Journal Reading Hubungan antara Jumlah Trombosit dengan Kadar D-Dimer sebagai Indikator Terapi pada Anak dengan Demam Berdarah Dengue Arthi Sridhar, B. M. Sunil Kumar, Aarathi Rau, A. T. K. Rau Oleh : Oktania Imas G99162022/L19 Pembimbing : Pudjiastuti, dr., Sp.A(K) KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA 2018 HALAMAN PENGESAHAN Journal Reading ini disusun untuk memenuhi persyaratan kepaniteraan klinik Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RS Dr MOEWARDI: Hari, tanggal: , Desember 2018 Disusun Oleh : Oktania Imas G99162022/L19 Mengetahui dan menyetujui, Pembimbing Journal Reading Pudjiastuti, dr., Sp.A(K) 2 Hubungan antara Jumlah Trombosit dengan Kadar D-Dimer sebagai Indikator Terapi pada Anak dengan Demam Berdarah Dengue Arthi Sridhar, B. M. Sunil Kumar, Aarathi Rau, A. T. K. Rau Indian J Hematol Blood Transfus 33(2):222–227 CRITICAL APPRAISAL General Description 1. Design : case control & prospective Study 2. Subject : children in the age group of 1–15 years who were seropositive for DF (NS 1 and/or IgM positive) with thrombocytopenia 3. Title : interesting, concise and straightforward 4. Authors : clearly written constitution and there are correspondence address 5. Abstract : clear and appropriate rules 6. Introduction : consists of the purpose of the study Level of Evidence 3B (Individual Case-control study) P-I-C-O Analysis 1. Population :Children with seropositive DF 2. Intervention :No intervention 3. Comparison :D-dimer level in patient with thrombocyte <30.000/mm3 and >30.000/mm3 4. Outcome :No significant difference in D-dimer level Telaah Kritis 1. Validitas : 3 a. Apakah penelitian ini memiliki pertanyaan yang jelas? Penelitian ini tidak menggunakan pertanyaan, hanya berdasar pada rekam medis dan hasil pemeriksaan penunjang yang kemudian diolah secara statistik. b. Apakah metode penelitian sudah sesuai untuk menjawab pertanyaan penelitian? Belum, peneliti belum dapat menjelaskan hubungan trombositopenia dengan kadar D-dimer c. Apakah metode pemilihan subjek penelitian sudah jelas deskripsinya? Ya, peneliti memberikan definisi penelitian secara jelas. d. Apakah terdapat faktor perancu yang belum dipertimbangkan? Tidak ada. e. Apakah pertanyaan yang diberikan valid dan reliabel? Penelitian ini tidak menggunakan pertanyaan untuk pengambilan datanya. Data diambil dari rekam medis pasien dan hasil pemeriksaan penunjang yang valid dan reliable. 2. Kepentingan : a. Apakah sampel penelitian dapat mempresentasikan populasi yang diharapkan? Ya, sebab cakupan sampel penelitian sudah memenuhi perhitungan sampel b. Apakah respon kepuasan tercapai? Ya. 3. Aplikabilitas : a. Bisakah hasil penelitiannya diterapkan di tempat Anda? Ya. 4 Hubungan antara Jumlah Trombosit dengan Kadar D-Dimer Sebagai Indikator Terapi pada Anak dengan Demam Berdarah Dengue Abstrak Pendahuluan: Demam dengue /dengue fever (DF) dapat menyebabkan dua kondisi yang mengancam jiwa yaitu Demam berdarah dengue /Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) dan Sindrom Syok / Dengue Dengue Shock Syndrome (DSS). DHF merupakan kondisi yang ditandai peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma yang menyebabkan trombositopenia dan penurunan faktor pembekuan. Keadaan tersebut dapat memicu perdarahan yang awalnya disebabkan oleh trombositopenia, dan kemudian dapat menjadi Disseminated Intravascular Coagulation (DIC), sering terjadi sebagai kondisi terminal. Identifikasi dini dan terapi awal pada perdarahan minor pada anak dengan DF dan DIC insipien dapat meningkatkan tingkat harapan hidup, apabila gagal diterapi biasanya berakhir buruk. Penanda sensitif pada DIC yaitu ditemukannya D-dimer (DD) di darah. Tujuan: Untuk menjelaskan hubungan antara keparahan trombositopenia dengan DIC tahap awal pada anak dengan DHF. Faktor lain seperti usia dan syok juga akan dievaluasi. Metode penelitian : Penelitian case control prospektif yang melibatkan 60 anak (usia 1-15 tahun) dengan DHF sero-positif dan trombositopenia. Setelah dievaluasi secara klinis, kemudian dibagi menjadi 2 grup berdasarkan jumlah trombosit (lebih dan kurang dari 30.000/mm3). PT/APTT dan kadar D-dimer diukur pada seua pasien serta dilakukan analisis statistikal. Hasil : Tidak ditemukan adanya perbedaan yang bermakna pada kadar DD di kedua kelompok. Namun, pada anak dengan gejala syok dan trombositopenia ditemukan adanya kadar DD yang lebih tinggi. Terapi komponen empirik tidak dapat diberikan hanya berdasarkan jumlah trombosit yang rendah. Namun pasien 5 DHF anak dengan trombositopenia dan gejala syok, terapi komponen dapat mencegah perdarahan dan dapat dipertimbangkan untuk diberikan. Kata kunci: Demam berdarah; Demam berdarah Trombositopenia; Disseminated intravascular coagulation 6 dengue; D-dimer; PENDAHULUAN Demam berdarah (DF) merupakan virus dari family flaviridiae yang ditularkan melalui perantara nyamuk. Secara global WHO memperkirakan 2,5 milliar orang (40% dari populasi di dunia) saat ini berisiko terkena penyakit dengue, dengan perkiraan kasus baru sejumlah 50-100 juta kasus setiap tahunnya. Virus ditularkan oleh nyamuk Aedes aegypti non-nokturnal, yang menyebar di area urban dan menggigit pada pagi hari atau malam menjelang pagi. Nyamuk terinfeksi virus dari orang yang sudah terinfeksi dan jika sudah terinfeksi, akan dapat menularkan virus seumur hidupnya. Terdapat dua macam jenis infeksi dengue yang mengancam jiwa, yang disebut dengan severe DF yaitu DHF dan DSS. Tanda dari severe DF tersebut yaitu peningkatan permeabilitas plasma dan kebocoran plasma yang menetap. Jika tidak ditangani dengan baik, kebocoran plasma dapat menyebabkan gangguan sirkular dan syok juga gangguan koagulasi karena trombosit dan faktor pembekuan yang hilang. Hal ini tidak menyebabkan perdarahan massif, namun ketika terdapat syok, hipoksia atau asidosis, sering mengarah ke keadaan DIC dan kegagalan organ multipel. Telah diketahui bahwa terapi dari demam berdarah hanya bersifat suportif dan tidak spesifik. Namun pada keadaan tertentu, transfusi darah (PRBC, trombosit, dan FFP) digunakan secara tidak jelas, dengan tujuan ‘mencegah’ perdarahan yang mengancam jiwa karena DIC yang mungkin terjadi. Namun, beberapa anak dengan DHF, dengan trombositopenia dan pemanjangan PT/APTT dapat menjadi tanda terjadinya dari DIC dini atau insipien, yang ditandai dengan adanya peningkatan produk dari pemecahan fibrin/fibrin degradation products (FDP) dan kadar D dimer (DD), yang berisiko terjadinya perdarahan massif. Identifikasi dan terapi dini pada perdarahan minor dengan terapi komponen pada pasien tersebut mungkin dapat membantu. Maka dari itu, penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah pasien DHF anak dengan trombositopenia memiliki risiko terjadinya DIC dan untuk mengetahui faktor komorbid lain seperti usia dan adanya syok. 7 TUJUAN Untuk membandingkan kadar D-dimer pada pasien DHF anak dengan dan tanpa trombositopenia berat (lebih dan kurang dari 30.000/mm3) Menilai apakah pasien DHF dengan syok memiliki kadar DD yang lebih tinggi dibandingkan yang tanpa syok Menilai apakah usia dapat menjadi faktor untuk pemberian tranfusi komponen pada pasien DHF anak.. METODOLOGI Jenis penelitian Case control dan penelitian prospektif. Sampel penelitian: Anak usia 1-15 tahun dengan seropositif DF (NS 1 dan/atau IgM) dengan trombositopenia di rumah sakit pendidikan di India Selatan. Perjalanan penyakit dan keadaan klinis dicatat terutama yang berhubungan dengan syok antara lain (a) Tekanan darah kurang dari persentil 3 sesuai usia, jenis kelamin dan tinggi badan anak (b) CRT (capillary refill time) >2 detik (c) akral dingin. Anak dengan infeksi penyerta lain, riwayat DF sebelumnya, riwayat perdarahan karena gangguan koagulasi, serta penyakit liver dikeluarkan dari sampel. Subjek penelitian Dibagi menjadi 2 grup, grup I dengan trombositopenia berat (<30.000 sel/mm3) dan grup II dengan trombositopenia >30.000sel/mm3ketika masuk. PT, APTT dan kadar D-dimer diukur pada kedua grup dan dibandingkan. Faktor lain seperti usia dan tanda syok juga dievaluasi secara statistik. Ukuran sampel 25% pasien DF dapat mengarah menjadi DHF, dengan presisi mutlak ±9 dan α error = 0,1. Sehingga didapatkan minimal 60 kasus yang harus diteliti. Pengumpulan sampel Sampel darah dari pasien seropositif yang memenuhi kriteria inklusi, disimpan pada suhu -80oC. 8 Analisis sampel Sampel dilakukan uji kuantitatif dengan ELISA menggunakan ELISA strip reader dengan 8 wells yang merupakan gold standard pemeriksaan kadar D-dimer. Semua sampel dianalisis dalam 4 minggu penyimpanan. Analisis statistik Semua parameter kualitatif dinyatakan dengan confidence interval (CI) 95% (p≤0.05). Parameter klinik dan data seperti usia, lamanya terkena penyakit demam berdarah diambil nilai median dan nilai puncaknya karena merupakan data tidak terdistribusi normal. Semua parameter, dibandingkan pada kedua grup, termasuk angka trombosit dan kadar Ddimer. Uji chi square digunakan untuk menilai signifikansi. Analisis data menggunakan SPSS 20. HASIL PENELITIAN Pada grup I dengan jumlah trombosit <30,000/mm3 didapatkan rentang jumlah trombosit 10,600–30,000/mm3 sedangkan pada grup II dengan jumlah trombosit >30,000/mm3 didapatkan rentang jumlah trombosit 30,510– 78,000/mm3. Data usia dan jenis kelamin dari dua kelompok ditunjukkan pada Tabel 1. Perbandingan PT, APTT dan nilai DD diantara kedua kelompok, serta berdasarkan usia, dijelaskan pada Tabel 2. Pada grup I, semua pasien didapatkan adanya pemanjangan PT atau APTT atau keduanya, sedangkan pada grup II hanya 6 dari 30 sampel dengan pemanjangan PT/APPT (p = 0.00001). Nilai median dari kadar DD pada grup I yaitu 5.50 sedangkan pada grup II didapatkan 4.15. Nilai p tidak bermakna ((p = 0.804), menunjukkan bahwa perbedaan kadar DD pada kedua grup tidak bermakna. Sebanyak 24 pasien dari total sampel, didapatkan adanya syok, dengan rincian 14 pasien dari grup I dan 10 pasien dari grup II (Tabel 3). Semua pasien dengan syok pada grup I diperoleh pemanjangan PT atau APTT atau keduanya, sedangkan pada grup II hanya 2 pasien syok yang didapatkan pemanjangan PT/APTT (p = 0.00004). Nilai median dan nilai tertinggi dari kadar DD pada grup I (4.0 dan 40.1) didapatkan 25% lebih tinggi dibandingkan dengan grup II ((3.01 9 and 22.8), namun tidak dapat dibandingkan secara statistik karena angka yang kurang. Pada perbandingan PT dan APTT pada grup dengan dan tanpa syok (tanpa memperhatikan derajat trombositopenia) tidak didapatkan adanya perbedaan yang bermakna diantara kedua grup (p = 0.389). Namun pada perbandingan kadar DD, diperoleh kadar DD lebih tinggi pada pasien anak dengan syok tanpa memperhatikan derajat trombositopenia, sehingga menunjukkan adanya risiko terjadinya DIC (p = 0.012) (Tabel 3). Penilaian kadar DD berdasarkan usia dan keadaan syok dilakukan untuk mengetahui kebutuhan terapi komponen berdasarkan usia (Tabel 4). Nilai median dari kadar DD pada anak dengan syok usia 1-7 tahun yaitu 7.25, sedangkan pada usia 8-14 tahun diperoleh 6.4, perbandingan keduanya tidak bermakna (p 0.591). 10 = DISKUSI Demam berdarah berada pada peringkat atas di dunia penyakit yang ditularkan lewat nyamuk. Sekitar 2,5 milliar penderita tersebar di 100 negara endemik dimana virus disebarkan. Sekitar 50 juta infeksi terjadi tiap tahunnya, dengan 22.000 kematian terjadi pada anak. Terdapat dua keadaan demam berdarah yang mengancam jiwa yaitu Demam Berdarah Dengue/Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) dan Dengue Shock Syndrome (DSS) yang dapat menyebabkan perdarahan dan syok. Penyakit ini dicirikan dengan adanya ‘Cytokine Tsunami’ yang mekanismenya belum diketahui pasti, dimana didapatkan pelepasan sitokin, IL-6, radikal bebas dan histamin yang kemudian menyebabkan peningkatan permeabilitas vascular dan kebocoran plasma pada onset demam hari ke 4-6. Hal ini menyebabkan cairan tubuh beserta komponennya seperti trombosit dan faktor pembekuan berpindah dari ruang intravasckular ke ekstravaskular. Hipotensi yang menetap pada DSS, penurunan jumlah trombosit, pemanjangan waktu protrombin (PT) dan Activated partial thromboplastin time (APTT) menunjukkan DHF. Pada kasus berat, didapatkan peningkatan Fibrin Degradation Products (FDP) dan DD, menunjukkan adanya kemungkinan terjadinya DIC insipien, yang dapat berakibat fatal jika terlambat diidentifikasi. Penelitian terbaru di Chennai menunjukkan bahwa 6 dari 9 pasien yang meninggal karena DHF/DSS dan syok didapatkan 11 adanya DIC. Sehingga, kebocoran plasma menyebabkan perdarahan dan syok pada demam berdarah berat. DIC sendiri dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas vascular dan kebocoran plasma, dan pada keadaan demam berdarah dapat meningkatkan keparahan. Jika diketahui dan diterapi dini, DIC insipien dapat bersifat reversibel. Kadar D-dimer (DD) merupakan marker yang spesifik dan sensitif dalam mengidentifikasi DIC. Pada penelitian oleh Setrkraising et al. 41 pasien seropositif dengue dievaluasi dan dinilai kadar DD nya sebagai indikator keparahan dengue. 12 dari pasien didapatkan demam dengue (DF) dan 29 pasien dengan demam berdarah dengue (DHF). DD positif diperoleh pada 13% pasien DF dan 87% pasien DHF (p = <0.01). Kemudian diperoleh spesifitas dan sensitifitas DD dalam menunjukkan DHF yaitu 90% dan 67%. Penelitian ini juga menunjukkan korelasi positif antara infeksi dengue dan kadar DD. Kadar fibrinogen serum, yang merupakan marker lain dalam mengidentifikasi DIC tidak digunakan dalam penelitian ini karena sensitifitas D dimer dan fibrin serum sama sebagai indikator DIC, dan kadar D dimer normal menunjukkan negative predictive value yang tinggi. Selain itu, fibrinogen serum mungkin menurun karena kebocoran plasma pada keadaan ini. Telah diketahui bahwa terapi dengue bersifat suportif, juga termasuk terapi cairan untuk menjaga volume intravaskular, serta terapi komponen (PRBC, platelet dan koloid) pada kasus dengan penurunan hematokrit atau perdarahan. Perdarahan jarang terjadi pada jumlah trombosit lebih dari 30.000 sel/mm3 dan transfusi platelet biasanya diberikan ketika perdarahan dan jumlah trombosit yang jauh lebih rendah. Namun, saat ini transfuse trombosit dan komponen lain dibutuhkan oleh orang tua dan diberikan secara kurang tepat untuk meredakan kecemasan orangtua dan mencegah perdarahan. Anak DHF dengan trombositopenia dan perubahan parameter koagulasi dengan peningkatan kadar DD di plasma dapat diberikan transfusi komponen secara dini meskipun hanya akan terjadi perdarahan minimal. Dalam hal lain mungkin tidak tepat dan berbahaya. Hal tersebut mungkin malah menyebabkan komplikasi dan risiko lain akibat transfusi. 12 Sehingga, kami ingin mengetahui apakah trombositopenia pada anak DHF merupakan DIC iminens. Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Makroo et al. diketahui bahwa perdarahan yang terjadi lebih banyak didapatkan pada trombosit kurang dari <30.000/mm3. Sebaliknya kami meneliti kadar DD pada dua grup berdasarkan jenis kelamin dan usia anak, juga berdasarkan jumlah trombosit kurang dan lebih dari >30.000/mm3. Sementara kami menemukan bahwa semua anak di Grup I dengan jumlah trombosit kurang dari 30.000/mm3 PT / APTT mengalami perubahan, hanya enam anak dalam kelompok II yang memiliki temuan serupa (p<0,05). Namun, pada analisis lebih lanjut kami menemukan bahwa tidak ada perbedaan statistik dalam nilai DD antara kedua kelompok yang menunjukkan bahwa trombositopenia kurang dari 30.000/mm3 saja tidak menunjukkan DIC. Oleh karena itu, terapi komponen pada anak-anak ini tidak tepat. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Thailand, terlihat bahwa tingkat DD secara signifikan meningkat pada anak-anak dengan DHF (dengan thrombocytopenia) dibandingkan dengan mereka yang hanya dengan DF. Namun, dalam penelitian itu tidak ada korelasi jumlah trombosit dengan tingkat DD. Dua puluh empat anak dengan syok, 14 anak dari kelompok I dan 10 anak dari kelompok II. Dalam hal ini, perubahan dalam PT / APTT atau keduanya terlihat pada 14 dan 2 masing-masing (p<0,05). Lebih lanjut, peningkatan nilai median dan nilai puncak DD ditemukan lebih pada yang sebelumnya meskipun korelasi statistik tidak dapat diteliti karena jumlah yang kurang, tetapi karena salah satu parameter >25% lebih besar daripada kelompok lain, itu bisa menunjukkan bahwa anak-anak DHF yang mengalami syok dengan trombositopenia berisiko lebih tinggi untuk menjadi DIC. Ketika kita lebih lanjut membandingkan tingkat DD pada anak-anak dengan DHF, terlepas dari tingkat trombositopenia, dengan dan tanpa gambaran klinis syok, kami menemukan bahwa tingkat DD secara signifikan meningkat pada anak-anak dengan syok (p value<0,05). Sebaliknya, pemanjangan PT / APTT sendiri hanya terjadi pada 16 dari 24 anak dalam kelompok ini dibandingkan dengan 20 dari 36 anak-anak tanpa syok (p <0,05) menunjukkan bahwa PT dan APTT, jika dihubungkan 13 dengan jumlah trombosit. pada anak-anak DD tanpa syok, tidak ada korelasi seperti pada anak-anak DF dengan syok yang menunjukkan bahwa trombositopenia yang signifikan mungkin menjadi penanda yang lebih baik dari perubahan PT dan APTT saja. Ini lebih lanjut menunjukkan bahwa terapi komponen dini pada anak-anak yang sakit parah dengan syok, dengan jumlah trombosit <30.000/mm3 dan terlepas dari nilai PT / APTT, dapat meminimalkan perdarahan berikutnya dan dapat dibenarkan. Selanjutnya, kelompok anak-anak yang datang dengan syok kemudian dianalisis untuk menentukan apakah ada hubungan antara peningkatan kadar DD dan usia. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan oleh Toulon, ditemukan bahwa tingkat DD normal ditemukan meningkat terutama dalam 6 bulan pertama kehidupan. Data menunjukkan bahwa sebagian besar hasil tes koagulasi sangat tergantung pada usia, terutama selama tahun pertama kehidupan, dan rentang referensi usia tertentu diperlukan untuk digunakan untuk mempertahankan akurasi. Kami ingin melihat apakah ada hubungan yang signifikan antara tingkat DD dalam kelompok usia yang berbeda dalam penelitian kami. Ditemukan bahwa secara statistik, tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat DD pada kelompok usia yang berbeda menunjukkan bahwa pendekatan untuk pengobatan tidak perlu berbeda dalam kelompok usia yang berbeda. Diagnosis DIC melibatkan sejumlah besar tes canggih dalam menegakkan penyakit. Sebagian besar tes tidak mudah tersedia untuk dokter yang bekerja di rumah sakit non tersier. Sementara sistem penilaian ISTH adalah metode yang sangat baik untuk mendiagnosis DIC yang jelas dan insipien, memerlukan penggunaan tes mahal untuk mencapai diagnosis. Salah satu tujuan dari penulisan ini adalah untuk menggunakan jumlah trombosit (tes murah dan mudah tersedia) sebagai penanda untuk mengidentifikasi DIC insipien pada anak-anak dengan DHF dan karena itu memulai, mungkin terapi komponen lebih awal dapat bersifat life-saving. Kami telah menemukan bahwa meskipun tidak berguna untuk tujuan ini pada anak-anak DHF tanpa syok, hal ini berkorelasi dengan kehadiran DIC insipien pada anak-anak DHF dengan syok. Ini akan sangat bermanfaat dalam situasi di mana fasilitas perawatan kesehatan terbatas, terutama di tempat miskin 14 sumber daya. Diagnosis klinis syok dan perkiraan jumlah trombosit yang tersedia secara universal mungkin diperlukan semua dokter yang merawat baik mengatur komponen di awal perjalanan penyakit atau untuk merujuk pasien ke pusat di mana fasilitas untuk mengobati komplikasi ini ada, dengan demikian menyelamatkan nyawa. Sementara penelitian lain dan 'praktik' standar telah mengakui korelasi antara trombositopenia yang signifikan dan terjadinya perdarahan yang mengancam kehidupan pada anak-anak dengan DHF, sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama dalam literatur yang menunjukkan bahwa trombositopenia yang parah mungkin memang terjadi terkait dengan peningkatan risiko DIC pada anak-anak dengan DHF syok. KESIMPULAN Tingkat DD pada anak-anak dengan trombositopenia berat (jumlah trombosit <30.000 / mm3) dan tidak berat (jumlah trombosit <30.000 / mm3) tidak berbeda secara signifikan. Oleh karena itu, terapi komponen empiris pada anak-anak ini murni berdasarkan jumlah trombosit mereka tidak dapat dibenarkan. Namun, pada anak-anak DBD dengan trombositopenia berat dan gambaran klinis tingkat syok, median dan puncak ditemukan peningkatan dan terapi komponen awal pada anak-anak dengan perdarahan ringan dapat dibenarkan dengan tujuan akhir untuk meminimalkan atau membatalkan perdarahan katastropik berikutnya. 15
