MAKALAH ALLOPURINOL Disusun untuk memenuhi tugas Ujian Akhir Semester Mata Kuliah : Biofarmasi Dosen Pengampu : Arif Hidayat,S.Farm,. Apt. DISUSUN OLEH : DEWI FEBRINA PURBA 201651220 PROGRAM STUDI FARMASI INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI AL – KAMAL 2019 ALLOPURINOL Allopurinolum, Allopurinol, [H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-ol;1,5-Dihydro-4HDihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one A. Sifat Fisika Kimia Berbentuk serbuk putih, agak berbau & sedikit larut dalam air & alkohol. Sediaan larutan alopurinol hampir tidak berwarna dengan pH : 11,1-11,8 Golongan / Kelas Terapi Antipirai Nama Dagang Algut, Alofar, Benoxuric, Hycemia, Isoric, Llanol, Licoric, Nilapur, Reucid, Rinolic, Sinolic, Tylonic, Urica, Uricnol, Xanturic, Zyloric Indikasi Pirai primer & sekunder : Hyperuricemia karena penggunaan chemoterapi “Recurrent Renal Calculi”. Lain-lain : Menurunkan hiperuricemia sekunder akibat ke-kurangan glucose-6phosphatedehydrogenase, “Lesch-Nyhan syndrome”, “Polycythemia vera”, “Sarcoidosis”, pemakaian thiazid & ethambutol. Hiperurisemia sekunder: mencegah pengendapan asam urat dan kalsium oksalat. Produksi berlebihan asam urat antara lain pada keganasan, polisitemia vera, terapi sitostatik Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian Dosis tunggal, sebaiknya setelah makan & harus minum air yg banyak paling tidak 2L dalam sehari (kecuali Pasien CHF / penyakit lain yang tidak boleh minum banyak). Jika dosis melebihi 300mg, sebaiknya dalam dosis terbagi Gout : dosis awal 100mg/hr dapat ditingkatkan 100mg setiap minggu sampai kadar asam urat 6mg/dL atau sampai dosis mencapai 800mg/hr. Hyperuricemia karena penggunaan chemoterapi : Dewasa : 600-800mg/hr untuk 2-3 hr. Mulai 1-2 hr sebelum mulai khemoterapi. Dosis pada Pasien dengan kerusakan ginjal, dosis harus dikurangi tergantung dari creatinine clearance (Kc). Kc : 0 – Dosis pemberian (Dp) : 100mg setiap 3 hari, Kc : 10 – Dp : 100mg setiap 2 hari, Kc : 20 – Dp : 100mg setiap hari, Kc : 40 – Dp : 150mg setiap hari, Kc : 60 – Dp : 200mg setiap hari, Kc : 80 – Dp : 250mg setiap hari, Batu ginjal Kalsium Oksalat : 200-300mg/hari Farmakologi Penghambat kerja enzim xantin oksidase yang mengkatalisasi perubahan hipoxantin menjadi xantin & perubahan xantin menjadi asam urat yang pada akhirnya menurunkan konsentrasi asam urat dalam serum & urin. Stabilitas Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu 15-30 derajat Celsius Injeksi : setelah direkonstitusi & dilarutkan dalam Normal salin atau dextrose 5%, harus disimpan pada suhu 20-25°C & larutan harus digunakan paling lambat 10 jam setelah direkonstitusi, tidak boleh disimpan dalam freezer. Kontraindikasi Alergi terhadap allopurinol. Efek Samping Efek terhadap kulit & efek lokal : Gatal, kemerahan, eksim, bentol, demam, selulit, bengkak, berkeringat. Alergi : demam, menggigil, leukopenia, eosinopili, kemerahan, gatal, mual & muntah, Stevens-Johnson syndrome, oligouria, CHF, tuli permanen. Efek terhadap hati : Meningkatkan SGOT & SGPT, nekrosis, kerusakan hati, hepatitis, hiperbilirubinemia, sakit kuning Efek terhadap Saluran cerna : Mual, muntah, diare, sakit abdomen, sembelit, kembung, gastritis, dispepsi, pendarahan lambung & pankreas, bengkak kantung saliva, lidah bengkak. Efek terhadap Sistem syaraf : nyeri pada ujung syaraf, sakit kepala, epilepsi, agitasi, perubahan mental, koma, paralisi, pusing, limbung, depresi, bingung,amnesia, sulit tidur. Efek lain : Demam, myopathy, epistaxis, kerusakan ginjal, penurunan fungsi ginjal, meningkatkan kreatini, hematouria, oligouria, UTI, asidosis, asidosis metabolit, hiperfosfatemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipernatremia, hipokalemia, hiperkalemia, hiperkalsemia, abnormalitis elektrolit. abnormalitis elektrolit. Tumor lisi sindrom sepsis, infeksi lain, Kerusakan jantung, gangguan pernafasan. Interaksi Dengan obat lain: Obat antineoplastik : Dosis 300-600mg dapat meningkatkan toksisitas azathioprin dan mercaptopurin. Dosis obat antineoplastik harus diturunkan 25-33%. Obat yang meningkatkan konsentrasi asam urat seperti diuretik, pirazinamid, diazoxide, alkohol & mecamylamine, dosis allopurinol harus dinaikkan. Antikoagulan : Allopurinol menghambat metabolisme decumarol. Ampisilin & amoxisilin : Potensiasi efek alergi aminopenisilin. Diuretik & zat urikosurik : Zat urikosurik meningkatkan efek allopurinol (aditif). Diuretik seperti tiazid : Meningkatkan konsentrasi serum alopurinol sehingga dapat meningkatkan toksisitas allopurinol. Chlorpropamide : Meningkatkan reaksi hepatorenal, monitor hipoglikemi. Obat lain : Cotrimoxazole : Trombositopenia Cyclosporin : Meningkatkan konsentrasi cyclosporin dalam darah (penyesuaian dosis) Allopurinol juga dapat meningkatkan aktivitas atau waktu paruh dari obat berikut: Siklosporina Kumarin antikoagulan Vidarabine Klorpropamid Fenitoin Teofilin Siklofosfamida, doksorubisin, bleomisin, prokarbazina, mekloroetamina Pengaruh Terhadap kehamilan : Belum ada studi yang akruat Terhadap ibu menyusui : Didistribusi ke ASI, hati-hati untuk ibu menyusui Terhadap anak-anak : Digunakan hanya pada anak-anak dengan hiperurisemia akibat penyakit neoplastik sekunder, sedang menjalani kemoterapi, kelainan genetik terhadap metabolisme purin. B. Bentuk Sediaan Tablet, Kapsul, Kaplet, Tablet Salut Film 100mg, 300mg Peringatan Pasien anak, wanita hamil & menyusui, penggunaan allopurinol hanya jika betulbetul diperlukan. Untuk Pasien lansia, perhatikan penyesuaian dosis akibat penurunan fugsi hati, ginjal & jantung. Pasien dengan asimtomatik hiperurisemia dengan kadar asam urat < 9mg/dL Informasi Pasien Minum allopurinol dengan air yang cukup (kecuali Pasien CHF/peny. lain yang tidak boleh minum banyak). Hentikan penggunaan jika terjadi reaksi alergi. Mekanisme Aksi Menurunkan konsentrasi asam urat dalam serum & urine. C. FARMAKOKINETIK Sebagian besar farmakokinetik allopurinol dimediasi oleh metabolitnya, yaitu oxipurinol. Dalam tubuh, allopurinol akan dimetabolisme dengan cepat menjadi oxipurinol. Hal ini menunjukkan efek terapi allopurinol sebenarnya sebagian besar dimediasi oleh oxipurinol. Absorpsi Sekitar 80-90% diserap dari pencernaan (setelah melalui jalur oral). Allopurinol tidak diserap dengan baik melalui jalur rektal (sebagai supositoria dengan basis polietilene glikol). Konsentrasi plasma baik allopurinol maupun oxipurinol minimal atau tidak terdeteksi setelah pemberian melalui jalur rektal. Bioavailabilitas allopurinol sebesar 49-53%. Sebagai agen anti gout: penurunan asam urat di serum dan urin dimulai pada 24 hingga 48 jam pertama, dan turun setelah sekitar 2 – 3 hari; level asam urat di serum yang normal biasanya antara 1 – 3 minggu. Karena adanya mobilitas deposit asam urat, penurunan yang signifikan dari asam urat dapat membutuhkan waktu beberapa bulan. Pada hiperurisemia akibat kemoterapi, waktu median untuk mencapai kontrol asam urat pada plasma sekitar 27 jam. Untuk mencapai konsentrasi puncak pada plasma (via jalur oral), allopurinol membutuhkan 1,5 jam untuk mencapai konsentrasi puncak pada sekitar 0,5 – 1,4 ug/mL, sementara oxipurinol membutuhkan sekitar 4,5 jam untuk mencapai konsentrasi puncak sekitar 2,4 hingga 6,4 ug/mL. Jika melalui intravena (IV), konsentrasi puncak tercapai setelah sekitar 30 menit untuk mencapai konsentrasi puncak 2,2 ug/mL pada allopurinol dan 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak 6,2 ug/mL pada oxipurinol. Setelah terapi dihentikan, konsentrasi asam urat dalam plasma akan kembali ke level sebelum pengobatan dimulai dalam 1-2 minggu. Pada pasien dalam rentang usia 71 – 93 tahun, konsentrasi plasma puncak dari oxipurinol setelah dosis oral allopurinol lebih tinggi 50 – 60% dibandingkan dengan populasi pasien 24-35 tahun. Hal ini dikaitkan oleh penurunan fungsi ginjal pada populasi geriatri. Distribusi Vss (distribusi volume pada keadaan tetap) allopurinol intravena adalah sebesar 0.84 to 0.87 L/kg.[2,6] Allopurinol terdistribusi secara merata pada jaringan, kecuali pada otak, di mana konsentrasinya hanya 50% dari jaringan lain. Baik allopurinol maupun oxipurinol didistribusikan ke dalam ASI. Allopurinol maupun oxipurinol tidak terikat pada protein plasma. Metabolisme Allopurinol di metabolism di hati (80% oksipurinol, 10% allopurinol ribosida). Eliminasi Allopurinol akan teroksidasi secara cepat menjadi metabolit aktif, khususnya oxipurinol. Allopurinol kemudian akan diekskresikan via urin (76% sebagai oxipurinol, 12% tidak berubah bentuk); feses (sekitar 20%) dalam 48 – 72 jam.[2] Waktu paruh allopurinol sekitar 1-3 jam, oxipurinol sekitar 18-30 jam. Eliminasi allopurinol akan mengalami perubahan pada kondisi gagal ginjal kronis, atau xanthinuria (kelainan genetik yang menyebabkan defisiensi enzim xantinoksidase). Pada pasien dengan gagal ginjal kronis, waktu paruh oxipurinol memanjang secara signifikan. Namun allopurinol dan oxipurinol dapat dieliminasi melalui hemodialisis. Pada xanthinuria, allopurinol tidak dapat dikonversi menjadi oxipurinol sehingga sepenuhnya akan dieliminasi dalam bentuk allopurinol. Metabolit Allopurinol Allopurinol dimetabolit menjadi oxipurinol dengan cepat, dan umumnya tidak terdeteksi lagi dalam plasma 5 jam setelah pemberian. Sekitar 12% dari allopurinol akan terekskresi tanpa termetabolisme, sementara 76% akan terekskresi dalam bentuk oxipurinol. Oxipurinol ini juga bekerja sebagai inhibitor dari xantin-oksidase. Daftar Pustaka Sofware Pelayanan Informasi Obat, Direktorat bina farmasi komunitas dan klinik, DepKes RI, Oktober 2007. AHFS Drug Information 2005 ISO Tahun 2007 MIMS Edisi 6, 2006 Martindale, 34 th edition
