Distribusi • Distribusi obat dalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) atau ke sel-sel jaringan. • Distribusi obat terjadi setelah mencapai sirkulasi dimana obat terikat pada protein plasma dengan tingkat yang berbeda-beda dan di transportasi didalam darah Faktor-Faktor yang Dapat Mempengaruhi Distribusi Obat • • • • Berbedanya karakter dari jaringan tubuh Keadaan penyakit dan perubahan fisiologi Tingkat kelarutan obat dalam lemak Ikatan obat dengan protein Ikatan Obat-Protein • Obat yang berikatan dengan protein tidak mampu menembus membran barier, tidak menimbulkan efek terapeutik dan akan membatasi distribusi obat • Range dari obat yang mampu berikatan dengan protein adalah 0 sampai > 90% FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KONSENTRASI PROTEIN PLASMA • Sintesis protein • Katabolisme protein • Distribusi albumin antara ruang intra dan akstra vaskuler • Eliminasi protein plasma yang berlebih terutama albumin • Perubahan kualitas protein plasma menyebabkan afinitas obat terhadap protein berubah Kapasitas Contoh : penyakit Kualitas protein hati/ginjal protein plasma berubah plasma thd obat berubah Protein Yang Berikatan Dengan Obat • • • • • Albumin α1- acid glycoprotein Lipoproteins α1 globulin α2 globulin PERBEDAAN Obat terikat protein plasma • Suatu komplek yang besar • Tidak dapat lewat membran sel • Distribusi terbatas • Tidak aktif secara terapeutik Obat bebas • Dapat lewat membran sel secara bebas • Distribusi luas • Aktif secara terapeutik Faktor Yang Mempengaruhi Ikatan Obat Protein 1. Obat, meliputi : - Sifat fisikokimia obat (terutama asam atau basa) - Konsentrasi total obat dalam tubuh 2. Protein Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein Faktor Yang Mempengaruhi Ikatan Obat Protein 3. Afinitas antara obat dan protein - obat hidrofobik akan mudah berikatan dengan protein plasma - pengikatan obat pada plasma protein akan menjadi fungsi afinitas untuk protein terhadap obat Faktor Yang Mempengaruhi Ikatan Obat Protein 4. Interaksi Obat a. Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein b. Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein, EX/aspirin terhadap propanolol Interaksi Ikatan Protein Obat • Interaksi terjadi bila dua obat berkompetisi untuk berikatan dengan protein plasma • Dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat bebas (aktif) • Interaksi juga dapat berupa displacement obat yaitu jika suatu obat A berikatan dengan protein plasma kemudian diberikan obat B yang memiliki afinitas lebih tinggi untuk berikatan dengan protein plasma, sehingga obat A didesak dari ikatannya. • Contoh obat dengan Afinitas tinggi ikatan protein: fenitoin, warfarin dan tolbutamid Faktor Yang Mempengaruhi Ikatan Obat Protein 5. Kondisi Patofisiologik Penderita - Ikatan obat protein dapat menurun pada pasien dengan penyakit hati dengan hipoalbuminemia Hubungan Ikatan Obat Protein Plasma Dengan Distribusi dan Eliminasi • Penurunan ikatan obat dengan protein memungkinkan lebih banyak obat terdistribusi ke jaringan • menyebabkan lebih banyak obat yang mencapai jaringan-jaringan yang terlibat eliminasi obat (hati dan ginjal) • menyebabkan meningkatnya kecepatan eksresi Pengaruh Ikatan Obat Protein Pada Volume Distribusi • Vd total adalah jumlah dari semua Vol. dalam tubuh dimana obat terdistribusi • Dalam pengertian vol. anatomik, obat didistribusi antara vol. darah (intravaskular) dengan vol. jaringan (ekstravaskular) • Vol. distribusi dipengaruhi oleh perubahan fraksi obat terikat dengan protein plasma • Kenaikan fraksi obat tidak terikat (bebas) akan mengakibatkan kenaikan Vd Contoh Kasus • Pasien AR dengan berat badan 70 kg, volume darah sama dengan 8% berat badan atau 5,6 L dan volume jaringan sama dengan cairan tubuh total dikurangi volume darah atau 36,4 L. Hitung perubahan volume distribusi total obat yang secara normal 97% terikat protein darah tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi 95% terikat. Dianggap bahwa kadar obat bebas dalam jaringan sama dengan dengan kadar awal obat bebas dalam darah. Jawaban
