gambar 9 dan 10).12,15 Pada umumnya antara displasia dan karsinoma ins itu
tidak memiliki perbedaan yang jelas. Displasia mengenai permukaaan yang luas
menjadi parah, menyebabkan perubahan dari permukaan sampai dasar. Bila
ditemukan adanya basiler hiperplasia maka didiagnosa sebagai karsinoma in situ
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambar 9. Gambaran mikroskopis leokoplakia dengan
Karatinisasi sel-sel dan diskeratosis.
Gambar 10. Gambaran mikroskopis leukoplakia yang
telah menjadi karsinoma in situ dan telah
kehilangan polaritas.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
BAB 3
HAIRY LEUKOPLAKIA
3.1 DEFINISI.
Hairy leukoplakia merupakan lesi putih yang hampir selalu terjadi unilateral
atau bilateral pada tepi lateral lidah, sering tampak menyerupai rambut atau
bergelombang, dapat pula seperti plak.8
3.2 ETIOLOGI
Hairy leukoplakia disebabkan oleh aoutoinokulasi Virus Epstein Bar (EBV)
melalui saliva dan ada hubungannya dengan imunosupresi yang biasanya disebabkan
oleh infeksi HIV.8,17,18 EBV yang telah menginfeksi epitel akan menetap secara laten
dan secara periodik menjadi aktif.2,10 Hal ini didukung oleh penelitian Hu terdahulu,
bahwa pada hairy leukoplakia ditemukan partikel EBV hampir 100%. Genom EBV
yang berada pada sel inang umumnya dalam bentuk latent episome. Penelitian
membuktikan bahwa replikasi EBV didalam sel-sel lidah hanya dijumpai pada
penderita imunosupresi berat.19
EBV merupakan herpes virus gamma yng termasuk dalam herpesviridae
dengan besar genom 172 kb.19 Hairy leukoplakia ditemukan setelah terjadi infeksi
berat oleh EBV atau oleh karena infeksi laten yang menyebabkan imunosupresi yang
tidak diketahui penyebabnya.17
Biasanya infeksi primer EBV terjadi pada awal kehidupan atau selama usia
belasan tahun dan umumnya berbentuk infeksi subklinis, dan 50% diantaranya
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
menunjukkan gejala infeksi mononukleosis. Selama infeksi primer, virus disekresikan
dalam jumlah yang kecil dan berlangsung dalam jangka waktu yang terbatas dalam
orofarings. Virus juga akan dilepaskan kedalam kelenjar liur.8
Pada tubuh yang sehat ada keseimbangan antara replikasi EBV dengan
penghancuran EBV oleh sel sistem imun seperti limfosit-T sehingga tidak
menimbulkan gejala. Pada penderita AIDS, keseimbangan tidak mungkin tercapai
sehingga EBV berubah sifat dari organisme komensial menjadi patogen. Hilangnya
kemampuan sel T karena infeksi HIV, menyebabkan EBV mendapat kemampuan
untuk menghadapi fase produktif dan siklus kehidupan yang tidak terkendali.8
3.3 GAMBARAN KLINIS
Hairy leukoplakia tampak sebagai lesi putih seperti leukoplakia, namun
memiliki gambaran klinis yang unik. Bentuk lesi tidak teratur, bercak sedikit
menonjol, dan warna putih keabu-abuan, dengan pertumbuhan keratin seperti rambut
pada batas lateral lidah, sehingga dinamakan hairy leukoplakia. Bentuk lesi seperti
rambut disebabkan oleh hiperplasia epitel yang padat sepanjang 1cm pada permukaan
parakeratotik yang terbukti ada secara histologis.8,13 Permukaan lesi terkadang
berombak dan bergelombang memberikan gambaran seperti permukaan karpet yang
kasar. Pada umumnya lesi tidak dapat hilang dengan diusap atau digosok (gambar
12).8
Hairy leukoplakia menunjukkan adanya lipatan-lipatan tegak vertikal yang
putih pada sisi lateral lidah.13 Pada awalnya lesi-lesi tersebut mempunyai lipatanlipatan agak putih dan berlekuk-lekuk merah muda disekitarnya yang saling
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
bergantian sehingga tampak garis vertikal yang khas atau bercak-bercak putih tebal
yang luas, sedangkan lesi yang lama dapat menutup seluruh lateral dan permukaan
dorsal lidah dan meluas ke mukosa pipi dan palatum.13,20
Gambar 11. Kerut-kerut putih luas dari hairy leukoplakia
Pada penderita AIDS.
Hairy leukoplakia biasanya ditemukan pada bagian unilateral atau bilateral
pada tepi batas lateral lidah (gambar 13). Lesi ini jarang terjadi pada mukosa bukal,
labial, dasar mulut, palatum lunak dan orofaring.7,8,13,19
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
3.4 GAMBARAN HISTOPATOLOGIS
Dengan menggunakan mikroskop cahaya, lesi memperlihatkan gambaran
histopatologis yang bervariasi pada jaringan epitel seperti infeksi virus lainnya.
Tampak hiperkeratosis yang tidak teratur, hiperplasia epitel disertai akantosis,
hiperparakeratosis yang menghasilkan permukaan keratin bergelombang atau
kerutan.9,10 Lapisan permukaan yang mengelupas meninggalkan pengerasan atau
penonjolan dalam bentuk lipatan khas seperti rambut. Istilah “hairy” berasal dari
gambaran proyeksi keratin dan epitel skuamosa yang memberi gambaran seperti kulit
lunak berwarna putih pada permukaan lidah. Gambaran ini terjadi akibat proliferasi
EBV di lapisan epitel skuamosa lidah (gambar 14 dan 15).8
Gambaran akantolitik pada epitel bervariasi dari gelembung, bengkak, atau
membentuk sel-sel balon. Biasanya dijumpai setempat atau dapat meliputi hampir
seluruh pertengahan lapisan spinosum. Sel-sel balon terlihat sendiri-sendiri atau
berkelompok dilapisan spinosum, suprabasal, atau pada permukaan.8
Atipia sel seperti hiperkromatik sel basal dan mitosis abnormal merupakan
perubahan displasia yang mengarah terjadinya keadaan prakanker, tetapi hal ini
jarang terjadi. Peradangan epitel dan subepitel jarang dijumpai, kadang-kadang
terlihat adanya infiltrasi sel-sel mononuklear pada jaringan subepitel. Hal ini
disebabkan jamur kandida. Hifa candida albicans dapat meluas ke lapisan permukaan
epitel. Sel-sel spinosum menggelembung, menghasilkan degenerasi balon, koilotosis,
perpindahan kromatin ke daerah tepi, dan daerah peradangan ringan.8
Menurut Charle dkk, gambaran seperti rambut pada hairy leukoplakia terjadi
karena proliferasi virus Epstein-Barr dilapisan epitel skuamosa lidah. Hal senada
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
diungkapkan oleh Silverman (1998) bahwa vakuol sel pada hairy leukoplakia sering
dianggap sebagai koilosit yaitu sel-sel yang mengindikasikan adanya infeksi virus.
Menurut Greenspan (1998), adanya benda inklusi dalam sel epitel atau adanya
homogenisasi pada sel keratinosit dari lesi hairy leukoplakia diyakini sebagai tanda
spesifik untuk virus Epstein-Barr dan digunakan sebagai petunjuk adanya infeksi
virus disamping tanda-tanda seperti vakuolisasi sitoplasma sel, homogenisasi dan
zona perinuklear. Menurut Pindborg (1984), sel epitel mukosa mulut yang membesar
dan membalon pada hairy leukoplakia mencerminkan sl epitel yang mengalami
hambatan pada tahap awal mitosis.5
Gambar 13. Keratinosit berisi berkas tonofilamen yang
berwarna gelap (tanda panah) sepanjang
membran inti.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Gambar 14. Pembesaran inti memperlihatkan detil partikel
cincin virus sebelah luar menggambarkan
cruspid virus mengelilingi sebuah inti DNA.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
BAB 4
CARA MEMBEDAKAN LEUKOPLAKIA
DAN HAIRY LEUKOPLAKIA
Perbedaan leukoplakia dan hairy leukoplakia sangat penting diketahui untuk
keperluan terapi dan pertimbangan biopsi,11 oleh karena itu diperlukan penegakan
diagnosis. Untuk mendapatkan diagnosis yang tepat, baik bagi leukoplakia maupun
hairy leukoplakia diperlukan data lengkap pasien untuk mengetahui etiologi lesi serta
diperlukan pemeriksaan morfologi, warna, dan tekstur klinis dari lesi. Selanjutnya
diagnosis yang telah ditegakkan perlu dipastikan dengan pemeriksaan histopatologis.6
Prosedur-prosedur untuk menegakkan diagnosis tersebut meliputi hal-hal sebagai
berikut:
1. Melakukan anamnese dan mencatat riwayat pasien.
Melakukan anamnese merupakan salah satu bagian terpenting dalam
pemeriksaan pasien untuk menegakkan diagnosis penyakit jaringan lunak mulut.
Komponen namnese meliputi: identitas pasien (nama, umur, jenis kelamin, suku,
agama, status perkawinan, pekerjaan, dan alamat rumah), keluhan utama, riwayat
penyakit yang diderita, riwayat gigi dan mulut masa lalu, riwayat medik, riwayat
keluarga.21
Data-data dari identitas pasien sering berkaitan dengan masalah klinik,
misalnya: kebiasaan, jenis kelamin, pekerjaan dan penyakit tertentu.21 Tembakau
merupakan etiologi utama penyebab leukoplakia.11 Oleh karena itu kebiasaan
merokok sangat erat kaitannya dengan leukoplakia, mengingat lebih dari 80%
penderita leukoplakia adalah perokok.5 Jika dilihat dari jenis kelamin, leukoplakia
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
hampir selalu ditemukan pada pria, kecuali pada populasi yang wanitanya banyak
mengkonsumsi tembakau.14
Pada saat melakukan anamnese dokter gigi meminta pasien untuk
menyebutkan satu persatu penyakit yang pernah dideritanya.21 Karena ada beberapa
penyakit yang berhubungan dengan terjadinya leukoplakia seperti sifilis tertier,
anemia sidrofenik, xerostomia yang disebabkan oleh penyakit kelenjar saliva,
sedangkan hairy leukoplakia ditemukan pada pasien dengan Behcet syndrome dan
ulcerative colitis. Pada penderita HIV positif, pasien kemotrafi, tranasplantasi organ,
dan leukemia dengan imunosupresi.4
2. Melakukan pemeriksaan terhadap pasien
Pemeriksaan pada pasien merupakan langkah kedua dari proses diagnosis dan
merupakan kontribusi dokter gigi. Dokter gigi mencatat keterangan langsung yang
bersifat objektif (tanda-tanda) dari pasien, dan untuk menentukan apakah elemenelemen yang penting dalam data pasien memang sesuai dengan kelainan yang dapat
dilihat secara fisik pada diri pasien.21
Dalam pemeriksaan fisik dokter gigi perlu memahami keadaan normal,
penyimpangan dari keadaan normal, dapat menggambarkan keadaan yang tidak
normal dan menganalisis keadaan yang tidak normal tersebut. Pada pemeriksaan fisik
dalam rongga mulut selalu akan diperoleh informasi yang penting, yang
mempengaruhi dokter gigi dalam menentukan diagnosis dan keputuisan perawatan21
Pada pemeriksaan fisik dalam rongga mulut akan diperoleh gambaran klinis
rongga mulut. Dari gambaran klinis tersebut, leukoplakia dan hairy leukoplakia dapat
dibedakan. Bentuk dan ukuran lukoplakia pada setiap individu berbeda. Beberapa
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
diantaranya kecil dan bersifat lokal, dan ada pula yang menyebar, kadangkala
ditemukan dengan ukuran yang sangat lebar dan pada beberapa pasien leukoplakia
ditemukan dengan lokasi yang terpisah-pisah di rongga mulut. Leukoplakia memiliki
gambaran klinis yang bervariasi, mulai dari bentuk homogenus, berupa plak putih
tipis yang dapat berubah menjadi tebal dan opak, kemudian menjadi lesi putih dengan
bentuk nodular atau lesi putih dengan campuran warna merah,4 sedangkan hairy
leukoplakia memiliki gambaran klinis yang tampak unik, tidak teratur, berwarna
putih keabuan, dengan penebalan keratin seperti rambut pada tepi lateral lidah.
permukaan karpet yang kasar.8
Survei lesi leukoplakia yang dikirim untuk dibiopsi, dan telah dipublikasikan
menyebutkan mukosa bukal dan mukosa mandibula sebagai tempat yang paling
sering terkena, dan tempat yang jarang terkena adalah bibir dan palatum, mukosa
rahang atas, daerah retromolar, dasar mulut dan lidah. Kurang lebih 50% dari lesi ini
mengenai pipi, mukosa rahang bawah, dan sulkus,10 sebaliknya lokasi dari hairy
leukoplakia yang paling sering ditemukan adalah pada bagian unilateral dan bilateral
pada tepi batas lateral lidah. Lesi ini jarang atau tidak terjadi pada mukosa bukal,
labial, dasar mulut, palatum unak dan orofarings.5,8
3. Melakukan pemeriksaan histopatologis
Pemeriksaan histologis jaringan yang berasal dari kelainan dimulut perlu
dilakukan, untuk membantu menegakkan diagnosis yang pasti.21 Pemeriksaan
histologis ini penting untuk dapat menegakkan diagnosis yang tepat baik bagi
leukoplakia maupun hairy leukplakia, karena secara gambaran histopatologis
leukoplakia dan hairy leukoplakia menunjukkan perbedaan.8
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Pemeriksaan histologis leukoplakia sering dikaitkan dengan tingkat keganasan
leukoplakia.21 Secara histologis diperoleh gambaran histopatologis leukoplakia.
Gambaran yang paling sering terlihat adalah hiperkeratosis dan penebalan epitel.
Hiperkeratosis dapat berupa hiperortokeratosis atau hiperparakeratosis, atau
gabungan keduanya. Pemeriksaan histologis pada leukoplakia juga diperlukan agar
dapat mengidentifikasi perubahan sel seperti displasia yang merupakan tanda
praganas. Tingkat keganasan leukoplakia didasarkan atas 3 kriteria dasar, yaitu
adanya gambaran hiperkeratosis (dapat berupa ortokeratosis atau parakeratosis),
displasia epitel (hiperplasia sel basal, hilangnya polaritas sel basal, sel pleomorfik,
meningkatnya mitosis, diskeratosis, stratifikasi epitel yang abnormal) dan infiltrasi
sel radang (banyak infiltrasi sel limfosit, plasma, histiosit pada jaringan sub
mukosa).5,15
Hairy leukoplakia mempunyai gambaran histopatologis yang karakteristik
yaitu hiperkeratosis yang tidak teratur dengan gambaran menyerupai rambut,
hiperplasia epitel yang disertai akantosis, adanya vakuol sel, sedikit atau tidak adanya
edema radang pada jaringan ikat sub epitel.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
BAB 5
KESIMPULAN
Leukoplakia dan hairy leukoplakia merupakan lesi putih rongga mulut. Kedua
lesi tersebut dapat dibedakan dengan cara penegakan diagnosis. Leukoplakia dan
hairy leukoplakia berbeda pada etiologi,
gambaran klinis dan gambaran
histopatologisnya.
Etilogi yang pasti dari leukoplakia sebenarnya belum diketahui, namun
leukoplakia yang disebabkan oleh iritasi kronis sering dikaitkan dengan tembakau,
sedangkan hairy leukoplakia erat kaitannya dengan autoinokulasi virus Epstein Barr.
Gambaran klinis yang membedakan kedua lesi tersebut adalah adanya rambut pada
permukaan lesi hairy leukoplakia, sedangkan pada leukoplakia yang disebabkan oleh
iritasi kronis tidak ada. Selanjutnya dengan pemeriksaan histopatologis dapat
ditegakkan diagnosis leukoplakia dan hairy leukoplakia secara pasti. Pada gambaran
histopatologis hairy leukoplakia yang diyakini sebagai tanda spesifik untuk virus
Epstein-Barr sedangkan pada gambaran histopatologis leukoplakia yang disebabkan
iritasi kronis tidak ditemukan gambaran dan virus tersebut.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
DAFTAR PUSTAKA
1. Neville WB, Day AT. Oral cancer and precancerous lesions. In CA Cancer J
Clin. 2002; 52:195.
2.
Agus P. Diagnosa dini dan prevensi kanker rongga mulut. Dalam Majalah
Kedokteran Gigi, Dental Journal. Edisi khusus temu Ilmiah Nasional IV Agustus
11-13, 2005 : 1-7.
3.
Staff MC. Leukoplakia (08 Nop 2004). <http:www.mayoclinic.com/health/
leukoplakia/DS00458>. (16 Agustus 2006)
4. Scully C. Erytroplakia, leukoplakia, keratosis, and another potentially malignant
lesions. In Oral and Maxillofacial Medicine, The Basis of Diagnosis and
Treatment. Sidney, Toronto. 2004: 287-305.
5. Sudiono J. Perbedaan gambaran klinis dan histopatologis leukoplakia dan hairy
leukoplakia. Dalam Seintific Journal in Dentistry Majalah Ilmiah Kedokteran
Gigi. 2005; 59 :450-5.
6. Melrose JR. Premalignant Oral Mucosal Disease. In California Dent Ass. 2001.
<http://www. cda. org/cda member/pubs/journal/jour0801/premalignant. htm>.
(16 Agustus 2006).
7.
Burket, LW. Red and White lesions of the oral mucosa. In Burket’s Oral
Medicine, Diagnosis and treatmen. Tenth edition. Philadelpia: Lippincott. 2003:
93-4, 2001-2.
8.
Sudiono Janti. Leukoplakia hairy pada infeksi HIV yang progresif. Dalam
Majalah Kedokteran Gigi, FKG USAKTI. 1995; 28: 11-6.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
9. Axell T, Pinborg JJ, Smith CJ, et all. Oral white lessions with special reference to
precancerous and tobacco-related lessions: conclusions of an international
symposium held in Uppsala, Sweden, May 18-21 1994. In J Oral pathol Med.
1996: 25:49-54.
10. Burket. Lesi merah dan lesi putih pada mukosa mulut. Dalam Ilmu Penyakit
Mulut, Diagnosis dan terapi. Alih Bahasa : Drg. P. P. Sianita Kurniawan. Edisi
kedelapan. 1994: 299-316.
11. Sayuti H, Aliyah S. Status klinis leukoplakia mulut setelah berhenti merokok dan
responnya terhadap vitamin A topical (laporan kasus). Dalam Dentika Den J.
2004:9:1:33-8.
12. Budiasuri AM. Leukoplakia: lesi praganas rongga mulut yang sering dijumpai.
(Sept 2002). <http://www.tempo.co.id/medika/arsip/092002/pus>. (16 Agustus
2006).
13. Langlais PR, Miller SC. Atlas berwarna rongga mulut yang lazim. Alih bahasa:
Budi Susetyo. 1992. 44,54,62,63,06.
14.
Anonymus.
Leukoplakia.
<http://www.maxillofacialcenter.com/BondBook/
mucosa/leukoplakia.htm>. (16 Agustus 2006).
15. Burkhardt A, Maerker R. Acolour Atlas of Oral cancers. The diagnosis and
clasification of leukoplakias, precancerous condition and carcinomas. Wolfe
Medical Pulb., London. 1981.
16. Pinborg JJ. Kanker dan pra kanker rongga mulut. Alih bahasa : Lilian Yuwono.
Penerbit buku kedokteran EGC. 1991.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
17. Sams HH, Hairy Leukoplakia. In Medicine. (11 April 2004). <http://www.
emedicine.com/med/topic.938.htm>. (17 Oktober 2006).
18. Ngan V. Hairy leukoplakia. (20 Nop 2005). <http://www.dentalgentlecare
com/mouthsores.htm>. (17 oktober 2006)
19. Sumaryono B dan Budhy IT. Persentase karsinoma sel skuamosa rongga mulut
yang terinfeksi Epstein-Barr virus. Dalam Majalah Kedokteran Gigi, Dental
Journal. Edisi Khusus Temu Ilmiah Nasional IV Agustus 11-13. 2005: 405-7.
20. Sciubba JJ, Regezi AJ, Rogers III SR. Hairy Leukoplakia. In PDQ Oral Disease,
Diagnosis and Treatment. Hamilton, London. 2002: 12-13.
21 Sayuti H. Proedur-prosedur untuk menegakkan diagnosa penyakit jaringan lunak
mulut. Dalam Penuntun Prosedur Diagnosa Penyakit Mulut. Bina Teknik Press.
2005: 28-62.
Nurul Hikmah Rangkuti : Perbedaan Leukoplakia Dan Hairy Leukoplakia Di Rongga Mulut, 2007.
USU Repository © 2009
Download