KADAR DAN ASUPAN VITAMIN C PLASMA DENGAN KETEBALAN
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA KADAR DAN ASUPAN VITAMIN C PLASMA DENGAN KETEBALAN KOMPLEK INTIMA MEDIA ARTERI KAROTIS PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT TESIS YUDHISMAN IMRAN 0906565122 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI JAKARTA JANUARI 2015 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 UNIVERSITAS INDONESIA KADAR DAN ASUPAN VITAMIN C PLASMA DENGAN KETEBALAN KOMPLEK INTIMA MEDIA ARTERI KAROTIS PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SPESIALIS-1 NEUROLOGI YUDHISMAN IMRAN 0906565122 DEPARTEMEN NEUROLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA JAKARTA 2015 i Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia ii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia iii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia iv Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia v Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia UCAPAN TERIMAKASIH Segala puji syukur kepada Allah SWT, karena atas berkat dan rahmat-Nya, saya dapat menyelesaikan seluruh tahapan pendidikan spesialis dan penulisan tesis ini. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat kelulusan Program Pendidikan Dokter Spesialis-I Departemen Neurologi FKUI/RSCM. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan tesis ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan tesis ini. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima kasih kepada: (1) Rektor Universitas Indonesia, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Direktur Utama RSCM, Direktur Instalasi Rawat Jalan RSCM, Koordinator Pendidikan Dokter Spesialis FKUI/RSCM beserta seluruh jajarannya, atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk menempuh pendidikan spesialis di FKUI/RSCM. (2) Ketua Departemen Neurologi dr. Diatri Nari Lastri, SpS(K) dan Ketua Program Studi PPDS Neurologi dr. Eva Dewati, SpS(K) untuk bimbingan dan kesempatan yang diberikan bagi saya untuk belajar di Departemen Neurologi FKUI/RSCM. (3) Para pembimbing dan moderator tesis saya: dr. Salim Harris, Sp.S(K) FICA, dr. Mohammad Kurniawan, Sp.S (K) FICA, DR. dr Joedo Prihartono, MPH dan dr. Rakhmad Hidayat, Sp.S, untuk inspirasi, bimbingan, waktu, tenaga dan pikiran yang telah diberikan dalam mengarahkan saya pada penyusunan tesis ini. (4) Para penguji saya: dr. Freddy Sitorus, Sp.S (K), dr. Jan Purba, PhD dan dr. Riwanti Estiasari, SpS(K) untuk segala saran dan pemikiran yang telah diberikan dalam tiap tahap ujian tesis ini. (5) Koordinator penelitian, yaitu Dr.dr. Tiara Aninditha, SpS(K); untuk inspirasi, waktu, bimbingan dan arahan dalam penyusunan tesis ini. (6) Kepala ruangan, perawat serta staf Instalasi Rawat Inap, Instalasi Rawat Jalan Departemen Neurologi dan Instalasi Gawat Darurat, serta seluruh pihak untuk segala bantuannya dalam usaha memperoleh data yang saya perlukan. vi Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia (7) Seluruh guru saya di Departemen Neurologi FKUI, terima kasih atas semua ilmu dan teladan yang telah diberikan selama saya menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi, kiranya ilmu yang saya miliki dapat saya terapkan dengan sebaik-baiknya dalam kehidupan profesi saya. (8) Dosen pembimbing akademik saya dr. Manfaluhty Hakim, SpS(K), terima kasih untuk bimbingan yang telah diberikan kepada saya selama saya menjadi PPDS di Departemen Neurologi. (9) Seluruh Dokter, staf dan pegawai Laboraturium Biokimia FKUI atas kesediaannya membantu dalam pemeriksaan kadar vitamin C plasma. (10) Ibu Quthrotur Rodliyah,S.Si.T dan rekan rekan selaku dietisan RSCM terima kasih atas bantuannya dalam evaluasi dan analisis gizi (11) Kedua orang tua saya, Imran Ismail, SH dan dr. Martiem Mawi, MS atas segala kasih sayang, dukungan, bimbingan, semangat, motivasi dan doa yang tidak putus kepada saya. Terima kasih juga untuk kakak- kakakku, Ranti Yustisia, SH, Mkn, Fikri Permaya ST, dan keponakanku Almer Karim Atharauf atas perhatian, doa dan dukungan selama ini. (12) Sahabat dan rekan satu angkatan: dr. Ni Nengah Rida Ariarini, Sp.S, dr. Luh Ari Indrawati Sp.S, dr. Deddy Hermawan, dr. Pricilla Gunawan, Sp.S, dr. Hadet Prisdhiany, Sp.S, dr. Yusi Amalia, Sp.S, dan dr. Marlon Tua, Sp.S, terima kasih atas suka duka dalam menempuh pendidikan. (13) Sahabat sahabat OSCE Makassar September 2014: dr. Hadet Prisdhiany, Sp.S, dr.Andini Aswar, Sp.S dan dr. M. Arief Rachman Kemal,Sp.S terima kasih atas kebersamaaan, perjuangan, suka dan duka yang sudah kita lalui bersama selama masa pendidikan ini, khususnya menjelang OSCE hingga kelulusan. (14) Rekan rekan Senior dan teman teman PPDS, dr.Pukovisa Prawiroharjo, Sp.S, dr. sucipto Lie, dr. Puri Ayu, dr. Dameria Panjaitan, dr. Viola Maharani, dr. Dyah Tunjungsari, dr. Wiwit Ida, dr. Anastasia Maria Loho, dr. Andre Chiang, dr. Mirna Iskandar, dr. Anyeliria Sutanto, dr. Fika tiara, ,dr. Andriani Putri Bestari, dr. Indah Citra, dr. Yuhyi Fajrina, dan seluruh rekan rekan PPDS terima kasih atas bantuan dan dukungannya. vii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia Akhir kata, saya berharap Allah SWT membalas segala kebaikan semua pihak yang telah membantu. Semoga tesis ini dapat membawa manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan dan dunia kesehatan. Jakarta, Januari 2015 Penulis viii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia ABSTRAK Nama : Yudhisman Imran Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi Judul : Kadar dan asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima media karotis pada penderita stroke iskemik akut. Latar Belakang. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab stroke iskemik yang diawali dengan terjadinya disfungsi endotel akibat dari peningkatan stress oksidatif oleh reactive oxygen species (ROS). Proses ini mengakibatkan penebalan komplek intima media (KIM) pada pembuluh darah karotis. Vitamin C (antioksidan) berperan dalam proteksi terhadap stress oksidatif dengan mencegah oksidasi LDL. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar dan asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima-media, sehingga konsumsi makanan yang tinggi vitamin C diharapkan dapat menghambat perjalanan aterosklerosis. Metode. Desain penelitian adalah potong lintang untuk mengetahui gambaran kadar dan asupan vitamin C dengan komplek intima media penderita stroke iskemik onset sampai dengan 2 minggu. Subjek penelitian sejumlah 40 orang didapatkan di ruang rawat inap, poli neurologi dan IGD RSCM. Dilakukan wawancara pola maka melalui metode food recall, pemeriksaan laboraturium kadar vitamin C plasma dan USG carotis doppler. Hasil. Didapatkan kadar rerata vitamin C plasma sebesar 0,13 ± 0,11mg/dl dan rerata asupan vitamin C yang dikonsumsi pasien perhari dalam 1 minggu terakhir SMRS adalah 102 ±74mg. Rerata ketebalan komplek intima media pada subyek penelitian adalah 0,98 ± 0,23mm. Tidak terdapat hubungan antara rerata kadar Vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media dan asupan vitamin C. Terdapat hubungan antara asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima media (p = 0,05). Simpulan. Kadar rerata vitamin C plasma pada penderita stroke iskemik lebih rendah dari nilai normal. Rerata ketebalan komplek intima media pada pasien stroke lebih tinggi dibandingkan nilai normal. Asupan vitamin C yang tinggi memiliki kemungkinan ketebalan kompleks intima media yang tidak menjadi semakin tebal. Kata Kunci. Kadar Vitamin C, asupan vitamin C, ketebalan komplek intima media ix Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia ABSTRACT Name : Yudhisman Imran Study Program: Neurology Specialization Educational Programme Title : Concentration and vitamin C intake with complex intima media thickness of carotid artery in acute ischaemic stroke patients Background. Atherosclerosis is one of the cause of ischemic stroke that is initiated by endothelial dysfuncion caused by increased oxidative stress from reactive oxygen species (ROS). This process leads to the thickening of intima media complex within the carotid arteries. Vitamin C, an antioxidant, plays a protective role against oxidative stress by preventing LDL oxidation. This research is aimed to study the level and intake of vitamin C in relation to intima media complex thickness so that high vitamin C intake is expected to decelerate the atherosclerotic process. Method. This research is a cross-sectional study to know the level and intake of vitamin C in relation to the thickness of intima media complex in ischemic stroke patients at the time of onset until 2 weeks after the onset. This study recruited 40 patients from the inpatient, outpatient, and emergency deparments of Cipto Mangunkusumo hospital. Daily food consumption was assessed using food recall interview method. The serum vitamin C level was measured in the laboratorium and the intima media thickness was assessed using carotid doppler sonogram. Result. The mean serum vitamin C level was 0.13 ± 0.11mg/dL and the mean daily vitamin C intake within the last week before hospital admission was 102 ±74mg. The mean intima media thickness was 0.98 ± 0.23mm. There was no relation between the mean serum vitamin C level with the thickness of intima media complex and vitamin C intake. There was a significant relation between vitamin C intake and the intima media thickness (p = 0.05). Conclusion. The mean serum vitamin C level in ischemic stroke patient was lower than normal level. The mean inima media complex thickness in stroke patients was higher than normal thickness. High vitamin C intake may have a preventive relation in intima media complex thickening. Keyword. Concentration vitamin C,intake vitamin C, complex intima media thickness x Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ....................................................................................... i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................................ ii HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................... iii UCAPAN TERIMAKASIH............................................................................. v HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIRUNTUKKEPENTINGANAKADEMIS .............................................. viii ABSTRAK ....................................................................................................... ix ABSTRACT ..................................................................................................... x DAFTAR ISI .................................................................................................... xi DAFTAR TABEL............................................................................................ xiv DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xv DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xvi DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xviii 1. PENDAHULUAN ..................................................................................... 1.1. Latar Belakang Penelitian ................................................................. 1.2. Rumusan Masalah ............................................................................. 1.3. Tujuan Penelitian .............................................................................. 1.4. Manfaat Penelitian ............................................................................ 1 1 4 4 4 2. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................ 2.1. Aterosklerosis ..................................................................................... 2.1.1. Definisi aterosklerosis ......................................................... 2.1.2. Faktor risiko aterosklerosis .................................................. 2.1.2.1. Usia ....................................................................... 2.1.2.2. Jenis kelamin ........................................................ 2.1.2.3. Hipertensi.............................................................. 2.1.2.4. Diabetes mellitus .................................................. 2.1.2.5. Merokok................................................................ 2.1.2.6. Dislipidemi ........................................................... 2.1.2.7. Obesitas ................................................................ 2.1.2.8. Alkohol ................................................................. 2.1.3. Patogenesis aterosklerosis .................................................... 2.2. Ultrasonografi karotis........................................................................ 2.2.1. Anatomi dan pemeriksaan ultrasonografi karotis ................. 2.2.2. Pemeriksaan ultrasonografi .................................................. 2.3. Vitamin C .......................................................................................... 2.3.1. Rumus bangun vitamin C ..................................................... 2.3.2. Sumber vitamin C ................................................................. 2.3.3. Metabolisme vitamin C......................................................... 2.3.4. Asupan vitamin C ................................................................. 2.3.5. Fungsi vitamin C .................................................................. 2.3.6. Hubungan antara vitamin C dan aterosklerosis .................... 6 6 6 6 6 7 7 8 9 9 9 9 10 12 12 13 16 16 16 17 19 23 24 xi Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 2.3.7 Hubungan kadar vitamin C dengan faktor risiko stroke ....... 2.4. Kerangka teori ................................................................................. 2.5. Kerangka konsep ............................................................................. 29 31 32 3. METODE PENELITIAN ...................................................................... 3.1. Desain penelitian.............................................................................. 3.2. Tempat dan waktu penelitian ........................................................... 3.3. Subjek penelitian.............................................................................. 3.4. Kriteria penelitian ............................................................................ 3.4.1.Kriteria inklusi ........................................................................ 3.4.2.Kriteria ekslusi ....................................................................... 3.5. Teknik pemilihan sampel ................................................................. 3.6. Besar sampel .................................................................................... 3.7. Identifikasi variabel ......................................................................... 3.8. Bahan dan alat.................................................................................. 3.9. Cara kerja ......................................................................................... 3.10. Batasan operasional ......................................................................... 3.11. Pengolahan data ............................................................................... 3.12. Kerangka operasional ...................................................................... 33 33 33 33 33 33 34 34 34 35 35 35 36 38 39 4. HASIL PENELITIAN ............................................................................ 4.1. Pelaksanaan penelitian ...................................................................... 4.2. Normalitas variabel ........................................................................... 4.3. Karakteristik demografi .................................................................... 4.4. Sebaran subyek berdasarkan kadar Vit C ......................................... 4.5. Kadar vitamin C plasma, asupan vitamin C dan komplek ketebalan Intima media ..................................................................................... 4.6. Hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan komplek ketebalan Intima media, asupan vitamin C plasma dngan ketebalan komplek Intima media dan kadar vitamin C dengan asupan vitamin C .......... 4.7. Hubungan antara faktor risiko dan ketebalan komplek intima media 4.7. Hubungan anatara faktor risiko dan kadar vitamin C ....................... 4.8 Hubungan antara Kelompok kadar vitamin C dengan faktor risiko . 4.8 Hubungan antara Asupan Vitamin C dengan faktor risiko ............... 40 40 40 41 44 5. PEMBAHASAN ....................................................................................... 51 6. KESIMPULAN DAN SARAN51 6.1.Kesimpulan .......................................................................................... 6.2.Saran .................................................................................................... DAFTAR REFERENSI ................................................................................. 58 58 59 LAMPIRAN.................................................................................................... Lampiran 1 Formulir data pasien ..................................................................... Lampiran 2 Jadwal penelitian .......................................................................... 64 64 66 xii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 44 45 46 47 48 50 Universitas Indonesia Lampiran 3 Anggaran penelitian ..................................................................... Lampiran 4 Surat keterangan lolos kaji etik .................................................... Lampiran 5 Surat keterangan persetujuan izin penelitian ................................ xiii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 67 68 69 Universitas Indonesia DAFTAR TABEL Tabel 2.1. Sumber makanan dan minuman dari vitamin C............................ 22 Tabel 2.2. Recommended dietary allowances (RDAs) untuk vitamin C ....... 23 Tabel 4.1. Deskripsi variabel numerik ........................................................... 41 Tabel 4.2. Sebaran subjek menurut kharakteristik subjek ............................. 42 Tabel 4.3. Nilai mean, SD, median karakteristik subjek ............................... 43 Tabel 4.4. Sebaran subjek berdasarkan kadar Vitamin C ............................. 44 Tabel 4.5. Nilai mean, SD, median kadar vitamin C dan komplek ketebalan Intima media ................................................................................. 44 Tabel 4.6. Nilai median dan range komplek ketebalan intima media menurut faktor risiko .................................................................................... 47 Tabel 4.7. Nilai median dan range kadar vitamin C menurut faktor risiko .... 48 Tabel 4.8. Hubungan antara kelompok kadar vitamin C plasma dengan faktor risiko ............................................................................................... 49 Tabel 4.9. Hubungan antara Asupan Vitamin C dengan faktor risiko ............ 51 xiv Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1. Gambar 2.2. Gambar 2 3. Gambar 2.4. Gambar 4.1. Gambar 4.6. Aterosklerosis............................................................................ Rumus kimia vitamin C (C6H8O6............................................ Radikal bebas............................................................................... Vitamin C sebagai antioksidan.................................................... Persentase faktor risiko aterosklerosis........................................ Scatter diagram antara kadar vitamin C dan ketebalan lomplek Intima media ............................................................................. Gambar 4.7. Scatter diagram antara asupan vitamin C dan ketebalan komplek Intima media .............................................................................. Gambar 4.8. Scatter diagram antara asupan vitamin C dan kadar vitamin C...... xv Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 12 16 25 26 43 45 45 46 Universitas Indonesia DAFTAR SINGKATAN AGEs : advanced glycation and products AI : adequqte intake ASAP : antioxidant supplementation in atherosclerosis preventation CLAL : cholesterol lowering atherosclerosis study DHA : dehydro ascorbic acid DRI : dietary reference intakes FNB : food and nutrition board GE : general electric GLUT : glucose transporters HDL : high- density lipoprotein ICAM-1 : intracellular adhesion IOM : institute of medicine KIM : komplek intima media LDL : low-density lipoprotein MCFC : monocyte colony-stimulating factor MCP-1 : monocyte chemo attractan prot Mg : magnesium NO : nitric oxyde PECAM-1 : platelete-endothelial adhesion molecules-1 PF4 : platelete factors PKC : protein kinase C RDA : recommmended dietary allowance xvi Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia Riskesdas : Riset kesehatan dasar RSCM : Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo ROS : Reactive oxygen species SOD : superoxyde dismutase SVCT : sodium vitamin C coltransportersell muscle TNF-a : tumor necrosis factor a UL : tolerable upper intake level VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1 VSCM : vascular smooth cell muscle xvii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Formulir data pasien ..................................................................... Lampiran 2 Jadwal penelitian .......................................................................... Lampiran 3 Anggaran penelitian ..................................................................... Lampiran 4 Surat keterangan lolos kaji etik .................................................... Lampiran 5 Surat keterangan persetujuan izin penelitian ................................ xviii Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 64 66 67 68 69 Universitas Indonesia 1 BAB I PENDAHULUAN 1. 1. Latar Belakang Masalah Stroke iskemik adalah yang terbanyak yaitu 80% dari total kasus stroke, sedangkan stroke perdarahan adalah sisanya.1 Berdasarkan data nasional stroke Riset Kesehatan Dasar 2013 (Riskesdas 2013) penderita stroke di Indonesia terus meningkat. Prevalensi stroke di Indonesia terdapat 12,1 per 1000 penduduk. 2 Pada 1056 pasien stroke yang dirawat di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) Tahun 2006-2010 terdapat 804 pasien (76%) mengalami stroke untuk pertama kalinya, sedangkan 252 pasien (24%) mengalami stroke yang berulang. 3 Aterosklerosis adalah salah satu dari berbagai faktor penyebab stroke iskemik. Aterosklerosis diawali dengan terjadinya disfungsi endotel. Disfungsi endotel merupakan akibat dari berkurangnya bioavibilitas dari nitrix oxide (NO), yang dikenal sebagai vasodilator, yang diakibatkan oleh peningkatan degradasi NO oleh reactive oxygen species (ROS). Disfungsi endotel yang dapat terjadi akibat terpapar satu atau lebih agen yaitu partikel oksidasi LDL, radikal bebas, peningkatan homosistein, maupun infeksi kronis. Selain itu juga terdapat faktor risiko yang dapat meningkatkan kerusakan endotel antara lain diabetes mellitus, hipertensi, merokok, dan dislipidemia yang akan meningkatkan stres oksidatif.4 Salah satu mekanisme proteksi terhadap stres oksidatif yaitu antioksidan. Antioksidan berperan dengan mendonorkan elektronnya sehingga mencegah oksidasi LDL. Vitamin C (asam askorbat) adalah antioksidan kuat yang dapat menghambat kerusakan endotel pembuluh darah. Vitamin C juga diperlukan untuk berbagai fungsi metabolik normal dan mudah dijumpai dalam makanan sehari hari.5 Stres oksidatif dapat mengakibatkan berbagai kerusakan, termasuk pada endotel pembuluh darah. Proses ini mengakibatkan penebalan komplek intima media (KIM) pada pembuluh darah karotis. Untuk mendeteksi ketebalan komplek intima media dapat melalui teknik noninvasif dapat menggunakan ultrasonografi. 1 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 2 Teknik ultrasonografi ini merupakan teknik yang spesifik untuk mendeteksi ketebalan komplek intima media pada arteri karotis. Penebalan komplek intima media karotis yang melebihi normal dihubungkan sebagai faktor risiko aterosklerosis.6 Berbagai penelitian sudah menunjukkan hubungan kadar vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media pada populasi sehat. Penelitian dari Gale (2001) menunjukkan rerata ketebalan komplek intima media 0,004mm lebih tipis pada populasi yang memiliki kadar rata rata plasma vitamin C lebih tinggi 20%.6 Penelitian lain yang dilakukan oleh Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) study, yang melakukan pemeriksaan terhadap 520 pria dan wanita, kemudian diberikan 91mg (136IU) d-alpha-tocopherol dan 250mg vitamin C, kombinasi keduanya dan plasebo selama 3 tahun kemudian dilakukan penilaian ketebalan komplek intima media karotis menggunakan ultrasonographi. Kombinasi penggunaan kedua supplemen tersebut berhubungan dengan perlambatan penebalan komplek intima media pada laki laki sebesar 0,011mm dibandingkan plasebo 0.020mm/tahun,(p=0.008). Studi tersebut menyimpulkan supplementasi vitamin E dan C memperlambat aterosklerosis pada arteri karotis.7 Berbagai penelitian juga menilai hubungan kadar vitamin C pada pasien stroke iskemik akut. Penelitian yang dilakukan Moreno (2004) mengatakan pada pasien stroke memiliki kadar vitamin C plasma yang lebih rendah (39±6μmol/L) secara signifikan (p=0,003) dibandingkan kontrol (61±4μmol/L).8 Penelitian yang sudah ada menunjukkan kadar vitamin C yang rendah pada populasi sehat dihubungkan dengan peningkatan ketebalan komplek intima media karotis, kadar vitamin C pada pasien stroke akut lebih rendah dibandingkan normal dan peningkatan ketebalan komplek intima media berhubungan dengan terjadinya stroke iskemik. Penelitian yang dilakukan oleh Polak (2011) pada 5028 subyek penelitian selama 3,2 tahun didapatkan 42 subyek mengalami stroke untuk pertama kalinya dengan rata rata mengalami peningkatan ketebalan komplek intima media sebesar 0,05mm/tahun. Hal ini menunjukkan peningkatan ketebalan Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 3 komplek intima media berhubungan dengan insiden stroke dan penyakit kardiovaskular9 Hingga saat ini belum ada penelitian mengenai kadar vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik dengan ketebalan komplek intima media sebagai faktor risiko aterosklerosis. Dengan mengetahui kadar vitamin C dapat mempengaruhi ketebalan komplek intimamedia, maka konsumsi makan makanan yang tinggi vitamin C diharapkan dapat menghambat perjalanan aterosklerosis. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 4 1. 2. Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang penelitian, maka dirumuskan masalah yang akan diteliti, yaitu: 1. Berapakah rerata kadar vitamin C plasma pada penderita stroke iskemik akut? 2. Berapakah rerata asupan vitamin C plasma pada penderita stroke iskemik akut? 3. Berapakah rerata ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik akut? 4. Bagaimana sebaran rerata kadar vitamin C plasma dan asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik akut? 1. 3. Tujuan Penelitian 1. 3. 1 Tujuan Umum Diketahuinya sebaran rerata kadar dan asupan vitamin C pada penderita stroke iskemik akut dengan ketebalan komplek intima media 1. 3. 2 Tujuan Khusus 1. Diketahuinya rerata kadar vitamin C plasma pada penderita stroke iskemik akut. 2. Diketahuinya rerata asupan vitamin C plasma pada penderita stroke iskemik akut? 3. Diketahuinya rerata ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik akut 4. Diketahuinya Hubungan rerata kadar dan asupan vitamin C dengan berbagai faktor resiko pada pasien stroke iskemik akut dengan ketebalan komplek intima media 1. 4. Manfaat Penelitian 1. 4. 1. Manfaat Bidang Penelitian Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 5 Hasil dari penelitian ini diharapkan dapat menjadi data awal mengenai gambaran sebaran kadar vitamin C plasma dan asupan vitamin C pada penderita stroke iskemik akut dengan komplek intima media. 1. 4. 2. Manfaat Bidang Pendidikan 1. Meningkatkan pengetahuan dokter tentang hubungan kadar vitamin C plasma, asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima media pada penderita stroke iskemik. 2. Meningkatkan pengertian, pemahaman, dan aplikasi metode penelitian yang dipergunakan. 1. 4. 3. Manfaat Bidang Pelayanan Masyarakat Menjadi salah satu data pendukung yang dapat dipergunakan untuk mengetahui peranan makanan tinggi vitamin C sebagai upaya pencegahan aterosklerosis Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2. 1. Aterosklerosis 2.1.1 Definisi Aterosklerosis Aterosklerosis adalah suatu penyakit progresif yang dicirikan terjadinya penebalan komplek intima media, akumulasi kolesterol pada pembuluh darah, jaringan fibrosa dan muskular di subintima. Komplek intima media merupakan biomarker penting pada aterosklerosis subklinik. Pada usia anak anak hingga dewasa muda komplek intima media merupakan satu satunya penanda aterosklerosis, sementara plak terjadi pada usia yang lebih tua. Kedua parameter tersebut memiliki kontribusi independen dalam risiko terjadinya penyakit jantung dan stroke. 10. 2.1.2 Faktor risiko aterosklerosis Pada aterosklerosis terdapat faktor risiko yang dibedakan menjadi faktor risiko yang dapat dimodifikasi dan tidak dapat dimodifikasi..Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi antara lain usia, jenis kelamin,dan riwayat keluarga. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi sebagian besar berkaitan dengan aterosklerosis antara lain hipertensi, diabetes mellitus, merokok, dislipidemia, dan obesitas yang akan meningkatkan stress oksidatif yang disebabkan oleh ROS.10 2.1.2.1 Usia Pada usia yang melebihi 10 tahun setelah usia 55 tahun, rata rata kejadian stroke meningkat lebih dari 2 kali baik pada laki laki maupun perempuan. Insiden terjadinya stroke 1,25 kali lebih tinggi pada laki laki, namun karena perempuan memiliki kecenderungan hidup lebih lama daripada laki laki, lebih banyak perempuan meninggal karena stroke pada setiap tahunnya.11 6 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 7 2.1.2.2 Jenis kelamin Kejadian stroke lebih sedikit terjadi pada perempuan dibandingkan lakilaki. Perempuan memiliki risiko yang lebih rendah terhadap aterosklerosis yang berkaitan dengan stroke dibanding laki laki. Risiko terhadap stroke ini akan menjadi sama setelah perempuan mengalami menopause. Perempuan memiliki hormon estrogen yang memiliki mekanisme protektif pada disfungsi endotel pembuluh darah dan reperfusi serebral paska iskemik. Mekanisme yang tidak spesifik terhadap tipe sel kemungkinan sama pentingnya karena banyak estrogen memiliki aktivitas antioksidan lipid yang kuatnya tergantung kadarnya. 12 2.1.2.3 Hipertensi Peningkatan tekanan darah mengawali proses cedera endotel, melalui stres mekanik pada pembuluh darah, tekanan transmural, dan pengaruhnya pada pertumbuhan otot polos yang menyebabkan inflamasi akibat dari peningkatan kadar intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan interleukin 6 (IL-6). Shear stress berperan pada endotel pada cabang arteri. Peningkatan shear stress menyebabkan gangguan ekspresi vasokonstriktor, growth factor, dan mediator inflamasi. dan secara langsung merusak endotel pembuluh darah.13 Peningkatan tekanan darah mengawali proses cedera endotel yang dimodulasi oleh stimulus biomekanikal dari pulsasi aliran darah, seperti peningkatan hidrostatik atau cyclic strain yang mempengaruhi ekspresi dan fungsi sel endotel. Kejadian ini akan meningkatkan ekspresi ICAM-1 sehingga menyebabkan adhesi monosit semakin besar terhadap sel endotel. Peningkatan cylic strain juga mengatur ekspresi mRNA dan sekresi Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). MCP-1 berperan dalam pengambilan monosit dan proses inflamasi pada cedera endotel. Stimulus angiotensin II menghasilkan aktifasi inflamasi yang akan meningkatkan ekspresi dan pelepasan IL-6 dan stimulus peningkatan ICAM-1. Angiotensin II yang terdapat pada monosit berpotensi menstimulasi Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NAD(P)H) oksidase yang akan menstimulasi superoxide. Superoxide dan Reactive Oxigen Species (ROS) dapat menginaktifkan NO, vasodilator yang diproduksi oleh endothelial Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 8 NO synthase (eNOS) sehingga bioavaibilitas menurun yang menyebabkan terjadinya disfungsi endotel. Peningkatan angiotensin II bersama dengan peningkatan shear stress menyebabkan terjadinya remodeling pembuluh darah yang mengawali cedera endotel melalui jalur : peningkatan regulasi cytokines, growth factor, molekul adhesi, perubahan metabolism lipid,dan peningkatan produksi ROS13 2.1.2.4 DM tipe 2 Aterosklerosis pada DM tipe 2 dapat terjadi melalui aktivasi jalur polylol, resistensi insulin dan peningkatan asam lemak bebas. Pada diabetes mellitus tipe 2 terjadi resistensi insulin sehingga glukosa tidak dapat dipakai sebagai sumber energi. Energi dihasilkan dari pemecahan lemak sehingga kadar lemak darah meningkat dan terjadi pengendapan lemak terutama LDL di endotel pembuluh darah. Peningkatan produksi radikal bebas menyebabkan aktivasi jalur jalur yang terlibat seperti aktivasi jalur polyol, resistensi insulin, dan peningkatan asam lemak bebas. Pada DM tipe 2 juga terjadi pelepasan berlebihan asam lemak bebas dari jaringan adiposa dan penurunan ambilan pada otot skletal yang akan meningkatkan meningkatkan kadar asam lemak bebas sehingga memperkuat stress oksidatif. 14 Pada jalur polyol, terdapat enzim aldose reduktase yang dalam keadaan normal berperan untuk mengurangi toksisitas alkohol dalam sel. Pada keadaan hiperglikemia, enzim aldose reduktase juga bekerja dalam mengubah glukosa menjadi sorbitol yang kemudian teroksidase menjadi fruktosa. Dalam proses merubah kadar glukosa intrasel yang tinggi menjadi sorbitol, enzim aldose reduktase ini mengkonsumsi kofaktor NADPH yang berguna dalam proses regenerasi antioksidan intrasel yaitu glutation yang tereduksi (GSH). Akibat berkurangnya jumlah GSH, aktivasi dari jalur polyol meningkatkan kejadian stress oksidatif intrasel. 14 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 9 2.1.2.5. Merokok Pada perokok, nikotin, tar dan zat-zat toksik lain yang terdapat dalam rokok merusak endotel pembuluh darah. Pada orang yang terpapar asap rokok dapat menyebabkan penurunan bioavibilitas NO melalui penurunan ekspresi dan aktivitas enzim endotelial NO sintetase (eNOS). Merokok meningkatkan modifikasi oksidatif dari LDL dan dapat menyebabkan reaksi inflamasi melalui peningkatan penanda inflamasi seperti C- reaktif protein , interluekin 6, dan tumor nekrosis faktor α. 15 2.1.2.6. Dislipidemia Dislipidemia adalah gangguan metabolisme lipoprotein yang meliputi kelebihan ataupun defisiensi lipoprotein. Manifestasi dari dislipidemi meliputi peningkatan kolesterol darah total, low-density lipoprotein (LDL), trigliserida dan penurunan high-density lipoprotein (HDL). Lesi awal dari aterosklerosis berawal dari akumulasi LDL subendotel yang mengalami oksidasi sehingga meningkatkan sitokin proinflamasi dan chemokine yang kemudian ditangkap oleh monosit, yang menjadi awal terjadi nya aterosklerosisesis. 16 2.1.2.7. Obesitas Obesitas berkaitan dengan disfungsi endotel dan kekakuan pembuluh darah yang dapat terjadi sejak dekade pertama dalam kehidupan. Dampak obesitas terhadap sistem vaskular disebabkan oleh inflamasi dan resistensi insulin. Pada Obesitas, jaringan adiposa mensekresikan sejumlah besar sitokin sehingga menyebabkan kerusakan dari endotel yang merupakan awal dari aterosklerosis. 17 2.1.2.8. Alkohol Konsumsi alkohol meningkatkan pembentukkan ROS dan mengganggu mekanisme pertahanan tubuh melawan stress oksidatif, terutama pada hepar. Alkohol menstimulasi aktivitas enzim citokrom P450s, yang mengakibatkan Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 10 peningkatan ROS yang akhirnya menurunkan kadar antioksidan. Pada tingkat sellular terjadi stres oksidatif yang dapat menyebakan kerusakan sel. 18 2.1.3. Patogenesis aterosklerosis Secara anatomis lapisan endotel berada di antara darah dan dinding pembuluh darah. Endotel mempunyai peranan dalam mempertahankan homeostasis pembuluh darah, mengontrol tonus pembuluh darah dan aliran darah, serta mediator inflamasi, penghantaran nutrien dan pembuangan hasil metabolisme, pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dan migrasinya. Usia, jenis kelamin, obesitas, merokok, hipertensi, DM, dislipidemi, obesitas dan alkohol adalah faktor faktor risiko yang akan meningkatkan kerusakan fungsi endotel, fungsi otot polos dan metabolisme dinding pembuluh darah. Faktor risiko tersebut meningkatkan produksi radikal bebas ROS.10 ROS memiliki efek yang merugikan melalui beberapa mekanisme. Pertama ROS menyebabkan kerusakan langsung pada membran sel dan nukleus. Kedua ROS berinteraksi dengan mediator vasoaktif endogen yang dibentuk sel endotel sehingga memodulasi proses aterogenik. Ketiga ROS menyebabkan pembentukkan oxLDL, yang merupakan mediator penting dalam aterosklerosis. OxLDL melibatkan mekanisme potensial yang menyebabkan perkembangan aterosklerosis seperti sitotoksik atau reaksi kemotaktik pada monosit dan menghambat motilitas makrofag. ROS merupakan metabolisme oksigen yang berperan dalam reaksi reduksi oksidasi. Sejumlah studi menunjukkan stress oksidatif berperan dalam patogenesis aterosklerosis terutama disfungsi pembuluh darah endotel.10 Pada aterosklerosis terjadi kerusakan pada endotel, hal ini menyebabkan penurunan produksi nitrit oxide (NO), peningkatan ekspresi faktor protrombotik, molekul adhesi proinflamasi, sitokin dan faktor kemotaktik, serta peningkatan permeabilitas endotel. Sitokin menurunkan bioavailabilitas NO dan meningkatkan reactive oxygen species (ROS). Bioavailabilitas NO yang rendah meningkatkan ekspresi molekul adhesi yaitu vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) dan intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), platelete-endothelial adhesion molecules-1 (PECAM-1), integrin, dan selektin. Selanjutnya molekul-molekul Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 11 adhesi tersebut menyebabkan terjadinya rekrutmen dan adhesi monosit, limfosit T, dan trombosit pada endotel.10 Aktivasi pada endotel menyebabkan pelepasan reseptor permukaan, enzim proteinase, sitokin (interleukin, interferon, monocyte chemoattractant protein1/MCP-1). Monocyte chemoattractant protein-1 merekrut monosit ke daerah endotel yang rusak. Trombosit yang menempel teraktivasi, merangsang pelepasan faktor-faktor inflamasi, protease, substansi vasoaktif, dan growth factors kemudian terjadi inflamasi. Trombosit yang menempel mengeluarkan platelet factors (PF4). Inflamasi yang berlanjut menyebabkan pelepasan faktor-faktor pertumbuhan (monocyte colony-stimulating factor, M-CSF) dan sitokin (tumor necrosis factor-α, TNF-α dan interferon-γ, interleukin), bersama dengan PF4 menyebabkan diferensiasi monosit menjadi makrofag di dalam intima. 10 LDL kemudian menempel pada endotel yang rusak dan mengalami oksidasi sehingga terjadi akumulasi LDL pada endotel. Peristiwa ini terutama karena kadar LDL yang tinggi pada sirkulasi dan berkurangnya kadar high-density Lipoprotein (HDL) yang berfungsi untuk membawa kolesterol dari jaringan ke hati. LDL mengalami modifikasi oksidatif pada ruang subendotel menjadi oxidized LDL (ox LDL). oksidasi LDL memiliki aktivitas proinflamasi tapi masih dapat dikenali oleh reseptor LDL. Pada awalnya endothelium berusaha memperbaiki sendiri dengan menarik Limfosit T, monosit dan platelet ke tempat injuri. Saat proses perbaikan gagal endotel menjadi lebih permeable, limfosit dan monosit bermigrasi melalui proses adhesi keruang subendotel. Monosit berubah menjadi makrofag dan mengekspresikan reseptor scavenger sehingga terjadi pengambilan oxLDL melalui reseptor scavenger menyebabkan pembentukan sel busa (foam cell).3 Peristiwa modifikasi oksidatif ini meliputi reactive oxygen species (ROS) yang dihasilkan oleh sel endotel dan makrofag. Peningkatan ROS ini menyebabkan menurunnya produksi dan bioavibilitas Nitric oxide (NO) yang menyebabkan vasokonstriksi dan agregasi platelet. 10 Sel otot polos bermigrasi kelapisan medial dan masuk ke intima atau ruang subendotel. Sel otot polos kemudian akan berproliferasi dan menangkap lipoprotein, membentuk sel busa dan mensintesis matriks ekstrasellular yang akan Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 12 menyebabkan terbentuknya fatty streak dan ditutupi oleh penutup fibrosa (fibrous cap). 10 Gambar 2.1. aterosklerosis. Dari : Atherosclerosis protection protocol (internet) 2014 Jan (cited 2014 march 28) available from : http://healthyprotocols.com/2 athero.htm. 2.2.. Ultrasonografi karotis 2.2.1 Anatomi dan pemeriksaan ultrasonografi karotis Percabangan arteri karotis biasanya terjadi setinggi kartilago tiroid tapi dapat pula berbeda beberapa sentimeter. Arteri karotis interna biasanya posteriolateral dari arteri .karotis eksterna. Arteri karotis interna berjalan di belakang faring dan tidak memberikan cabang di leher. Arteri karotis interna masuk tengkorak melalui kanal karotis dalam tulang petrosa dan membentuk kurva S. Arteri karotis eksterna memiliki cabang cabang dimana cabang tersebut dapat menjadi suplai darah kolateral jika arteri karotis interna tersumbat 20 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 13 Aterosklerosis karotis dapat dilihat dengan menggunakan tehnik ultrasound sejak tahun 1970, dengan kemajuan teknologi yang terus berkembang. Dua proses utama yang berhubungan dengan proses atherosklerosis telah diidentifikasikan yaitu 1), penebalan komplek intima media, yang dapat digunakan sebagai faktor risiko independen dari stroke dan miocard infark. 2), perkembangan dari plak.21 Carotid duplex ultrasound adalah tehnik noninvasif untuk memperkirakan risiko stroke aterotroemboli dari bifurkasio arteri karotis berdasarkan gambaran dan kriteria velosimetri. Pada carotid Duplex ultrasound mengkombinasikan analisis spektrum Doppler dan B-mode yang dapat memberikan gambaran morfologi, lesi arteri serta aliran darah dalam pembuluh darah. 21 Tujuan evaluasi arteri karotis adalah untuk mengidentifikasi faktor risiko pasien terhadap kejadian stroke dan pencegahan terhadap individu dengan risiko tinggi stroke. 21 Indikasi dilakukan pemeriksaan dupleks adalah sebagai berikut : Evaluasi diagnostik pada pasien dengan stenosis karotis yang asimtomatis dengan gambaran tanda aterosklerosis pada penyakit jantung Pasien yang akan dilakukan tindakan operatif pada stenosis karotis, dengan gambaran plak disertai stenosis Evaluasi diagnostik pada pasien diseksi tunika intima yang traumatik Evaluasi penyakit inflamasi Evaluasi diagnostik gangguan perfusi fossa posterior 2.2.2. Pemeriksaan ultrasonografi Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 14 Pemeriksaan Carotid duplex ultrasound dilakukan dengan memeriksa bifurkasio karotis pada bidang axial dan sagital untuk memeriksa lokasi serta perjalanan arteri carotis interna dan eksterna. Variasi yang bisa didapatkan pada 90 % populasi, arteri karotis interna berjalan posterolateral pada arteri karotis eksterna, pada 10 % kasus, arteri karotis interna terlihat pada tingkat yang sama pada bagian medial arteri karotis eksterna dan pada kasus yang jarang arteri karotis interna terdapat pada bagian depan arteri karotis eksterna. Kemudian pemeriksa menggerakkan transduser untuk untuk mendapatkan bifurkasio karotis seperti garpu. 21 Terdapat tiga pendekatan untuk gambaran sagital yaitu dengan posisi transduser diantara laring dan otot sternokleidomastoid untuk bagian sagital anteroposterior, pendekatan lateral melalui otot sternokleidomastoid dan pendekatan posterolateral dengan transduser dibelakang sternokleidomastoid. Posisi transduser posterolateral akan nampak pada bifurkasio pada hampir semua individu dengan gambaran normal pada arteri karotis interna. Pada posisi ini arteri karotis interna nampak terlihat dekat dengan transduser. 21 Pada kondisi normal arteri karotis interna dan eksterna mudah dibedakan berdasarkan hubungan mereka secara sonoanatomik. Adanya percabangan pembuluh darah menunjukkan arteri karotis eksterna dan dan pelebaran bulbus berasal dari arteri karotis interna.20 Dinding arteri karotis terdiri dari 3 lapis : intima, media dan adventisia. Intima terdiri atas satu lapis sel endotel yang membentuk barier secara terus menerus antara dinding arteri dan sirkulasi darah. Endotel terletak pada basal membran yang dipisahkan dari lamina elastika interna dan media dengan ruang yang berisi matriks non selular yang mengandung kolagen, elastin, dan glikoprotein.20 Lamina elastika interna tebal merupakan lapisan elastin yang memisahkan intima dari media. Media merupakan komponen yang paling tebal dari dinding arteri dan tersusun dari otot polos, jaringan elastin, dan matriks ekstraselular. Lamina elastik eksternal memisahkan media dan adventitia. Lapisan dinding arteri Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 15 yang paling luar adventitia tersusun dari jaringan penyambung jarang dan sel lemak. Pembuluh darah dan saraf yang disebut vasa vasorum menembus adventitia dan meluas ke media.20 Arteri intrakranial secara morfologi berbeda dari arteri ekstrakranial. Arteri intrakranial tidak mempunyai membran elastik eksternal dan mempunyai lapisan intimal yang lebih tipis. Media dan adventitia merupakan serabut yang kurang elastis apabila dibandingkan dengan ukuran yang sama. 20 Struktur dinding pembuluh darah memiliki karakteristik refleksi ganda dengan zona hipoechoik terletak diantaranya, yang disebut sebagai kompleks intima media dan digunakan sebagai parameter pengukuran ketebalan tunika intima media. Pada pemeriksaan Carotid duplex ultrasound hasil yang didapat bergantung pada alat ultrasound dan keahlian pemeriksa.Pengukuran tunika intima media serial harus selalu dilakukan pada tempat yang sama, kebanyakan pemeriksa lebih suka pada dinding 2-3cm proksimal dari bifukasio karotis dengan meggunakan tranduser frekuensi tinggi (lebih dari 10MHz).Pada pemeriksaan B mode ketebalan tunika intima (mulai dari permukaan lumen intima, garis hiperecho yang pertama kali terlihat, menuju ke permukaan adventitia media, dan menuju ke garis hiperecho yang kedua), didapatkan nilai normal 0.5-0.6mm. Pada gambaran ketebalan komplek intima media lebih dari 1mm dicurigai menjadi lesi pada gangguan lipid ataupun diabetes mellitus, dan plak diasumsikan bila ketebalan lebih dari 2mm.21 Penelitian yang dilakukan oleh Sahoo dkk (2009) pada 60 pasien stroke iskemik dan 50 kontrol dilakukan pemeriksaan carotid doppler ultrasound. Pada penelitian ini didapatkan rata rata ketebalan komplek intima media pada pasien stroke sebesar 0,789±0,19mm dan pada kontrol sebesar 0,594± 0,098mm dengan p<0,0001. Pasien dangan karotis plak memiliki ketebalan tunika media intima yang lebih tebal (0.95±0.22mm) dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki plak (0.71±0.12mm) dengan p < 0.05. Pada studi ini ketebalan komplek intima media karotis berhubungan dengan peningkatan usia dan keberadaan plak.22 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 16 Pada studi PARC-AALA (Paroi arte´ rielleet Risque Cardiovasculaire in Asia Africa/ Middle East and Latin America) pada 2634 subyek didapatkan rata rata ketebalan komplek intima media pada orang asia lebih tipis (0.683 ± 0.003mm ) dibandingkan ketebalan komplek intima media orang timur tengah, afrika dan Amerika latin (0.699 ± 0.004mm) dengan hipertensi merupakan faktor risiko terbanyak (54%)23 2.3 Vitamin C 2.3.1 Rumus bangun vitamin C Vitamin C (asam askorbat) adalah mikronutrien penting yang dibutuhkan tubuh yang diperlukan untuk fungsi metabolik tubuh normal. L-ascorbic acid (C6H8O6) adalah nama dari vitamin C, nama lainnya adalah 2-oxo-L-threohexono-1,4-lactone-2,3-enediol. Vitamin C termasuk antioksidan yang larut dalam air, yang ditemukan dalam tubuh adalah dalam bentuk askorbat anion. Manusia, tidak mampu mensintesis vitamin C secara endogen, sehingga vitamin C di butuhkan dalam komponen diet.24 Gambar 2.2. Rumus kimia Vitamin C (C6H8O6). Dari : Ascorbic acid (internet) 2014 Jan (citied 2014 March 1) available from: http://pubchem.n.cbi.nlm.nih.gov/summmary/summary.cgi?cid54670067. 2.3.2. Sumber Vitamin C Vitamin C terutama dijumpai pada buah-buahan dan sayur-sayuran. Buah buahan yang mengandung vitamin C antara lain buah anggur, kiwi, mangga, Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 17 jeruk, pepaya, stroberi dan semangka. Sayur-sayuran kaya akan vitamin C antara lain brokoli, kentang, kol kubis bayam dan tomat24 Kadar vitamin C dalam makanan dapat berkurang dengan penyimpanan yang terlalu lama dan pemasakan yang terlalu panas, disebabkan karena asam askorbat adalah vitamin yang larut dalam air dan rusak dengan pemanasan. Untungnya banyak makanan yang mengandung vitamin C tinggi seperti buah dan sayuran biasanya dimakan dalam keadaan mentah. 24 2.3.3. Metabolisme vitamin C Kadar vitamin C dalam plasma diatur dengan ketat agar berada dalam dosis fungsional. Kadar vitamin C normal dalam plasma adalah 0,2-2mg/dl. Konsentrasi dalam plasma < 4µM akan menimbulkan gejala klinis seperti sariawan. Dosis 30mg perhari membuat kadar dalam plasma stabil yaitu 7µM untuk laki-laki dan 12 µM untuk perempuan.26 Vitamin C sebagai sebuah campuran dengan berat molekul yang besar, tidak dapat menyeberangi membran sel dengan difusi sederhana. Aliran vitamin C kedalam dan ke luar sel diatur oleh mekanisme yang spesifik, meliputi fasilitasi difusi dan transpor aktif, yang diperantarai oleh golongan dari protein membran seperti facilitated glucosa transporters (GLUT) dan sodium vitamin C cotransporters (SVCT) secara berurutan.5 Difusi yang dibantu melalui GLUT transporters. Transpor melalui gradien dalam bentuk oksidasi vitamin C, dehydroascorbic acid (DHA), dimediasi oleh GLUT yang tidak mempunyai afinitas dan tidak dapat dideteksi selama direduksi, reduksi vitamin C, DHA, dapat secara tidak langsung melalui 3 tahap mekanisme yaitu : 1. oksidasi ekstraselular dari askorbat menjadi DHA, 2. transpor DHA oleh GLUT transporter dan 3. reduksi intraselular dari DHA menjadi askorbat. 5 GLUT transporters memediasi absorbsi DHA dalam satu mekanisme independen energi. GLUT1 dan GLUT3 adalah transporter utama untuk Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 18 masuknya DHA. DHA transporter yang lain, GLUT4 yang terakhir diidentifikasi. GLUT1 dan GLUT3 sebagian besar terdapat dalam osteoblas, otot, dan sel retina dan memediasi masuknya DHA kedalam sel. GLUT1 juga terdapat pada sel endotelial pada sawar darah otak dan dapat memberikan respons terhadap akumulasi vitamin C dalam otak5 Mekanisme transpor yang diasilitasi oleh GLUT telah diimplikasikan dalam proteksi melawan kerusakan oksidatif. Pemberian DHA diperlihatkan untuk melindungi sel saraf dari stroke iskemik dengan meningkatnya kadar antioksidan melalui akumulasi vitamin C yang dimediasi oleh GLUT. Hal ini dapat juga sebagai proteksi melawan pembentukan ROS dari respirasi mitokondria, terutama dalam nutrisi manusia, oleh karena respirasi oksidatif dalam mitokondria merupakan sumber utama ROS biologik dalam sel. Kerusakan oksidatif merupakan kunci kontributor terhadap penyakit degeneratif yang berhubungan dengan usia, penemuan ini menyokong kepentingan terapi vitamin C intraselular dan implikasi DHA, dalam gabungan dengan sistem transpor GLUT, sebagai target potensial dalam pengobatan penyakit. 5 Mekanisme transport aktif Mekanisme yang difasilitasi pada vitamin C juga melalui transpor aktif SVCT, dimana terjadi transport askorbat kedalam sel. SVCT memiliki afinitas terhadap askorbat dibandingkan dengan GLUT untuk DHA dan memiliki afinitas transpoter vitamin C yang tinggi. Sistem Transpor SVCT diklasifikasikan sebagai transport aktif sekunder. Terdapat 2 isoform dari transporter SVCT yaitu SVCT1 dan SVCT2 , dimana SVCT 2 memiliki afinitas yang lebih tinggi tetapi kapasitas yang lebih rendah dibandingkan dengan SVCT1. SVCT 1 dihasilkan di sel epitel meliputi usus, ginjal dan hepar, yang dapat menstransport sejumlah asam askorbat melebihi kebutuhan internal dari sel.. Sebaliknya SVCT2 terdapat pada sel yang aktif secara metabolik dan khusus seperti otak, mata dan plasenta dan berguna untuk mempertahankan kadar vitamin c intrasellular untuk fungsi vital saraf dan proteksi terhadap stress oksidatif. Kedua isoform dari SVCT dapat berfungsi sebagai umpan balik inhibisi oleh askorbat. Ekspressi dari SVCT1 dihambat oleh konsentrasi asam askorbat yang tinggi dalam in vitro. SVCT 1 dihambat secara Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 19 efektif oleh asam askorbat oral. SVCT2 sesnsitif terhadap perubahan kadar asam askorbat intrasellular, yang berperan dalam mempertahankan hemostasis asam askorbat dalam sel. 5 Bioaviabilitas Vitamin C Bioavibilitas atau konsentrasi efektif dari vitamin C bergantung kepada absorbsi usus dan eksresi ginjal. Vitamin C dikonsumsi bersama diet dan suplemen, diabsorbsi oleh sel epitel usus halus dengan SCVT transporter dan berdifusi kedalam kapiler disekitarnya, kemudian ke sistem sirkulasi. Dalam ginjal, vitamin C difiltrasi dari kapiler glomerulus kedalam kapsul Bowman melalui mekanisme filtrasi secara umum. Vitamin C berjalan melalui tubulus konvultus proksimal, direabsorbsi kedalam kapiler disekitar tubulus renalis melalui sel epitel ginjal oleh SVCT transporter. Perbedaan antara jumlah vitamin C yang difiltrasi dan yang diabsorbsi menggambarkan eksresi dari ginjal. Vitamin C disimpan di seluruh tubuh dengan konsentrasi tertinggi pada sel darah putih, mata, kelenjar adrenal, kelenjar pituitari dan otak. Konsentrasi vitamin C dalam otak adalah 10x lebih tinggi dibandingkan dengan kadar di dalam darah. Hal ini mengindikasikan mempunyai peran yang potensial sebagai agen protektif cerebri.Bentuk kimia dari vitamin C tidak dapat menembus sawar darah otak, namun bentuk oksidasi dari vitamin C yaitu dehydroascorbic acid dapat masuk ke otak dan bertahan dalan bentuk asam ascorbat 26,27,28. Sumber vitamin C dapat dilihat pada table 1. 2.3.4. Asupan Vitamin C Asupan zat makanan, merupakan variabel yang berperan dalam menentukan status gizi sehingga diperlukan survei diet atau untuk menilai konsumsi makanan. Metode pengukuran konsumsi makanan untuk individu anatra lain dengan menggunakan food recall dan estimated food record.29 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 20 Metode food recall dilakukan dengan mencatat jenis dan jumlah makanan yang dikonsumsi pada periode tertentu, biasanya dimulai dari saat bangun tidur hingga malam sebelum tidur. Jumlah konsumsi makanan individu ditanyakan secara teliti dengan menggunakan alat ukur rumah tangga ( sendok, gelas, piring dan lain lain) atau ukuran lain yang biasa digunakan sehari hari. Kemudahan metode ini adalah mudah pelaksanaannya dan tidak membebani responden, biaya yang murah karena tidak memerlukan ruangan dan alat khusus, cepat dilakukan, dapat digunakan untuk respomden yang buta huruf dapat memberikan gambaran nyata yang benar benar dikonsumsi individu sehingga dapat dihitung asupan zat gizi. Kekurangannya adalah ketepatannya bergantung dengan daya ingat responden, The flat slope, yaitu kecenderungan responden kurus untuk melaporkan konsumsinya lebih banyak dan responden gemuk melaporkan lebih sedikut, membutuhkan tenaga yang terampil dan berpengalaman dalam nenggunakan alat bantu dan alat bantu yang dipakai menurut kebiasaan masyarakat, responden harus diberi motivasi dan penjelasan tentang tujuan penelitian, dan hendaknya tidak dilakukan pada hari panen, hari besar ataupun hari raya. Beberapa penelitian menunjukan bahwa minimal 2 kali recall 24 jam tanpa berturut-turut, dapat menghasilkan gambaran konsumsi zat gizi lebih optimal dan memberikan variasi yang lebih besar tentang intake harian individu. 29 Metode kedua yaitu metode estimated food record, pada metode ini responden diminta untuk mencatat makanan dan minuman yang dikonsumsi dalam ukuran rumah tangga selama periode tertentu, termasuk cara persiapan dan pengolahannya. Keuntungan metode ini adalah metode ini relatif mudah dan cepat, dapat menjangkau sampel dalam jumlah besar, dapat diketahui jumlah konsumsi gizi sehari, dan hasilnya lebih akurat. Kekurangan metode ini adalah terlalu membebani responden sehingga responden merubah kebiasaan makanannya, tidak cocok untuk pasien yang buta huruf, dan sangat bergantung pada kejujuran dan kemampuan responden dalam memperkirakan jumlah konsumsi. 29 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 21 Asupan Vitamin C Dietary Reference Intakes (DRI) yang dikembangkan oleh The Food and Nutrition Board (FNB) pada Institute of Medicine (IOM) National Academies mengembangkan rekomendasi kebutuhan vitamin C dan nutrien lain. DRI membuat nilai nilai untuk perencanaan dan penilaian konsumsi nutrien pada orang sehat. Penilaian ini bervariasi berdasarkan usia dan jenis kelamin, meliputi: Recommended Dietary Allowance (RDA): kebutuhan rata rata harian untuk mencukupi kebutuhan nutrisi hingga 97–98% individu sehat. Adequate Intake (AI): ditetapkan saat bukti belum mencukupi untuk menerapkan RDA dan digunakan sebagai asumsi untuk menjamin nutrisi adekuat. Tolerable Upper Intake Level (UL): kebutuhan maksimal perhari yang tidak akan menyebabkan efek samping yang merusak kesehatan.30 Di Amerika, RDA merekomendasikan kebutuhan vitamin C perharinya yaitu sebesar 75mg perhari untuk wanita dan 90mg hari untuk pria, sedangkan pada wanita hamil, menyusui dan usia tua kebutuhannya sebesar 120mg/hari. Angka kebutuhan ini meningkat pada perokok. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 22 Tabel 1. Sumber makanan dan minuman dari vitamin C Sumber Vitamin C Kadar Vitamin C (mg) Buah Anggur (1buah) Melon ((1/8 buah) Kiwi (1buah) Mangga Jeruk Pepaya Strawberri (1 cangkir) semangka (1 cangkir) 40 40 75 45 70 85 95 15 Jus anggur (1/2 cangkir) jeruk (1/2 cangkir) apel (1/2 cangkir) 120 50 50 Sayuran Kol (mentah / matang 1/2 cangkir) merica (mentah) (1/2 cangkir) merica (matang) (1/2 cangkir) Kentang bakar Kentang manis bakar Tomat 25 65 50 25 30 35 Dari : Agus DB, Ghambir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, et al. Vitamin C crosses the Blood-Brain Barrier in the oxidized form through the glucose transporters The Journal of the Clinical investigation 2014:1-7 Daftar kebutuhan vitamin C menurut RDA dapat dilihat pada tabel 2. Angka dari RDA untuk kebutuhan vitamin C berdasarkan kepada kondisi fisiologis dan fungsi antioksidan dalam sel darah putih lebih tinggi dari pada jumlah yang dibutuhkan untuk proteksi dari defisiensi vitamin C. Untuk bayi dari usia 0 sampai 12 bulan, FNB merekomendasikan kebutuhan angka konsumsi Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 23 adekuat terhadap vitamin C yang ekivalen dengan rata - rata konsumsi vitamin C pada bayi menyusui yang sehat.30 Tabel 2: Recommended Dietary Allowances (RDAs) untuk vitamin C Usia Pria Wanita Hamil Menyusui 0–6 bulan 40 mg* 40 mg* 7–12 bulan 50 mg* 50 mg* 1–3 tahun 15 mg 15 mg 4–8 tahun 25 mg 25 mg 9–13 tahun 45 mg 45 mg 14–18 tahun 75 mg 65 mg 80 mg 115 mg 19+ tahun 90 mg 75 mg 85 mg 120 mg Perokok Individu yang merokok memerlukan tambahan vitamin C 35 mg/hari dibandingkan yang bukan perokok. Dari : Vitamin C in: Vitamin and mineral requirement as in human nutrition. (citied2014march1).Available.from:http://whqlibdoc.who.int/publications/2004/9 241546123chap7.pdf 2.3.5 Fungsi Vitamin C. Sejumlah kecil vitamin C dapat melindungi molekul penting ditubuh, seperti protein, lemak, karbohidrat dan asam nukleat (DNA/RNA). Vitamin C juga berfungsi untuk sintesis kolagen, yang merupakan komponen penting pada struktur pembuluh darah, tendon, ligamen dan tulang. Selain itu Vitamin C dibutuhkan untuk transformasi sintesis carnitin yaitu suatu molekul kecil yang penting untuk transfer lemak ke dalam organel seluler (mitokondria) dimana lemak diubah menjadi energi. Fungsi penting lain dari vitamin C adalah untuk regenerasi vitamin E.31 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 24 2.3.6 Hubungan antara vitamin C dan aterosklerosis Sel secara normal memiliki mekanisme pertahanan terhadap kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas dan ROS. Masalah terjadi ketika produksi radikal bebas dan ROS melebihi pembuangannya oleh sistem proteksi antioksidan Ketidakseimbangan ini produksi ROS sellular dan ketidakmampuan sel untuk melawan radikal bebas dinamai dengan sterss oksidatif. Peningkatan stres oksidatif disebabkan oleh radikal bebas dan ROS menjadi dasar penyebab terjadinya aterosklerosis. Radikal bebas adalah gabungan bahan kimia yang berisi satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan diluar orbitnya, sementara ROS adalah ion yang sangat reaktif dan merupakan radikal bebas yang mengandung molekul oksigen. Karakteristik dari radikal bebas adalah usianya singkat, tidak stabil dan bereaksi dengan molekul lain agar stabil. 32,33 Elektron yang tidak berpasangan pada radikal bebas menurunkan reaktivitas atom atau molekul yang biasanya membuat hubungan yang nonradikal dikarenakan elektron yang tidak berpasangan ini berfungsi sebagai akseptor elektron yang akan mencuri elektron dari molekul lainnya. Elektron yang hilang ini disebut sebagai oksidasi dan radikal bebas dimaksudkan sebagai agen oksidasi.33 Radikal bebas merupakan produksi dari metabolisme aerobik yang normal dan merupakan respons inflamasi. Oksidan secara kimiawi terdiri dari beberapa kelompok yang keberadaannya tidak diketahui, dan jika ada merupakan suatu hal yang penting terhadap proses penyakit. Sebagian besar molekul di dalam tubuh dapat menjadi target dari radikal bebas, namun lemak merupakan molekul tubuh yang paling sering menjadi target dari radikal bebas. Membran sel merupakan sumber dari asam lemak tidak jenuh dan sangat mudah diserang oleh radikal bebas. Proses perusakan asam lemak tidak jenuh oleh radikal bebas dikenal juga sebagai proses peroksidasi lipid. 33 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 25 Gambar 2.3. Radikal bebas Dari : Antioxidants vitamin C (updated 2009:citied 2014 MARCH 28) available from:http://www.augustatech.edu/chemistry/titration of vitamin c.htm. Antioksidan adalah campuran zat, baik berupa endogen maupun eksogen (natural ataupun sintetik) yang berfungsi untuk memindahkan radikal bebas O2, memisahkan reactive oxygen species (ROS) dari prekursornya, menghambat pembentukkan ROS dan pengikatan ion-ion logam yang diperlukan untuk mengkatalisis turunan dari ROS. Selain itu antioksidan juga berfungsi menghambat pembentukkan oksidan, menginterupsi oksidan segera setelah terbentuk dan memperbaiki kerusakan yang diakibatkan oleh oksidan tersebut. Penghambatan oksidasi LDL merupakan karakteristik yang paling baik dan juga meliputi pengaruh terhadap konsentrasi atau reaktivitas dari oksidan yang dapat memodifikasi LDL32 Vitamin C merupakan antioksidan yang penting untuk menjaga supaya LDL tidak dioksidasi oleh radikal bebas, oleh karena modifikasi oksidatif dari LDL dapat meningkatkan potensi aterogenik. Vitamin C merupakan anti oksidan yang larut dalam air, yang ditemukan dalam tubuh adalah dalam bentuk askorbat anion. Vitamin C merupakan donor elektron dan disebut sebagai reducing agent. Vitamin C mendonorkan dua elektron dari ikatan ganda antara karbon kedua dan ketiga dari enam molekul karbon. (Gambar 4 dan 5). Vitamin C disebut sebagai anti oksidan oleh karena dengan mendonorkan elektronnya akan mencegah senyawa lain teroksidasi. Secara alamiah dari reaksi ini vitamin C akan teroksidasi sendiri.32 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 26 Hal yang perlu diperhatikan pada saat vitamin C mendonorkan elektronnya, dia akan berubah menjadi radikal bebas sebagai semidehidroasam askorbat atau radikal askorbil. Jika dibandingkan dengan radikal bebas lainnya, radikal askorbil relatif stabil dengan waktu paruh 10-5 detik dan menjadi tidak reaktif. Keadaan ini menjelaskan mengapa asam askorbat lebih dianggap sebagai antioksidan, dan radikal askorbil dapat direduksi kembali menjadi asam askorbat. 28 Gambar 2.4. Vitamin C sebagai antioksidan Dari antioxidants vitamin c (updated 2009:citied 2014 march 28) available from:http://www.augustech.edu/chemistry/titration of vitamin c.htm Stres oksidatif yang disebabkan oleh ROS berperan dalam proses awal dan progesifitas dari aterosklerosis. Efek dari stres oksidatif pada sistem vaskular meliputi : ROS meningkatkan apoptosis sel endotel, menginduksi inflamasi oleh modifikasi oksidatif yang diekspresikan oleh gen proinflamasi dan sel adhesi, mengurangi bioavibilitas dari vasodilator nitric oxide (NO) dan modifikasi LDL. Semua hal tersebut berkontribusi pada terjadinya aterosklerosis. 5 Vitamin C melindungi oksidasi LDL dengan memakan radikal bebas dan ROS lainnya. Pada studi invitro menunjukkan konsentrasi fisiologi dari vitamin C merupakan penghambat oksidasi LDLyang kuat oleh sel endotel pembuluh darah. Adhesi leukosit ke endotelium merupakan langkah penting dalam proses awal aterosklerosis. Studi in vivo menunjukkan bahwa vitamin C menghambat interaksi leukosit endotel yang dirangsang oleh rokok maupun oxLDL.Lebih lanjut derivat Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 27 lipofilik dari vitamin C memperlihatkan efek protektif terhadap peroksidasi lipid yang disebabkan oleh kerusakan endotel. Vitamin C juga meningkatkan nitric oxide (NO) endotel dengan melindungi dari oksidasi.33 Penelitian yang dilakukan oleh Yokoyama dkk (Shibata study) pada 2112 masyarakat di distrik Shibata, jepang yang merupakan daerah agrikultiral dimana masyarakatnya mengkonsumsi sayuran dan buah buahan yang banyak mengandung vitamin C, sehingga masyarakat didistrik tersebut memiliki kadar rerata vitamin C plasma yang tinggi. Rerata kadar vitamin C plasma pada 880 masyarakat laki laki adalah 42,8±18,4μmol/L dan pada 1241 perempuan adalah sebesar 54±16,4μmol/L. Selama observasi 20 tahun didapatkan 196 (91 pada laki laki dan 105 pada perempuan) angka kejadian stroke. Penelitian ini juga membagi subyek berdasarkan frekuensi mengkonsumsi sayuran perminggunya, menjadi 02, 3-5 dan 6-7 hari perminggu, menunjukkan subyek yang memiliki frekuensi makan sayuran lebih sering perminggunya memiliki Hazard ratio terhadap stroke yang lebih rendah (1;0,56;0,42) dengan p=0,008 hal ini memperlihatkan konsentrasi vitamin C plasma berhubungan terbalik dengan insiden stroke. Berbagai hipotesis pada studi ini menyatakan adanya hubungan protektif dari vitamin C dengan angka kejadian stroke.35 Pada penelitian yang dilakukan oleh Ullegaddi dkk (2005) mengenai pemberian antioksidan segera setelah stroke iskemik akut. Pada penelitian ini kelompok grup yang diberikan tatalaksan antioksidan berupa a-tocopherol 727 mg dan vitamin C 500mg of vitamin C mengalami peningkatan kadar vitamin C plasma pada pemeriksaan dilakukan pada hari ke-0,7 dan 14 memiliki rerata kadar vitamin C plasma (28;71,7;74,4μmol/L ) lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol (33,6; 30,2 dan 33,6μmol/L) dengan p<0,001, dan tidak terdapat perbedaan kadar vitamin C pada kelompok kontrol pada hari ke-0 hingga hari ke-14. Pada penelitian ini juga didapatkan penurunan kadar malonaldehyde plasma pada kelompok perlakuan (0,64; 0,52 dan 0,54μmol/L) dibandingkan dengan kelompok kontrol (0,58;0,68 dan 0,70μmol/L) dengan p<0,01 Pada penelitian ini memperlihatkan bahwa pemberian antioksidan meningkatkan kapasitas antioksidan dan mengurangi kerusakan oksidatif, dan terdapat hubungan yang Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 28 kuat secara tidak langsung antara pembentukan radikal bebas dan injuri otak setelah terserang iskemia dan referfusi.36 Pada penelitian yang dilakukan oleh Galan menunjukkan merokok, obesitas dan konsumsi alkohol mempengaruhi kadar antioksidan dalam darah. Pada subyek laki laki yang memiliki BMI >30 memiliki kadar rerata vitamin C yang lebih rendah (8.174.3μmol/ml) dibandingkan dengan subyek yang memiliki BMI < 25 (9.273.8μmol/ml). Hal yang sama pada rerata kadar vitamin C plasma pada perokok (8.773.7μmol/ml) maupun peminum alkohol (8.874.4μmol/ml) lebih rendah dibandingkan yang bukan perokok (9.273.9μmol/ml) dan bukan peminum alkohol 8.873.5μmol/ml. Penelitian yang dilakukan oleh Cherubini dkk menunjukkan bahwa kadar antioksidan plasma rata rata pada pasien stroke iskemik akut (21,4 ±7μmol/L) lebih rendah daripada control (50,2 ± 16μmol/L) dan pasien dengan hasil keluaran terburuk memiliki kadar vitamin C yang lebih rendah dibandingkan pasien yang kondisinya stabil.37 Hasil penelitian yang dilakukan Srikrisna dan Suresh menunjukkan bahwa rerata kadar vitamin C pada pasien stroke lebih rendah (0,52±16mg/dL) dibandingkan dengan kontrol (1,16±0,13mg/dL). Pada pasien yang memiliki infark luas (0,45±0,08mg/dL) memiliki rerata kadar vitamin C plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang memiliki infark lakunar (0,8±0,10mg/dL)38 Penelitian yang dilakukan oleh Gariballa dkk (2002) terhadap 31 pasien stroke iskemik akut dan 23 kontrol, dilakukan pemeriksaan kadar vitamin C plasma pada 24 jam pertama, 48-72 jam dan 7 hari setelah onset (setelah perawatan bagi pasien yang bukan stroke). Pada penelitian ini didapatkan didapatkan kadar vitamin C pada pasien stroke (39; 33,3 dan 32,1μmol/L) lebih rendah dibandingkan kontrol (66,6μmol/L) dan bermakna secara statistik (p=0,013)39 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 29 Studi yang dilakukan oleh Ellingsen dkk (2009) pada 563 laki laki berusia tua menunjukkan grup yang mendapat intervensi diet memiliki progresifitas ketebalan media intima dibanding kontrol (0,044±0,091mm) dibandingkan 0,062mm±0,105mm dengan p=0,047). Grup dengan intervensi diet dan buah terdapat peningkatan vitamin C yang berbanding terbalik dengan progresifitas ketebalan tunika intima (p= 0,006 dan p= 0,056). Pada studi ini menyimpulkan makanan yang mengandung vitamin C memiliki efek protektif terhadap progresifitas ketebalan intima media pada laki laki tua. 40 Risiko aterosklerosis dapat meningkat dikarenakan adanya faktor risiko yang merusak pembuluh darah secara kronik.. Pengukuran kadar vitamin C dikarenakan Vitamin C merupakan antioksidan plasma yang paling efektif mencegah pembentukkan peroksidasi lipid pada kerusakan endotel akut maupun kronik, penghambat radikal bebas dan dapat meregenerasi tocopherol dari radikal tocopherol, mengurangi risiko penyakit serebrovaskular dengan merangsang pembentukkan prostasiklin endotel, yang merupakan antiagregasi dan vasodilator yang paling kuat.41 2.3.7 Hubungan kadar vitamin C dengan faktor risiko stroke Faktor risiko aterosklerosis seperti hipertensi, diabetes mellitus, merokok, dislipidemia, obesitas dan alkohol akan meningkatkan stres oksidatif. Pencegahan terjadinya aterosklerosis akibat faktor risiko tersebut dapat dihambat dengan adanya antioksidan yang menghambat oksidasi LDL.42 Pada hipertensi terjadi peningkatan aktivitas NAD(P)H oxidase yang ditandai dengan peningkatan hidrogen peroksida plasma. Kejadian ini menyebabkan stres oksidatif sehingga menurunkan kadar vitamin C plasma dan Kadar vitamin C plasma yang rendag dihubungkan dengan peningkatan aterosklerossis. Penelitian yang dilakukan oleh Kurl menunjukkan pria dengan kadar vitamin C yang rendah memiliki risiko terjadinya stroke sebesar 2,4 kali dibandingkan pada pria dengan kadar vitamin C yang tinggi terutama pada pria yang menderita hipertensi. 43 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 30 Pada DM tipe 2 terpapar hiperglikemi secara kronik dan resistensi insulin menimbulkan peningkatan radikal bebas, meliputi peningkatan pembentukkan ROS terutama dari glycation atau proses lipoksidasi, autooksidasi glukosa dan penurunan mekanisme sistem pertahanan antioksidan. Konsentrasi plasma vitamin C pada DM lebih rendah dari normal hal ini disebabkan karena kecepatan perubahan vitamin C yang lebih tinggi dengan peningkatan oksidasi yang dengan membentuk dehydroascorbat. Kemungkinan lain penghambatan secara kompetitif antara glukosa dan vitamin C. 44 Merokok meningkatkan radikal bebas, serta nikotin memberi kontribusi dalam hal terjadinya disfungsi endotel. Merokok dapat meningkatkan eksresi vitamin C melalui urin, terjadi gangguan absorbsi dan mempercepat metabolismenya sehingga menurunkan kadar vitamin C plasma. 45 Pada obesitas terjadi peningkatan kadar total cairan tubuh. Hal ini akan menyebabkan efek dilusi pada konsentrasi vitamin ekstrasellular sehingga pada obesitas memiliki konsentrasi vitamin yang lebih rendah dibandingkan dengan orang dengan BMI normal. 46 . Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 31 2.4 Kerangka Teori DM Resistensi insulin Obesitas Alkohol Usia Laki laki FFA Hipertensi Hiperglikemia MCP-1 Sorbitol Migrasi Monosit Makrofag Rokok Aldolase reduktase Dislipidemia degeneratif Estrogen << LDL GSH alkohol Nikotin TAR CO Asupan Vitamin C Vitamin C NO ,ROS Stres Oksidatif Cedera Endotel KIM Stenosis Stroke Variabel Dependen ------- : Variabel perancu Variabel Independen : Variabel yang akan diteliti Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 32 2.5 Kerangka konsep Usia Jenis kelamin Hipertensi DM Dislipidemia Merokok obesitas Alkohol VITAMIN C (CO INSIDENCE) KOMPLEK INTIMA MEDIA PADA STROKE ISKEMIK AKUT Variabel dependent Variable independent ------- : Variabel perancu : Variabel yang akan diteliti Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 33 BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Desain penelitian Penelitian ini merupakan penelitian dengan disain crossectional untuk mengetahui gambaran rerata kadar dan asupan vitamin C plasma dengan komplek intima media penderita stroke iskemik onset sampai dengan 2 minggu. Data penelitian adalah data primer yang didapat dari pasien stroke iskemik dalam 2 minggu onset yang didiagnosis secara klinis, dan radiologis dengan menggunakan CT scan tanpa kontras. Komplek intima media didapatkan dengan dengan pemeriksaan ultrasonografi karotis dan hasil laboratorium kadar vitamin C plasma. 3.2 Tempat dan waktu penelitian Penelitian dilakukan di ruang rawat inap dan poli Neurologi , instalasi gawat darurat (IGD) dan laboratorium Biokimia FKUI pada bulan Oktober – Desember 2014. 3.3 Subjek penelitian Penderita stroke iskemik sampai dengan onset 2 minggu di ruang rawat inap, poli Neurologi dan IGD RSCM yang didiagnosis berdasarkan anamnesis, klinis dan radiologis menggunakan CT scan tanpa kontras yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusinya. 3.4 Kriteria penelitian 3.4.1 Kriteria inklusi Kriteria masukan penelitian ini adalah : 1. Penderita dewasa berusia > 40 tahun 2. Bersedia ikut serta dalam penelitian. 33 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 34 3.4.2 Kriteria eksklusi 1. Mengkonsumsi supplemen vitamin C selama 2 hari sebelum pengambilan sample vitamin C 2. Penyakit jantung kardioemboli 3. Penyakit katup jantung 3.5 Teknik Pemilihan Sampel Metode pemilihan sampel yang digunakan adalah nonrandom consecutive sampling. Setiap pasien stroke iskemik onset sampai dengan 2 minggu yang memenuhi kriteria inklusi dan bersedia mengikuti penelitian akan disertakan sampai jumlah minimal sampel terpenuhi. 3.6. Besar sampel penelitian Untuk menentukan besarnya sampel pada penelitian ini menggunakan rumus deskriptif numerik N=(Zα x S/d)2 =(1,96x 6/(0,05x39) 2 = 36,4 Digenapkan menjadi 40 SD =6 D= 0,05 tingkat ketepatan kadar vitamin c yang diinginkan oleh peneliti Z = kesalahan tipe 1 ditetapkan sebesar 5%, hipotesis satu arah sehingga Zα = 1,96 Diambil dari studi, antioxidant profile and early outcome in stroke patient oleh Chaerubini A, Polidori MC, Bregnocchi M, Pezzuto S, ceccheti R, Inggegni T, pada tahun 2000 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 35 3.7 Identifikasi Variabel Variabel bebas : kadar vitamin C plasma Variabel tergantung : Komplek intima media 3.8 Bahan dan Alat Bahan yang akan dipakai: - Sampel darah penderita stroke iskemik. Alat yang akan digunakan: - Alat uji laboratorium kadar vitamin C plasma. - Alat ultrasonografi. 3.9 Cara Kerja 1. Pasien stroke iskemik onset sampai dengan 2 minggu di rawat inap , IGD dan Poli Neurologi RSCM, Dilakukan penapisan populasi penelitian untuk mendapatkan sampel penelitian dengan anamnesis, klinis dengan gambaran radiologis (CT scan dan MRI). 2. Subyek yang memenuhi kriteria inklusi dan telah dinyatakan tidak didapatkan adanya kriteria eksklusi diminta untuk mengisi kesediaannya mengikuti penelitian. 3. Pada seluruh subjek penelitian dilakukan pemeriksaan kadar Vitamin C plasma. Sebelum pengambilan darah, pada lokasi pengambilan darah dilakukan tindakan asepsis dan antisepsis (pemakaian sarung tangan dan swab alkohol pada area pengambilan sampel). Sampel yang digunakan untuk pemeriksaan kadar vitamin C plasma adalah darah vena yang diambil dari vena sebanyak 3cc, menggunakan spuit 3cc disimpan dalam tube yang sudah diisi dengan heparin sebanyak 2ml dan disimpan dalam kotak pendingin suhu 40C. Subyek diambil sampel vitamin C plasma, sampel darah dikirim ke Laboratorium Biokimia FKUI.. Kadar vitamin C diukur dengan menambahkan cairan tricloro asetat TCA 6% kemudian dilakukan centrifuge 5000rpm Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 36 selama 10 menit. Setelah selaesai ambil supernatant 2ml ke tabung lain, diberikan pewarna 50µL (CuSO4 0,6% + Thiowen 10% + DNPH 2% dengan perbandingan 1:1:20), kemudian dilakukan inkubasi pada suhu 37º C, angkat setelah 3 jam dipindahkan ke kotak es campur dengan H2SO4 65% 300µl, inkubasi selama 45 menit pada suhu ruang kemudian baca pada panjang gelombang 520nm Hasil pemeriksaan kadar Vitamin C plasma dilaporkan dalam satuan mg/L. 4. Subyek yang bersedia mengikuti penelitian, dilakukan USG carotid dupleks. Pengukuran ketebalan komplek intima media dengan menggunakan alat USG B-mode merk General Electric (GE) Logic-Q. Pasien tidur dengan posisi supine, leher ekstensi ringan dan sedikit berputar menjauhi sisi yang akan diperiksa. Transducer linear 10MHz diletakkan di leher, digerakkan mulai dari daerah supraklavikula sampai daerah sudut madibula untuk masng-masing sisi kanan dan kiri. Pemeriksaan tebal Komplek intima media dilakukan pada bagian distal dari arteri karotis komunis yaitu pada segmen sepanjang 1cm dari bulbus. Pada layar harus tampak tanda double-line yaitu didapatkannya near wall dan far wall secara simultan. Setelah itu dilakukan pengukuran. Tebal komplek intima media diukur dari garis hiperekoik yang pertama (bagian perbatasan lumen dan lapisan intima) sampai garis hiperekoik yang kedua (bagian perbatasan antara lapisan media dan adventisia). Hasil penelitian tebal komplek intima media dilaporkan dalam satuan millimeter. 5. Hasil yang didapat dikomputasikan untuk penghitungan kemaknaan dengan nilai p < 0.05 dianggap bermakna. 3.10 Batasan Operasional 1. Pasien adalah penderita Stroke iskemik akut yang didiagnosis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan klinis dan radiologis (brain Ct scan atau MRI)). 2. Usia adalah usia > 40 tahun saat ikut serta dalam penelitian, dihitung dalam tahun sesuai dengan tanggal kelahiran pasien. Di klasifikasikan <40- 60 thn dan > 60 Thn 3. Jenis kelamin : laki laki atau perempuan Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 37 4. Stroke iskemik akut adalah stroke iskemik dengan onset sampai dengan 2 minggu 5. Status gizi: berdasarkan Indeks Massa Tubuh (Body mass Index / BMI): berat badan dalam kilogram dibagi tinggi kuadrat dalam meter): Underweight : BMI <18, Normoweight: BMI 18-23, Overweight : 23-25 dan Obesitas: BMI > 25 6. Ketebalan kompleks intima media adalah jarak antara dua garis ekhoik dan dipisahkan oleh area hipoekhoik pada pemeriksaan USG dupleks B-mode dan dianggap menebal apabila >0,7mm. Pada penelitian ini akan dilakukan penilaian ketebalan intima media pada bagian distal masing-masing arteri komunis kanan dan kiri dan diambil sisi dengan Komplek intima media karotis yang paling tebal. 7. Hipertensi adalah peningkatan penyakit tekanan darah, yang ditandai tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg, atau sedang terkontrol dengan obat anti hipertensi. Berdasarkan rekam medis 8. Diabetes mellitus ditegakkan berdasarkan hasil evaluasi bagian penyakit dalam RSCM 9. Dislipidemia adalah apabila pada pasien didapatkan salah satu dari pemeriksaan kadar lipid di atas normal, yaitu kolesterol total > 200 mg/dL, LDL >130 mg/dL, HDL < 40 mg/dL, dan trigliserida > 150 mg/dL. 10. Kebiasaan merokok dibagi menjadi perokok aktif, bekas perokok dan bukan perokok. Perokok aktif bila pasien masih sedang merokok dalam 1 bulan terakhir, bekas perokok bila sebelumnya memiliki riwayat merokok dan sudah tidak merokok dalam 1 bulan terakhir, bukan perokok bila sama sekali tidak punya riwayat merokok. 11. Kebiasaan minum alkohol dibagi menjadi alkoholik, bekas alkoholik dan non alkoholik. Alkoholik bila pasien masih sedang minum alkohol dalam 1 bulan terakhir, bekas alkoholik bila sebelumnya memiliki riwayat minum alkohol dan sudah tidak minum alkohol dalam 1 bulan terakhir, non alkoholik bila sama sekali tidak punya riwayat minum alkohol. 12. Asupan vitamin C adalah rata rata kadar vitamin C (mg) yang dikonsumsi oleh subyek perhari dalam 1 minggu terakhir sebelum masuk rumah sakit. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 38 Pengambilan data dilakukan oleh dietisen RSCM dengan menggunakan metode food recall. Pengolahan data: Seluruh data dari sampel penelitian dicatat pada formulir penelitian untuk diedit dan dikoding. Dilakukan perekaman data. Pada data yang sudah bersih dilakukan tabulasi dan diolah secara statistik menggunakan program SPSS 17. Pada data numerik akan dihitung nilai mean dan SD. Pada analisa variabel kategorik 2 kelompok tidak berpasangan akan dilakukan uji anova one way jika sebaran datanya normal dan sudent T tidak berpasangan jika sebaran data tidak normal. Hubungan antara dua variabel numerik akan dilakukan dengan analisa korelasi regresi dengan uji Pearson, sedangkan bila tidak memenuhi syarat maka dilakukan pengujian dengan uji rangking Spearman. Pengambilan kesimpulan statistik dilakukan dengan batas kepercayaan sebesar 5%. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 39 3.13. Kerangka Operasional Pasien stroke iskemik akut sampai dengan 2minggu di rawat inap dan Poli Neurologi RSCM Kriteria Inklusi : Kriteria masukan penelitian ini adalah : Penderita dewasa berusia >40 tahun Bersedia ikut serta dalam penelitian. Kriteria eksklusi : 1.Mengkonsumsi supplemen vitamin C selama 2 hari sebelum pengambilan sample vitamin C 2. Penyakit jantung kardioemboli 3. Penyakit katup jantung Subyek penelitian Informed consent Tidak bersedia Bersedia Pengumpulan sampel Pencatatan data klinis Pemeriksaan USG karotis Analisa data Laboratorium kadar vit C plasma Penyajian hasil penelitian Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 40 BAB IV HASIL PENELITIAN 4.1. Pelaksanaan penelitian Penelitian ini merupakan penelitian dengan desain kasus comparative cross sectional. Sampel pada penelitian ini diambil dari populasi pasien stroke iskemik di ruang rawat, instalasi gawat darurat (IGD) dan Poliklinik Saraf RSUPNCM periode Oktober – Desember 2014. Terdapat 40 pasien stroke iskemik akut (onset kurang dari 2 minggu) yang sesuai dengan kriteria penelitian, seluruh pasien tersebut dilakukan pemeriksaan kadar vitamin C plasma dan Carotid Duplex 4.2.Normalitas variabel Pada tabel 4.1 memperlihatkan deskripsi variabel numerik. Sebagian besar varibel numerik pada penelitian ini memiliki distribusi yang tidak normal kecuali pada usia, BMI, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik dan ketebalan komplek intima media. 40 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 41 Tabel 4.1. Deskripsi variabel numerik Variabel numerik Coeff.of Variance Normalitas Usia 18.1 % Normal BMI 12.6 % Normal Sistolik 15.9 % Normal Diastolik 17.0 % Normal Onset 53.9 % Tidak Normal Vit C mg 79.7 % Tidak Normal KIM 23.5 % Normal Choles 25.7 % Tidak Normal LDL 33.7 % Tidak Normal HDL 31.2 % Tidak Normal Trigli 54.0 % Tidak Normal GDS 42.4 % Tidak Normal HbA1C 29.5 % Tidak Normal Asupan 72.5 % Tidak Normal 4.3 Karakteristik demografi Empat puluh pasien stroke iskemik akut menjadi sampel pada studi ini. Sebaran karakteristik subyek dapat dilihat pada tabel 4.2. Sebagian besar subyek berusia antara 40-60 tahun (60%) dan didominasi oleh jenis kelamin laki laki (65%), status gizi pada sampel ini didapatkan 32,5 % obesitas dan 35% overweight. Nilai rerata, nilai tengah dan standar deviasi dapat dilihat pada tabel 4.3. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 42 Pada gambar 4.1. terdapat diagram dari faktor risiko atherosklerosis. Dari sebaran faktor risiko vaskular, yang terbanyak adalah subjek dengan riwayat hipertensi, sebesar 92,5% sedangkan faktor risiko terkecil adalah alkohol 5%. Karakteristik subyek Tabel 4.2. Sebaran subyek menurut karakteristik subyek (n=40) Jumlah Persen Laki-laki 26 65.0 Perempuan 14 35.0 40-60 tahun 24 60.0 60+ tahun 16 40.0 Under weight (BMI<18) 1 2.5 Normo weight (BMI 18-23) 12 30.0 Over weight (BMI 23-25) 14 35.0 Obesitas (BMI>25) 13 32.5 Karakteristik subyek Jenis kelamin Usia subyek Status gizi Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 43 Tabel 4.3. Nilai mean, SD, median karakteristik subjek (n=40) Karakteristik Mean SD Range Med Min Max Usia subyek (tahun) 59.3 10.7 57.0 41.0 84.0 BMI (kg/m2) 24.2 3.0 24.0 17.3 31.2 Sistolik (mmHg) 160.6 25.5 160.0 110.0 220.0 Diastolik (mmHg) 91.8 15.6 90.0 65.0 140.0 Onset pengambilan (hari) 4.7 2.5 4.0 1.0 10.0 Kolesterol total (mg/dL) 182.6 47.0 176.0 113.0 296.0 LDL (mg/dL) 112.7 37.9 104.5 54.0 212.0 HDL (mg/dL) 42.8 13.3 40.0 21.0 79.0 Trigliserida (mg/dL) 129.7 69.0 123.5 32.0 354.0 7.1 2.1 6.3 4.2 13.5 HbA1C ( %) Keterangan : BMI = body mass index, LDL= low density lipoprotein, HDL= High density lipoprotein. Gambar 4.1 Persentase faktor risiko aterosklerosis Gambar 4.1. Persentase faktor risiko aterosklerosis (n=40) Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 44 Tabel 4.4 Sebaran subjek berdasarkan kadar Vit C (n=40) Pada tabel 4.4. menunjukkan kadar vitamin C plasma sebaran subyek berdasarkan kadar Vitamin C plasma. Dengan memakai nilai refferensi kadar vitamin C plasma 0,2-2mg/dl didapatkan 31 pasien (77,5%) dibawah nilai 0.2mg/dl. Tabel 4.4. sebaran subjek berdasarkan kadar vitamin C plasma Kekurangan kadar Vit C Kurang dari 0.2 mg/dl Lebih dari 0.2 mg/dl Total Jumlah 31 9 40 Persen 77.5 22.5 100,0 4.5.Kadar Vitamin C plasma, asupan vitamin C dan komplek ketebalan intima media Pada tabel 4.5. menunjukkan kadar vitamin C plasma, asupan vitamin C dan komplek ketebalan intima media. Rerata kadar vitamin C adalah 0,13±0,11mg/dl. Asupan vitamin C plasma merupakan kadar rerata vitamin C yang dikonsumsi pasien perhari dalam 1 minggu terakhir SMRS. Dengan memakai nilai refferensi kadar vitamin C plasma 0,22mg/dl didapatkan 31 pasien (77,5%) dibawah nilai 0.2mg/dl. Tabel 4.5. Nilai mean, SD, median kadar vitamin C dan ketebalan KIM (n=40) Karakteristik Mean SD Range Med Min Max Kadar Vit C (mg/dL) 0.13 0.11 0.11 0.01 0.43 Asupan Vitamin C (mg) 102.0 74.0 89.6 0.0 310.0 Ketebalan KIM (mm) 0.98 0.23 1.00 0.60 1.40 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 45 4.6 Hubungan antara Kadar vitamin C plasma dengan Komplek ketebalan intima media, asupan vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media dan kadar vitamin C dengan asupan vitamin C Gambar 4.2 menunjukkan tidak terdapat hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media p= 0,209 dan R=0,20. R = 0.20 p = 0.209 Gambar 4.2. Scatter diagram antara kadar vitamin C dan ketebalan komplek intima media (n=40). Gambar 4.3. menunjukkan hubungan antara asupan vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media, p=0,05 dan R=-0,31 R= – 0.31 p = 0.050 Formula regresi : KIM = 1.07 – 0.001 x Asupan Vit C Gambar 4.3. Scatter diagram antara asupan vitamin C dan ketebalan komplek intima media (n=40) Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 46 Gambar 4.4 menunjukkan tidak terdapat hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan asupan vitamin C plasma, p=0,541 R = 0.10 p = 0.541 Gambar 4.4. Scatter diagram antara asupan vitamin C dan kadar vitamin C (n=40) 4.7 Hubungan antara faktor risiko dan ketebalan komplek intima media Pada penelitian ini juga dilakukan analisis berbagai faktor risiko stroke terhadap ketebalan komplek intima media, data hubungan tersebut dapat dilihat pada tabel 4.6. Dari tabel tersebut tidak didapat hubungan faktor risiko stroke terhadap ketebalan komplek intima media. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 47 Tabel 4.6. Nilai median dan range komplek ketebalan komplek intima media menurut faktor risiko Faktor risiko Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Usia subjek 40-60 tahun 60+ tahun Hipertensi Ada Tidak ada Diabetes Ada Tidak ada Obesitas Ada Tidak ada Kebiasaan merokok Ada Tidak ada Minum alkohol Ada Tidak ada Dislipidemia Ada Tidak ada N Ketebalan KIM Mean SD P 26 14 0.97 0.99 0.22 0.25 0.832 24 16 0.99 0.95 0.24 0.21 0.581 37 3 0.97 1.07 0.24 0.06 0.479 22 18 0.96 1.00 0.22 0.25 0.540 13 27 1.05 0.94 0.27 0.20 0.133 24 16 0.97 0.98 0.23 0.24 0.890 2 38 0.80 0.98 0.00 0.23 0.274 19 21 0.98 0.97 0.24 0.23 0.813 Ket: Uji Student t tidak berpasangan 4.8. Hubungan antara faktor risiko dan kadar vitamin C Pada penelitian ini juga dilakukan analisis berbagai faktor risiko stroke terhadap kadar vitamin C, data hubungan tersebut dapat dilihat pada tabel 4.7. Dari tabel tersebut tidak didapat hubungan faktor risiko stroke terhadap vitamin C. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 48 .Tabel 4.7. Nilai median dan range kadar vitamin C menurut faktor risiko Faktor risiko N Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Usia subjek 40-60 tahun 60+ tahun Hipertensi Ada Tidak ada Diabetes Ada Tidak ada Obesitas Ada Tidak ada Kebiasaan merokok Ada Tidak ada Minum alkohol Ada Tidak ada Dislipidemia Ada Tidak ada Kategori KIM < 0.7 mm > 0.7 mm Ket: Uji Mann Whitney rank Kadar Vitamin C Median Range P 26 14 0.08 0.15 0.01-0.27 0.04-0.43 0.055 24 16 0.08 0.15 0.01-0.33 0.01-0.43 0.754 37 3 0.12 0.04 0.01-0.43 0.03-0.15 0.211` 22 18 0.15 0.09 0.01-0.33 0.01-0.43 0.840 13 27 0.08 0.15 0.01-0.43 0.01-0.33 0.977 24 16 0.08 0.15 0.01-0.27 0.01-0.43 2 38 0.13 0.11 0.06-0.20 0.01-0.43 0.741 19 21 0.15 0.08 0.01-0.43 0.01-0.32 0.320 9 31 0.05 0.15 0.03-0.26 0.01-0.43 0.113 0.525 4.9. Hubungan antara kelompok kadar vitamin C dengan faktor risiko Tabel 4.8 membandingkan kelompok kadar vitamin C plasma dengan faktor risiko menunjukkan subyek penelitian yang memiliki faktor risiko memiliki rerata kadar vitamin C plasma dibawah normal. Pada tabel ini tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara kelompok kadar vitamin C dengan faktor risiko Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 49 Tabel 4. 8 Hubungan kelompok kadar vitamin C plasma dengan faktor risiko Faktor risiko Vitamin C <0.2 mg/dl >=0.2mg/dl 21 (80.8%) 5 (19.2%) 10 (71.4%) 4 (28.6%) 22 (84.6%) 4 (15.4%) 9 (64.3%) 5 (35.7%) 28 (75.7%) 9 (24.3%) 3 (100%) 0 17 (77.3%) 5 (22.7%) 14 (77.8%) 4 (22.2%) 11 (84.6%) 2 (15.4%) 20 (74.1%) 7 (25.9%) 21 (87.5%) 3 (12.5%) 10 (62.5%) 6 (37.5%) 2 (100%) 0 29 (76.3%) 9 (23.7%) 13 (68.4%) 6 (31,6%) 18 (85.7%) 3 (14.3%) P value Usia <= 60 tahun > 60 tahun 0.694** Jenis kelamin laki-laki perempuan 0.234** Hipertensi Ya Tidak 1.000** Diabetes Melitus Ya Tidak 1.000** Obesitas Ya Tidak 0.690** Merokok Ya Tidak 0.120** Alkohol Ya Tidak 1.000** Dislipidemia Ya Tidak 0.265** ** uji fisher Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 50 4.10. Hubungan antara Asupan Vitamin C dengan kelompok faktor risiko Tabel 4.9 membandingkan asupan vitamin C dengan kelompok faktor risiko. Pada tabel ini menunjukkan subyek yang tidak memiliki faktor risiko hipertensi, DM, obesitas, merokok dan alkohol memiliki rerata asupan vitamin C yang lebih rendah dibandingkan dengan yang memiliki faktor risiko, namun tidak didapatkan hubungan yang bermakna. . Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 51 Tabel 4.9. Hubungan asupan vitamin C dengan kelompok faktor risiko Faktor risiko Asupan vitamin C P value 0.682*** Usia <= 60 tahun 105.6275.59 > 60 tahun 95.473.17 Jenis kelamin laki-laki 93.07 72.09 perempuan 118.71 77.21 0.302*** Hipertensi Ya 105.05 75.60 Tidak 64.939.81 0.373*** Diabetes Melitus Ya 103.25 80.57 Tidak 100.56 67.31 Ya 110.69 66.54 Tidak 97.88 78.16 0.911*** Obesitas 0.614*** Merokok Ya 94.41 72.82 Tidak 113.49 76.58 Ya 105 1.41 Tidak 101.89 75.94 0.431*** Alkohol 0.955*** Dislipidemia Ya 104.27 66.94 Tidak 100.02 81.42 0.859*** * uji student t tes Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 52 BAB V PEMBAHASAN Penelitian adalah ini mengambil subjek pasien stroke iskemik akut (yang datang ke RSCM dalam waktu kurang dari 2 minggu) dan mencari hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan ketebalan intima media. Berdasarkan hasil penelitian, diperoleh karakteristik demografi yakni rerata usia 59,3±10,7 tahun dengan 60% berusia < 60 tahun dan jenis kelamin dengan dominasi laki-laki. Pada penelitian yang dilakukan Wawo mengenai perubahan kadar vitamin C plasma dan faktor-faktor yang berhubungan pada pasien stroke iskemik, memiliki subjek penelitian dengan rerata usia yang tidak bebeda yaitu 60±10,1 tahun serta distribusi jenis kelamin yang juga didominasi laki-laki.47 Pada penelitian ini diperoleh persentase faktor risiko stroke yang dapat dimodifikasi yang paling tinggi yakni hipertensi (92,5%), diikuti oleh merokok (60%) DM (55%) dislipidemi (47,5%) dan obesitas (32,5%) serta paling kecil yakni alkohol (5%). Ketebalan komplek intima media adalah penanda indipenden terhadap stroke karena merupakan penanda awal dari proses aterosklerosis yang mencerminkan perubahan dinding pembuluh darah yang salah satunya merupakan respon dari shear stress, mekanisme ini dapat sesuai pada subjek pada penelitian ini dikarenakan 92,5% dari subyek menderita hipertensi. Hasil ini sesuai dengan penelitian PARC-AALA (Paroi arte´ rielleet Risque Cardiovasculaire in Asia Africa/ Middle East and Latin America) pada didapatkan rata rata ketebalan komplek intima media pada orang asia lebih tipis (0.683 ± 0.003 ) dibandingkan ketebalan komplek intima media orang timur tengah, afrika dan Amerika latin (0.699 ± 0.004) dengan hipertensi merupakan faktor risiko terbanyak (54%)23. Merokok menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah karotis yang merupakan akibat dari penurunan kadar NO akibat peningkatan radikal bebas. Pada penelitian yang dilakukan oleh Mahmoud (2012) terdapat terdapat hubungan yang yang linier antara jumlah konsumsi rokok perhari (1-5, 5-9, 10 batang rokok atau lebih) dengan ketebalan komplek intima media (0,08 ; 0,09 ; 0,10cm) dengan p<0,0001. Penelitian ini juga menunjukkan rerata ketebalan komplek intima Universitas Indonesia 52 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 53 media perokok lebih tinggi dibandingkan non perokok (0,07 ± 0,01cm). Pada penelitian ini merokok merupakan faktor risiko terbanyak kedua pada subjek yang berperan dalam penebalan komplek intima media. 48 Faktor risiko terbanyak ketiga pada penelitian ini adalah DM (55%). Pada penelitian the Chennai Urban Population Study (CUPS) didapat ketebalan intima media pasien DM (0.95±0.31mm) lebih tinggi dibandingkan pasien yang tidak mederita DM (0.74 ± 0.14mm) dengan p<0,001, dan ketebalan ini semakin meningkat seiring dengan pertambahan usia pada ke dua grup49. Hubungan mengenai faktor risiko stroke dengan ketebalan komplek intima media telah banyak dilaporkan pada berbagai penelitian. Pada penelitian ini didapatkan rerata ketebalan komplek intima media pada subjek penelitian adalah 0,98± 0,23mm, dengan mengambil batas ketebalan komplek intima media pada populasi normal Asia sebesar 0,7mm maka rerata yang didapat pada penelitian ini lebih tinggi dibandingkan dengan populasi normal. Pada penelitian ini didapatkan 31 subjek memiliki ketebalan komplek intima media lebih dari 0,7 mm. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Shovan Kumar Das (2013) bahwa ketebalan komplek intima media pada pasien stroke lebih tinggi dibandingkan dengan populasi normal (0.849 ± 0.196 dengan 0.602 ± 0.092mm; p < 0.001), 50 hasil serupa juga didapatkan oleh Sahoo (0,798 dengan 0,6 mm, p<0,0001). 22 Pada penelitian ini, hubungan antara faktor risiko stroke dengan ketebalan komplek intima media tidak ditemukan perbedaan yang bermakna apabila dilihat berdasarkan faktor risiko (usia, jenis kelamin, hipertensi, dislipidemia, merokok, DM, jantung, obesitas dan alkohol). Hal ini dapat disebabkan karena subjek yang homogen yaitu seluruh subyek yang diambil adalah pasien stroke dimana masing masing subjek memiliki lebih dari satu faktor risiko yang meningkatkan ketebalan komplek intima media. Hal lain adalah tidak meratanya jumlah subjek (berdasarkan gambar 4.5), terutama terlihat pada faktor risiko hipertensi dan minum alkohol, dikarenakan metode yang digunakan dalam pengambilan data adalah konsekutif. Selain itu, penelitian ini menggunakan desain potong lintang yang hanya menggambarkan kondisi pada satu waktu. Proses iskemik cerebral dan reperfusi menyebabkan kerusakan yang fatal dan irreversibel terhadap neuron akibat terbentuknya stress oksidatif. Selama Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 54 proses iskemik sejumlah besar radikal bebas dibentuk melalui berbagai mekanisme. Peningkatan pembentukan radikal bebas ini menyebabkan terjadinya penurunan kadar vitamin C, sebagai antioksidan dalam menetralisir radikal bebas yang terbentuk.37 Pada pengukuran kadar vitamin C plasma didapatkan rerata 0,13 ± 0, 11 mg/dl, dan dari 40 subyek ini terdapat 31 pasien yang memiliki kadar vitamin C yang lebih rendah dari normal (<0,02 mg/dl). Hasil rerata kadar vitamin C pada penelitian ini lebih rendah jika dibandingkan dengan rerata kadar vitamin C pada populasi normal yang dilakukan oleh Khairani di Jakarta didapatkan rerata kadar vitamin C plasma 0,2119 ± 0,119 mg/dl.51 Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Gariballa (2002) yang mengatakan bahwa kadar vitamin C plasma pada pasien stroke iskemik akut lebih rendah dibandingkan kontrol (p=0,01) penelitian serupa juga dilakukan oleh Moreno (2003) dengan p=0,03. 8,40 Beberapa penelitian yang telah ada menjelaskan mengenai kadar vitamin C pada pasien stroke iskemik, maupun kadar vitamin C yang dihubungkan dengan ketebalan komplek intima media pada populasi normal, namun belum didapatkan adanya penelitian yang menghubungkan kadar vitamin C pada pasien stroke iskemik dengan ketebalan komplek intima media. Penelitian ini merupakan penelitian awal yang menilai hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik. Pada penelitian ini tidak diapatkan hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan ketebalan komplek intima media (p=0,209). Tidak terdapatnya hubungan ini dapat disebabkan karena hampir seluruh subjek (92,5%) memiliki faktor risiko hipertensi yang secara independen dapat meningkatkan ketebalan komplek intima media. Penelitian yang dilakukan oleh Puato menunjukkan rata rata ketebalan komplek intima media pasien hipertensi (0,46± 0,08mm) lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol (0,41 ± 0,08mm) baik pada ketika dilakukan pada awal pengukuran (p=0,003) maupun pada pengukuran 5 tahun kemudian (hipertensi: (0,57±0,09 dan normotensi (0,46±0,10mm) dengan p<0,0005.52 Disamping itu, pada 60% subjek merokok dan 55% menderita diabetes, dimana kedua kondisi diatas juga berkontribusi pada penebalan ketebalan komplek intima Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 55 media. Hal ini mengakibatkan pada seluruh subjek, gambaran ketebalan komplek intima media nya cenderung homogen yakni menebal. Pada tabel 4.8 didapatkan kelompok subyek penelitian tanpa faktor risiko memiliki rerata kadar vitamin C plasma yang lebih rendah dibandingkan kelompok dengan faktor risiko. Berdasarkan tabel 4.9 asupan vitamin C terhadap kelompok faktor risiko didapatkan rerata asupan vitamin C pada subjek dengan faktor risiko hipertensi, DM, obesitas, merokok dan alkohol lebih tinggi dibandingkan dengan subjek tanpa faktor risiko. Hal ini disebabkan karena subjek dengan faktor risiko tersebut cenderung untuk memperbaiki pola makannya untuk menghindari efek lebih lanjut dari faktor risiko yang dideritanya. Hal ini diduga berperan terhadap didapatkannya korelasi positif antara ketebalan komplek intima media dengan kadar vitamin C plasma. Hal lain yang menjadi pertimbangan lain adalah kadar vitamin C dapat berfluktuasi tergantung dari konsumsi diet dan pengambilan hanya dilakukan satu kali tanpa adanya penyeragaman waktu pengambilan darah. Pada penelitian ini subjek yang masuk IGD RSCM sejak perawatan hari pertama di IGD telah mendapatkan diet yang telah disesuaikan oleh dietisen dimana masing masing subjek mendapat makanan 3x1 sehari. Menu yang diberikan mengandung minimal 237mg vitamin C perporsinya53. Sehingga subjek mengkonsumsi makanan yang mengandung 711mg vitamin C perhari. Konsumsi ini jauh lebih tinggi dibandingkan dengan konsumsi rata rata subyek sebelum masuk RSCM yaitu sebesar 102 ±74mg dengan konsumsi tertinggi pada salah satu subjek adalah 310mg perhari. Onset pengambilan darah juga berperan pada subjek penelitian rata rata diambil pada onset 4,7 ± 2,5 hari. Pengambilan darah tidak dilakukan saat subjek datang namun bisa beberapa hari kemudian, hal ini menyebabkan subjek sudah mengkonsumsi diet yang telah disediakan oleh RSCM sehingga dapat terjadi peningkatan kadar vitamin C akibat konsumsi makanan yang mengandung vitamin C tinggi selama beberapa hari. Pada berbagai literatur dibahas mengenai berbagai penanda antioksidan dengan keluaran pasien stroke. Salah satu penanda antioksidan darah yang sering memiliki hubungan yang bermakna dengan keluaran pasien stroke iskemik akut adalah kapasitas total antioksidan (TAC). Pada kepustakaan dikatakan pengukuran Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 56 TAC merupakan pemeriksaan antioksidan yang secara fisiologis paling representatif dibandingkan kadar antioksidan lain, namun pemeriksaan ini tidak dapat dilakukan dikarenakan keterbatasan fasilitas. 38 Pada penelitian ini terdapat hubungan antara asupan vitamin C dengan ketebalan komplek intima media (p=0,050) dan memiliki korelasi lemah (r= 0,31). Pada penelitian ini digunakan metode food recall 24jam Beberapa penelitian menunjukan bahwa minimal 2 kali recall 24 jam tanpa berturut-turut, dapat menghasilkan gambaran konsumsi zat gizi lebih optimal dan memberikan variasi yang lebih besar tentang intake harian individu. 29 Hasil ini sesuai dengan literatur pada studi kohort Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) dimana subyek diberikan supplemen antioksidan (mengkonsumsi antioksidan lebih tinggi) memiliki rata rata ketebalan komplek intima media yang lebih tipis dibandingkan kontrol 7 (p=0,008) . Pada penelitian epidemiologi menunjukkan hubungan konsumsi diet yang tinggi sayuran dan buah menurunkan risiko terjadinya stroke. Hubungan ini menunjukkan kepada peran antioksidan seperti vitamin C dan vitamin E pada makanan yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh ROS.35 Penelitian ini juga mencari hubungan kadar vitamin C plasma dengan faktor risiko stroke. Kadar vitamin C menurun pada berbagi faktor risiko stroke hal ini juga terjadi pada penelitian ini, namun. Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara kadar vitamin C plasma dengan berbagai faktor risiko stroke, hal ini dapat disebabkan onset pengambilan vitamin C sehingga pasien telah konsumsi makanan dari RSCM, pasien pada penelitian ini adalah pasien stroke dimana pada stoke terjadi penurunan kadar vitamin C serta masing masing subyek memiliki lebih dari satu faktor risiko yang juga menyebabkan rendah kadar vitamin C dalam darah. Hal lain yang dinilai adalah tidak adanya hubungan kadar vitamin C plasma dengan asupan vitamin C (p=0,541). Hal ini berbeda dari penelitian yang dilakukan Wawo yang menyatakan terdapat korelasi positif bermakna antara kadar vitamin C plasma dengan asupan vitamin C (r:1,42 -0,43, p<0,05). Onset pengambilan darah beperan dalam perbedaan ini dimana pada penelitian yang Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 57 dilakukan Wawo seluruh sampel dilakukan pengambilan darah kurang dari 48 jam dari onset.47 Hal lain yang, memungkinkan adalah metode yang digunakan untuk mengetahui konsumsi harian vitamin C adalah dengan menggunakan food recall, metode ini memiliki kelemahan yaitu ketepatannya sangat bergantung dengan daya ingat responden, oleh karena itu subjek dan keluarganya harus memiliki daya ingat yang baik.29 Berdasarkan hasil yang didapatkan pada penelitian ini, maka didapatkan adanya kelemahan pada penelitian ini, yakni tidak seragamnya onset pengambilan kadar vitamin C plasma, metode penelitian yang digunakan adalah bersifat potong lintang sehingga tidak dapat dilakukan kontrol terhadap faktor faktor perancu lain yang dapat mempengaruhi vitamin C dan pengambilan sampel berupa konsekutif sehingga distribusi sampel menjadi tidak normal. Terkait dengan penelitian ini, rerata kadar vitamin C dari hasil penelitian ini dapat dimanfaatkan sebagai nilai rujukan sebagai rerata kadar vitamin C pada pasien stroke iskemik akut. Meskipun demikian penelitian ini dapat merupakan penelitian awal yang mencari hubungan kadar vitamin C dengan ketebalan KIM pada penderita stroke iskemik, diperlukan penelitian lanjutan untuk membuktikan kadar vitamin C plasma yang rendah dapat dijadikan faktor risiko ketebalan KIM serta konsumsi diet tinggi antioksidan sebagai preventif penebalan KIM. Dengan adanya penelitian awal ini, dapat dipikirkan potensi penelitian lanjutan dengan desain analitik. Manfaatnya akan lebih dirasakan apabila turut disertakan perbandingan faktor risiko vaskular tradisional serta beberapa biomarker antioksidan lain. Manfaat lain dari studi ini secara garis besar menunjukkan kadar antioksidan yang rendah dibandingkan populasi normal dan konsumsi diet tinggi antioksidan menghambat ketebalan KIM. Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 58 BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan Dari penelitian ini dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut : 1. Didapatkan rerata kadar vitamin C pada pasien stroke iskemik akut 0,13 ± 0,11 mg/dl. 2. Didapatkan rerata asupan vitamin C 102 ± 74 mg 3. Didapatkan rerata ketebalan komplek intima media pada pasien stroke iskemik adalah 0,98 ± 0,23 mm 4. Subjek dengan faktor risiko hipertensi, diabetes mellitus, dislipidemia, obesitas dan alkohol memiliki kadar vitamin C plasma yang lebih rendah namun memiliki asupan vitamin C yang lebih tinggi dibandingkan dengan subjek tanpa faktor risiko tersebut. 6.2. Saran Dari penelitian ini disarankan hal-hal sebagai berikut : 1. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan desain analitik. 2. Diperlukan pengayaan untuk meningkatkan wawasan klinisi terhadap vitamin C ataupun antioksidan lainnya. 3. Mendorong kesadaran masyarakat Indonesia untuk konsumsi vitamin C. 58 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 59 DAFTAR PUSTAKA 1. Truelsen T, Begg S, Mathers C. The global burden of cardiovascular disease. Global burden. 2000;1-67. 2. Soendoro T, Riset Kesehatan Dasar dalam: laporan Nasional 2013. Balai Penelitian Pengembangan Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. 3. Imran Y. Sitorus F and Mesiano T. Factors that influence recurrent and non recurrent stroke in RSCM period January 2006 – December 2010 dipresentasikan dalam acara the 7th Scientific Meeting on Hypertension. Jakarta, Feb 22nd-24th 2013. 4. Dawis NE, Atherosclerosis an inflamntory process. Journal of insurance medicine. 2005;37:72-5. 5. Li Y,Schellhorn HE, New developments and novel therapeutic perceptive for vitamin C. The journal nutrition. 2007;2171-85. 6. Gale Cr, Ashurt HE, Powers HJ, Martyn CN. Antioxidant vitamin status and carotid atherosclerosis in the elderly. Am J Clin Nutrition. 2001; 74:402-8. 7. Salonen JT, Nyyssonen K, Salonen R, Lakka Hm, Kaikkonen J, Sarataho EP, et all. Antioxidants supplementation in atherosclerosis prevention (ASAP) study: a randomized trial of the effect of Vitamins E and X on 3 year progression of carotid atherosclerosis. Journal of internal medicine 2000. 248;377-86. 8. Moreno S, Daeshe JF, Sott T, Thaler D,Folstein MF, Martin A. Decreased levels of plasma vitamin C and increased consentration of inflamatory and oxidative stress markers after stroke. Stroke. 2004;163-8. 9. Polak JF, Pencina MJ,O”Leary DH, D”Agustino RB common carotid artery intima media thicknessprogression as a predictor in multy ethnic study of atherosclerosis. Stroke. 2011: 3017-21. 10. Markus H. Pathophysiology. In : Chaturvedi S, Rothwell PM, editor. Carotid artery stenosis : current and emerging treatments. Taylor & Francis group. 2005:26-34. 59 Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 Universitas Indonesia 60 11. Sacco RL, Benyamin EJ, Broderick JP, Mark D, Easton JD, Feinberg WM, et al. Risk Factors. Stroke. 1997:1-31 12. Hurn PD, Brass LM, Estrogen and stroke 2014: 338-341 13. Quyyumi AA. Patel RS.Endothelial Dysfunction and Hypertension.journal of The American heart assoc.201;55:1092-1094 14. Beckman JA, Pathophysiology of vascular dysfunction in diabetes. Cardiology rounds 2004: 296-302. 15. Mahmoud MZ. Effects of cigarettes smoking on common carotid arteries intima-media thickness in current smokers. Ozean journal of applied sciences 2012: 259-270. 16. Sunga MNS, Pascual A. Effect of ascorbic acid on dyslipidemia ( a study among Phillipine heart center employes), Phil Heart center J. 2012:7-11. 17. Wang Z, Nakoyama T, Inflamation, a link between obesity and cardiovascular disease. Handawi Publishing Corporation Mediators of inflamation. 2010 : 218. 18. Kiechi S, Willeit J, Runger G, Egger G, Oberhollenzer F, Bonora E. Alcohol consumption and atherosclerosis: What is the relation?. Stroke 1998: 900907 19. Atherosclerosis protection protocol (internet) 2014 Jan (cited 2014 march 28) available from: http://healthyprotocols.com/2_athero.htm 20. Caplan LR. Basic pathology, anatomy, and pathophysiology of stroke in : Stroke a clinical approach. Saunders Philadelphia. 2009; 22-63 21. Schaberle W. Extracranial serebral arteries in : Ultrasonography in vascular diagnosis. Springerverlag Berlin Heidelberg. 2011;292-300. 22. Sahoo R, Krishna MV, Suprrahmanian DKS, Dutta TK, Elangovan S. Common Carotid Intima media thickness in acute ischaemic stroke: a case control study. Neurology India. 2009;627-30 23. Touboul PJ, Hernandez RH, Kucukoglu S, Woo KS, Vincount E, Labreuche J, et al Carotid artery intima thickness, plaque and Framinham cardiovasua score in Asia, Africa/Middle East latin America: the PARC-AALA Study. Int J Cardiovasc Imaging 2007:557-67 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 61 24. Tribble DL. Antioxidant comsumption and risk of coronary heart disease : Emphasis on Vitamin C, Vitamin E, and Beta-carotine : A statement for healthcare professionals from American Heath Association. Circulation 1999;99:591-5 25. Ascorbic acid (internet)2014Jan (citied 2014 March 1) available from: http://pubchem.n.cbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid54670067 26. Padayatty SJ, Wang J, Katz A, Eck P, Kwon O, Lee JH, et al. Vitamin C as antioxidant : Evaluation of its role in disease prevention. Journal of the American collage nutrition. 2003;22:18-35. 27. Naidu KA. Vitamin C in human health and disease is still mystery? An overview. Nutritional Journal 2003;1-10. 28. Agus DB, Ghambir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, et al. Vitamin C crosses the Blood-Brain Barrier in the oxidized form through the glucose transporters. The Journal of clinical investigation 2014 : 1-7 29. Supariasau IDN, Bahri B, Fajar I. Survei konsumsi makanan. Dalam : penilaian statatus gizi. EGC 2001 : 87-118. 30. Stanley P, Qian D, Mack WJ, Sevanian A, Selzer R,Liu C R and Hodis HN. Effect of supplementary Vitamin C in : Vitamin and mineral requirement as in human nutrion. (citied 2014 march1). Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/ 2004/9241546123chap7.pdf 31. Vitamin C. fact sheet for health professionals. National institutes of health (citied 2014 march 2) available from: http://ods.od.nih.gov/factsheets/vitamin.health professional 32. Huang CJ, Nutrition and stroke. Asia Pac J Clin Nutr 2007.16;266-74. 33. Shaerki JG, Rossenbaum Z, Melamed E, Offen D. Antioxidant therapy in acut central nervous system injury: Current state. American Society of Farmacology and experimentaltherapeutic. 2002; 1-14. 34. Antioxidants vitamin c (updated 2009:citied 2014 march 28) available from: http://www.augustatech.edu/chemistry/titration_of_vitamin_c.htm 35. Yokoyama T, Date C, Kokubo Y, Yoshiike N, Matsumura Y, and Tanaka H, SerumVitamin C Concentration Was Inversely Associated With Subsequent Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 62 20-Year Incidence of Stroke in a Japanese Rural Community: The Shibata Study. 2000. 31;2287-94. 36. Ullegaddi R, Powers HJ, and Gariballa SE. Antioxidant supplementation and enhances antioxidant capacity and mitigates oxidative damage following acute ischemic stroke. European journal of Clinical Nutrition. 2005; 1367-73. 37. Galan P, Viteri FE, Bertais S, Czernichow S, Faure H,Arnaud J,et al. Serum concentrations of beta caroten, vitamin C, Ezinc and selenium are influenced by sex, age, diet, smokin status, alcohol consumtion and corpulence in a general French adult populatio. European Journal of clinical nutrition (@005) 59,1181-1190 38. Chaerubini A, Polidori MC, Bregnocchi M, Pezzuto S, ceccheti R, Inggegni T, et all antioxidant profile and early outcome in stroke patient. Stroke. 2000. 31;2295-300. 39. Srikishna R and Suresh DR. Biochemical study of antioxidant profile in acute ischemic stroke. BJMP 2009. 2(1);35-7. 40. Gariballa S, Hutchin TP, Sinclair AJ. Antioxidants capacity after acut iskemik stroke.QJMed 2002;685-90 41. Ellingsen I, Seljeflot I, Arnesen H, Tonstad S, Vitamin C consumption is ascociated with less progression in carotid intima media thickness in elderly men: A 3 year intervention study. Elsevier Inc.2009:19:8-14 42. Alexandrova ML, Bochev P. Oxidative stress during the chronic phase after stroke. Free Radical Biology and medicine. Free Radic Biol Med. 2005.39(3);297-316 43. Block G, Yensen CD, Norkus EP, Hu changedes M, Crawford PB. Vitamin C in plasma is inversely related to blood pressure and change in blood pressure during the previous year in young blackand white women. Nutrition ournal. 2008: 1-9 44. Hisalkar PJ, Patne AB, Fawadi MM. Assessment of plasma antioxidant levels in type 2 diabetes patients. Int J Biol Med Res 2012: 1796-1800 45. Sunga MNS, Pascual A. Effect of ascorbic acid on dyslipidemia ( a study among Phillipine heart center employes), Phil Heart center J. 2012:7-11 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 63 46. Jhonson CS, Beezhold BL, Mostow B, Swan PD. Plasma vitamin C is inversely related to body mass index and waist circumference but not to plasma adiponectin in no smoking adults. The Journal of nutrition. 2015: 1757- 1762. 47. Wawo SS. Perubahan kadar vitamin C plasma dan faktor-faktor yang berhubungan pada pasien stroke iskemik. Tesis. Deskripsi Dokumen :http://lontar.ui.ac.id/opac/themes/libri2/detail.jsp?id=108499&lokasi=lokal 48. Mahmoud MZ. Effects of cigarettes smoking on common carotid arteries intima-media thickness in current smokers. Ozean journal of applied sciences 2012: 259-270. 49. Mohan V, Ravikumar R, Rani SS, Deepa R. Intimal medial thickness of the carotid arter in South Indian diabetic and non-diabetic subjects : the Chennai Urban Population study (CUPS) Diabetologia 2000: 494-99 50. Das SK, Sarkar A, Pramanik S, Bandyopadhyay A, Mondal K, Singh SK. Carotid artery intima media thickness in patients with acute ischemic stroke and its correlation with risk factors fo artherosclerosis and/ or stroke . Asian Journal of medical sciences 2015:22-28. 51. Khaerani R, Mawie M. Hubungan antara kadar vitamin C dan penurunan vo ekspirasi paksa satu detik pertama (VEP1) pada usia 50 – 70 tahun. Bagian Penyakit Dalam Fakultas kedokteran Universitas Trisakti 2013;20-27 52. Puato M, Palatini P, Zanardo M, Doregatti F, Tirrito C, Rattazzi M, et al. Increase incarotid intima-media thickness in grade 1 hypertensive subjects. Hypertension 2008 :1300-1305. 53. Almatsier S. Penuntun Diet. PT Gramedia Pustaka Utama. Jakarta 2004 : 27-4 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 64 LAMPIRAN 1 DATA PASIEN PENELITIAN Nama : Jenis kelamin : No RM : No telp : TB : TD : N: Onset : Pertama / berulang CT scan/ MRI : cm BB : Kg BMI: : rpd: ht : ya/ tidak DM : ya /tidak Penyakit jantung : ya /tidak AF : ya /tidak R.,sos alkohol : ya / tidak Merokok : ya/ tidak Konsumsi supplemen / vitamin C Vitamin C : KIM kanan : Carotid dupplex : TCD : Ro thorax : Kiri : Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 65 Sirrirraj : NIHSS : Laboratorium : Cholesterol total : mg/dl Trigliseride : mg/dl LDL : mg/dl HDL : mg/dl : mg/dl GDP : mg/dl PT : detik aPTT : detik D-dimer : mg/dL INR : Asam Urat : mg/dl Albumin : g/dl Ureum : creatinin : mg/dl Hb : Leukosit : Ht : Trombosit : LED : MCV : MCH : MCHC : GDS : HbA1C % Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 66 LAMPIRAN 2 JADWAL PENELITIAN Bulan Mei 2014 Juni 2014 Juli Oktober November Desember 2014 2014 2014 2014 Januari 2014 Refrat Penelitian Inisiasi rencana penelitian Proposal penelitian Pengurusan etik penelitian Pengumpulan data Pengolahan data Seminar hasil penelitian Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 67 LAMPIRAN 3 Anggaran Penelitian 1. Pemeriksaan kadar vitamin C 40 pasien @100.000 Rp. 4.000.000 2. Pemeriksaan USG karotis 40 pasien @400.000 Rp. 16.000.000 3. Pemriksaan asupan makanan 40 pasien @ 35.000 Rp. 1.400.000 4. Penggandaan referat penelitian 30 eks @ Rp. 5.000 Rp. 150.000 5. Penggandaan praproposal penelitian 10 eks @ Rp. 10.000 Rp. 100.000 6. Penggandaan proposal penelitian 10 eks @ Rp. 10.000 Rp. 100.000 7. Penggandaan hasil penelitian 10 eks @ Rp. 20.000 Rp. 200.000 8. Penggandaan tesis dengan hard cover 10 eks @ Rp. 50.000 Rp. 500.000 9. Penggandaan formulir isian penelitian 40 eks @ Rp. 1.000 Rp. 40.000 10. Administrasi dan penggandaan untuk perizinan komite etik Rp. 250.000 11. Biaya presentasi referat penelitian Rp. 100.000 12. Biaya presentasi praproposal penelitian Rp. 700.000 13. Biaya presentasi proposal penelitian Rp. 700.000 14. Biaya presentasi seminar hasil penelitian Rp. 600.000 15. Biaya konsultasi ahli statistik Rp. 3.000.000 Total Rp. 27.340.000 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 68 LAMPIRAN 4 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015 69 LAMPIRAN 5 Universitas Indonesia Kadar Dan..., Yudhisman Imran, FK UI, 2015
