OUTLINE Menjelaskan Epidemiologi Kanker Menjelaskan Etiologi dan Karakteristik sel kanker Menjelaskan berbagai modalitas pengobatan kanker Menjelaskan kemoterapi pada kanker Menjelaskan terapi pendukung pada pasien kanker EPIDEMIOLOGI KANKER 14.1 juta kasus baru, 8.2 juta meninggal karena kanker, dan 32.6 juta orang hidup dengan kanker (setelah 5 tahun diagnosis) in 2012 seluruh dunia. 57% (8 juta) kasus baru, 65% (5.3 juta) meninggal karena kanker dan 48% (15.6 juta) orang hidup dengan kanker terjadi pada negara maju. Kanker payudara menempati urutan tertinggi kejadian kanker pada wanita, dan kanker prostat menempati urutan tertinggi kejadian kanker pada pria. Kanker Paru menempati urutan tertinggi penyebab kematian. GLOBOCAN, 2012 Etiology Kanker Carcinogenesis Kanker berkembang dari sel yang mengalami perubahan mekanisme pembelahan dan proliferasi Konsep karsinogenesis berkembang sebagai proses multistage yang diregulasi secara genetik Karakteristik Sel Kanker Merusak dan menginvasi jaringan sekitarnya Bentuk yang berubah dari sel normal pada umumnya bentuk tidak sama dengan sel asal Dapat bervaskularisasi mensuplai makanan Kehilangan normal Dapat bermetastasis rekurensi Metastasis adalah penyebaran sel kanker ke organ lain kemampuan/fungsi sebagai sel CANCER BIOLOGY MODALITAS PENGOBATAN KANKER Modalitas Pengobatan Kanker Operasi Lokal Radiasi Terapi Kanker Kemoterapi Sistemik Hormon Terapi Biologi terapi/Trageted Therapy/imunotherapy CAPAIAN PENGOBATAN KANKER Tujuan Utama Tujuan Alternatif Menyembuhkan (cure) Memperpanganjang masa hidup (Prolong Life) Membuat pasien hidup sehat seperti orang non kanker Meningkatkan Q0L Tujuan ke3 Pemilihan Terapi Kondisi Pasien • Usia • Comorbid disease Jenis Penyakit • Jenis kanker • Lokasi organ Stadium Penyakit • Stadium • Derajat Keganasan Tujuan Pemberian Kemoterapi Ajuvan Kuratif Tujuan Pemberian Kemoterapi Neo Ajuvan Paliatif Prolong Life Tujuan Pemberian Kemoterapi Kemoterapi Adjuvant : Kemoterapi Neoadjuvant : Diberikan bersama terapi yang lain ( bedah & radiasi ) Untuk menghilangkan residu mikro metastasis yang menyebabkan sel kanker tumbuh kembali Diberikan sebelum pembedahan, untuk mengurangi masa tumor proses pembedahan tdk berbahaya Dapat menghilangkan mikro metastasis Kemoterapi Paliatif Mengurangi ukuran masa tumor Mengatasi simptomatik : obstruksi, nyeri Karakteristik Pemberian Kemoterapi Individualized Therapy Sifat farmakologi obat kanker berbeda-beda Efek Samping yang berat drug induced toxicity Dose limiting Toxicity Kepatuhan menentukan outcome pengobatan DOSIS Vs. RESPON TERAPI Dosis merupakan faktor kritis dalam menetukan respon pada beberapa kanker. Dose intensity Dosis yang diberikan pada pasien pada periode waktu tertentu. Dosis persiklus Interval antar siklus Total kumulatif dosis DOSIS Vs. RESPON TERAPI Pemberian dosis intensitas yang optimal sering dipertimbangkan dengan toksistas obat Siklus terapi sering tertunda karena recovery dari sel yang disebabkan oleh kemoterapi belum tercapai myelosupresi Beberapa dosis kadang diturunkan untuk mencegah dan mengurangi keparahan toksisitas. Peran Kemoterapi dalam Terapi Kanker Kemoterapi digunakan sebagai modalitas tunggal untuk Kuratif ALL AML Burkitt Lymphoma Diffuse Large B-Cell Lymphoma Hodgkin Lymphoma Testicular Cancer Kemoterapi digunakan sebagai Ajuvan dan untuk kuratif Kanker Payudara Kanker Colorectal Ewing Sarcoma Osteosarkoma Wilms tumor Kanker Ovarium Kemoterapi digunakan sebagai neoajuvam Anal Carcinoma Lovally Advance BC Esophageal cancer Cervical Cancer Bladder Cancer Kanker Kepala dan Leher Kemoterapi digunakan sebagai Paliatif Brain Tumor CLL Advanced BC CML Cara Pemberian Kemoterapi Rute Pemberian Regimen Obat Tempat Pemberian • Intra vena • Intra thecal • Peroral • Sub cutan, dll • Tunggal • Kombinasi • Bersiklus 3 weekly, weekly, dll • Rawat Inap • Rawat singkat ( one day care ) • Ambulatory Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Respon Kemoterapi Faktor Pasien • Kondisi umum • Fungsi ginjal, hepar, darah • Toleransi terhadap obat Faktor Obat • Dosis • Jadwal pemberian obat • Siklus sel spesifik Faktor Tumor • Stadium dan derajat keganasan • Letak dan ukuran masa tumor • Resistensi dan mutasi gen Faktor Pasien Kondisi umum pasien perlu dinilai sebelum pemberian kemoterapi agar tidak memperburuk kondisi Toleransi terhadap obat pertimbangan pemberian dosis obat (dose intensity) antara efikasi dan efek samping Fungsi ginjal & fungsi hepar sebagian besar senyawa sitostatika dieliminasi melalui hepar dan ginjal kerusakan fungsi ginjal dan hepar meningkatkan toksisitas perlu penyesuaian dosis Faktor Pasien Riwayat pengobatan sebelumnya Kemoterapi / radiasi Myelosupresi ES dari kemoterapi dan Radiasi harus ada waktu pemulihan, pada geriatri waktu pemulihan lebih lama Terjadi kumulatif kerusakan jaringan dosis << dan interval >> untuk mencegah toksisitas yang menyebabkan kematian Penyakit penyerta DM, hipertensi, jantung dan pembuluh darah, stroke. Faktor Obat Perubahan farmakokinetik obat farmakogenomik menyebabkan perubahan pada ADME Interaksi obat : Metabolism Inducer Metabolism Inhibitor Faktor Tumor Resistensi sel tumor terhadap sitostatika Ukuran masa tumor dan jumlah sel Kemoterapi sangat bermanfaat jika jumlah sel < dan memiliki fraksi replikasi yg tinggi. Masa tumor yg besar metastasis ; distribusi obat Lokasi dan jenis sel tumor obat paling sulit menembus CNS dan prostat ASSESMENT SEBELUM KEMOTERAPI WBC 3,000/mm3 atau ANC 1,500/mm3 dan platelet 100,000/mm3 dibutuhkan sebelum pemberian kemoterapi Fungsi renal dan hepar terutama obat yang dieliminasi melalui rute tersebut. Dosis kemoterapi berdasarkan : body surface area BSA digunakan untuk mengestimasi cardiac output dan distribusi obat pada liver dan ginjal Perhitungan BSA dengan rumus : Mosteller dan DuBois PERHITUNGAN DOSIS Sebagian besar berdasarkan luas permukaan tubuh (Body Surface Area) Rumus Mosteller BSA : TB(cm)xBB(kg) 3600 Dosis berdasarkan AUC untuk carboplatin Rumus Calvert Target AUC x ( GFR + 25 ) MEKANISME KERJA OBAT KANKER BERDASAR SIKLUS SEL MEKANISME KERJA OBAT KANKER PADA DNA Penggolongan Senyawa Kemoterapi Alkylating Agent : Secara langsung merusak DNA sehingga reproduksi sel terhenti. Mengikat gugus alkyl pada DNA sehingga tidak dapat melakukan transformasi. Bekerja pada semua fase siklus sel Penggolongan Senyawa Kemoterapi Alkylating Agent : Nitrogen mustard : chlorambucil, Cyclophosphamid, Ifosfamid, melphalan. Nitrosourea : Carmustin, Lomustin Alkyl sulfonat : Busulfan Triazines : Temozolamid, Dacarbazine Platinum : Cisplatin, Carboplatin Penggolongan Senyawa Kemoterapi Antimetabolites : Menghambat pembelahan sel kanker dengan cara memblok DNA dan RNA melalui substitusi DNA dan RNA normal. Senyawa ini bekerja membunuh sel kanker pada S phase, ketika kromosom mengalami replikasi. Contoh antimetabolit : 5-fluorouracil (5-FU) Fludarabine 6-mercaptopurine (6-MP) Gemcitabine Capecitabine (Xeloda®) Hydroxyurea Cytarabine (Ara-C®) Methotrexate Floxuridine Pemetrexed Penggolongan Senyawa Kemoterapi Anthracyclines Adalah anti-tumor antibiotik yang bekerja dengan cara mempengaruhi enzym yang terlibat dalam replikasi DNA. Senyawa ini bekerja pada semua fase siklus sel. Contoh anthracyclin : Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Idarubicin Perhatian utama pada pemberian obat-obat ini adalah toksisitas pada jantung yang bersifat permanen pada pemberian dosis tinggi. Penggolongan Senyawa Kemoterapi Anti-tumor antibiotik lain : Anti-tumor antibiotik yang tidak termasuk anthracyclines adalah: Actinomycin-D Bleomycin Mitomycin-C Penggolongan Senyawa Kemoterapi Topoisomerase inhibitors Senyawa ini bekerja pada enzymes topoisomerase, yang berperan dalam pemisahan strand DNA untuk melakukan replikasi selama fase S. Topoisomerase inhibitors dikelompokkan menjadi : Topoisomerase I inhibitors : Topotecan Irinotecan (CPT-11). Topoisomerase II inhibitors : Etoposide (VP-16) Teniposide. Mitoxantrone Antracycline Penggolongan Senyawa Kemoterapi Mitotic inhibitors arau lebih dikenal plant alkaloids dan turunan dari natural product. Bekerja dengan cara menghentikan mitosis pada M fase dari siklus sel. Selain itu dapat juga membunuh sel kanker pada semua fase melalui menghambat enzym yang dibutuhkan untuk membentuk protein yg diperlukan pada reproduksi sel. Mitotic inhibitors terdiri dari : Taxanes: paclitaxel and docetaxel Epothilones: ixabepilone Vinca alkaloids: vinblastine, vincristine, and vinorelbine Estramustine Senyawa ini sangat toksik menyebabkan kerusakan saraf, sehingga penggunaannya terbatas dan dipengaruhi dosis. Penggolongan Senyawa Kemoterapi Corticosteroids Digunakan untuk terapi bbrp kanker , sebagai lympho-lisis Ketika digunakan pada terapi kanker maka disebut sebagai obat kemoterapi Corticosteroids terdiri dari : Prednisone Methylprednisolone Dexamethasone Steroid juga digunakan untuk mecegah nausea dan vomiting yang disebabkan oleh kemoterapi dan untuk mencegah reaksi alergi karena kemoterapi. Keuntungan dan Keruian Regimen Kombinasi Kerugian Keuntungan Memiliki maksimal pembunuhan sel kanker dengan toksisitas yang dapat ditoleransi Toksisitas > 1 tempat tergantung obatnya Pemberian lebih rumit, karena menggunakan > 1 obat Harga mahal Broad coverage pada sel tumor Kemungkinan timbulnya resistensi < Contoh Regimen Kemoterapi Kanker Payudara Regimen Obat Dosis Schedule Frekuensi 5-Fu Doxorubicin Cyclophosphamid 500mg/m2 50 mg/m2 500mg/m2 D1 3 weekly Docetaxel Doxorubicin Cyclophosphamid 75 mg/m2 50mg/m2 500mg/m2 D1 D1 D1 3 weekly Docetaxel Capecitabine 75 mg/m2 1000 mg/m2 D1 p.o D1-14 3 weekly Vinorelbine Gemcitabine 25 mg/m2 1000 mg/m2 D1,8 D1,8 3 weekly Paclitaxel Bevacizumab 90 mg/m2 10 mg/kg D1,8,15 D1,15 (3-90 min inf) 4 weekly EFEK SAMPING KEMOTERAPI Alopecia Mucositis Pulmonary fibrosis Nausea/vomiting Diarrhea Cardiotoxicity Cystitis Local reaction Sterility Renal failure Myalgia Neuropathy Myelosuppression Phlebitis Monitoring Terapi Capecitabine ES utama : diare, hand-foot syndrome (palmar-plantar erythema) Perlu perhatian gejala HFS pada awal penggunaan Interaksi obat : warfarin antikoagulan, Phenitoin pengurangan dosis Monitoring : darah lengkap, Monitoring Terapi 5 - Fu : ES yang utama : mucositis, diare, HFS, myelosuppresi, Nausea dan Vomiting, hyperpigmentasi, Photosensitif Interaksi obat : warfarin antikoagulan Monitoring : Darah lengkap 6- MP : ES yang utama : Myelosupressi, hepatotoxicity, jaundice, skin rash Interaksi : Allopurinol meningkatkan toksisitas 6-MP Monitoring : Darah Lengkap, fungsi hepar Monitoring Terapi Mtx oral diabsorpsi baik pada dosis dibawah 25 mg/m2 tetapi bioavailabilitas oral menjadi tdk menentu pada dosis yang lebih tinggi Rute eliminasi melalui ekskresi ginjal. Ekskresi di ginjal dihambat oleh ASA, NSAID, Penicilin, Cephalosporin, probenecid Perlu penyesuaian dosis pada penurunan fungsi ginjal Hanya 10 % MTX diekskresi via empedu Monitoring Terapi Dikeluarkan perlahan-lahan pada saat pengeluaran cairan karena ascites dan efusi pleura. T1/2 obat memanjang dan menyebabkan toksisitas meningkat pengambilan cairan harus dilakukan sebelum terapi MTX High dose Mtx menghasilkan konsentrasi yg cukup di CSF IT MTX menyebabkan myelosuppresi dan mucositis High Dose MTX Aggressive hidrasi dengan 2.5 – 3.5 liter/m2/hari dengan 0.9% NaCl dimulai paling sedikit 12 jam sebelum dan 24-48 jam sesudah MTX therapy. NaBic dapat diberikan bersama hidrasi untuk menjaga agar pH diatas 7 dan dilanjutkan sampai 24-48 jam. Kadar obat dalam darah harus dimonitor setiap 24 jam dimulai dari 24 jam setelah infus habis diberikan Monitoring Terapi Methotrexate ES utama : Myelosuppresi, mucositis, Renal dysfunction, N/V, CNS toxicity (pada pemberian IT) Penyesuaian dosis pada penurunan fungsi ginjal Penggunaan bersama NSAID, PPI, sulfa, penicillin dapat menurunkan ekskresi High dose MTX perlu monitoring kadar obat dalam darah untuk menentukan Leucovorin rescue Untuk pemberian IT harus menggunakan sediaan yg tidak mengandung preservatives Monitoring Terapi Pemetrexad : ES utama : Myelosuppresi, stomatisiss, rash Hindari pemebrian pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal, hindari pemberian NSAID bersama2x. Premedikasi untuk mencegah myelosuppresi : Folic Acid 400 mcg 1 x sehari dimulai 1 minggu sebelum pemberian dosis pertama dilanjutkan samapi dosis terakhir. Vit. B12 1000 mcg im diberikan 1 mgg sebelum dosis pertama dan sesudahnya setiap siklus. Monitoring : Darah lengkap, funsi ginjal Methotrexate Penggunaan sebagai anti folat pada kemoterapi kanker : ALL, kanker payudara, Head and Neck, lymphoma, dll. Untuk mempunyai efek sitotoksik harus berbentuk polyglutamated Mekanisme kerja : Inhibisi dihydrofolate reductase (DHFR) menurunkan folat Inhibisi purine de novo dan biosintesis pyrimidine Inhibisi sintesa thymidylate inhibisi sintesis dan fungsi DNA Bekerja pada S-Fase siklus sel Pelayanan Onkologi Farmasi Preparasi Obat • Aman terhindar dari risiko paparan • Dosis tepat Individualized dose • Indikasi tepat targeted therapy Monitoring Terapi • Efek samping obat • Kepatuhan pasien • Interaksi obat Konseling Pengobatan • Cara penggunaan obat : antikanker oral • Cara menyimpan obat • Cara memusnahkan sisa obat TERIMA KASIH
