Efek Low Frequency Repetitive TranscranialAgnetic Stimulation (rTMS) terhadap Kejang Pasca Stroke Iskemik (author : Jumraini Tammasse, Fitriah Handayani)

0
EFEK LOW FREQUENCY REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC
STIMULATION TERHADAP KEJANG PASCA STROKE ISKEMIK
Jumraini T. dan Fitriah H.
Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
[email protected]
ABSTRACT
Introduction Stroke Unit Ghent Hospital reported incidence seizure post stroke
approximately 9,8% on 2001-2007.1 Bladin et al (2000) reported intracerebral
hemorrhage had higher incidence than ischemic stroke. Contrary De Reuck J (2007)
found intracerebral hemorrhage incidence quite low (4,9%). One third of epilepsy
patients experienced refractory to anti epileptic drugs. That attracted writer to
reported patients withs seizure post stroke.
CaseWe reported 3 cases of ischemic stroke patient who experienced early post
stroke seizure (ES) undergoing therapi low frequency repetitive transcranial
magnetic stimulation of 0,5Hz to 900 pulses for 10 times. Each patient was
evaluated of frequency and duration of seizure before and after therapy.
Discussion Early post stroke seizure (ES) in patient with ischemic stroke may
caused by glutamate released at the axon terminal sourced from injured
thalamocortical neurons.2,3 Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)
have specific effects on synaptic input (CB calbindin; PV parvalbumin) thereby
reduced frequency and duration of seizures.
Conclussion Patients showed satisfied results after undergoing 9 sessions rTMS
(free seizures)
Keyword: early post stroke seizure, ischemic stroke, low-frequency rTMS.
PENDAHULUAN
Penyakit serebrovaskular menyebabkan terjadinya 11% epilepsi pada orang
dewasa. Stroke mendasari lebih 1/3 kasus epilepsi dalam populasi. Kejadian stroke
berasosiasi dengan peningkatan insidensi sebesar 23 – 35 kali lebih tinggi untuk
terjadinya kejang, dan 17 kali lebih sering berkembang menjadi epilepsi. Sebuah
penelitian kohort prospektif sejumlah 697 pasien, usia 18 – 50 tahun yang menderita
penyakit serebrovaskular menemukan bahwa resiko kumulatif terjadinya epilepsi
pasca strokedengan kejang berulang berkisar 8%.2
Kejang yang terjadi setelah onset stroke terbagi atas dua klasifikasi, yaitu
early post stroke seizure (2 minggu awal) dan late (delayed) post stroke seizure
1
(setelah 2 minggu). Perbedaan klasifikasi ini didasarkan hasil penelitian Jennet et
al (1974) mendapatkan nilai potong (cut off point) kejang pasca trauma 2 minggu.
Kebanyakan early post stroke seizure(ES) terjadi pada onset hari pertama terjadinya
stroke.1,19
Sekitar 1/3 kasus pasien epilepsi yang mendapatkan obat anti epilepsi
menjadi refrakter, oleh karena itupenulis ingin menunjukkan efek terapi lowfrequency repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (low-frequency rTMS)
dalam menangani kejang pasca stroke iskemik tanpa disertai obat anti epilepsi.
Kasus
Berikut kami melaporkan 3 kasus pasien kejang pasca strokeiskemik yang
menjalani terapi low frequencyrepetitive Transcranial Magnetic Stimulation.
Frekuensi rTMS yang digunakan 0,5Hz, sebanyak 900 pulsa dengan koil model 8
pada sisi lesi. Semua pasien menjalani sesi rTMS selama 30 menit setiap pertemuan
sebanyak 10 pertemuan ( 1 kali pertemuan per minggu).
Gambar 1. Terapi
low-frequency rTMS 0,5Hz dengan kekuatan 100%,
menggunakan 900 pulsa selama 30 menit.
Setiap pasien yang kami laporkan dilakukan pemeriksaan CT scan kepala
tanpa
kontras
untuk
mengetahui
lesinyakemudiandilakukan
jenis
pemeriksaan
lesi
(stroke
iskemik)dan
elektroensefalogram
mengetahui abnormalitas listrik yang terjadi (tabel 1).
(EEG)
letak
untuk
2
JK
U
O
L
70
ES
Jenis
Lokasi
Jenis
Lesi
Lesi
Kejang
Infark Kortikal, arteri cerebri
media dextra
EEG
Partial
Perlambatan di
kompleks
regio
temporoparietal
L
58
ES
Infark Kortikal, arteri cerebri
anterior
Simple
Perlambatan di
partial
regio
(parietofrontal)
parietofrontal
sinistra
P
43
ES
Infark Kortikal, arteri cerebri
media dextra
Simple
Spike and wave
partial
complex
Tabel 1. Karakteristik pasien (JK = jenis kelamin; L=laki-laki; P=perempuan;
U=usia (tahun); O=onset; ES= early post stroke seizure; EEG=gambaran
elektroensefalogram).
3
Gambar 2. CT Scan kepala non kontras pasien laki-laki (70 tahun), lesi infark area
temporoparietal dextra yang mengalami kejang pasca stroke, dengan tipe kejang
partial kompleks.
Grafik 1. Grafik perkembangan lama kejang pasca stroke pra rTMS dan pasca
rTMS. ( t=lama kejang (menit); p=setelah tindakan rTMS, p1=pertemuan pertama;
p2=pertemuan kedua; dst; L(70)= pasien laki-laki usia 70 tahun; L(58)=pasien lakilaki usia 58 tahun; P(43)=pasien perempuan usia 43 tahun).
Grafik 2. Grafik perkembangan frekuensi (banyak kejadian kejang) setiap minggu
pra rTMS dan pasca rTMS. (f=frekueansi kejang(minggu); p=setelah tindakan
rTMS, p1=pertemuan pertama; p2=pertemuan kedua; dst; L(70)= pasien laki-laki
4
usia 70 tahun; L(58)=pasien laki-laki usia 58 tahun; P(43)=pasien perempuan usia
43 tahun).
PEMBAHASAN
Early post stroke seizure (ES) pada pasien stroke iskemik mungkin
disebabkan oleh pelepasan glutamat pada akson terminal yang bersumber dari
neuron thalamokortikal yang cedera, hal ini terkait dengan disfungsi
biokimia.2,3,14Iskemik akut ditandai dengan terinduksinya eksotoksisitas glutamat
yang menyebabkan kelebihan kalsium dan natrium mengaktifkan enzim selular,
dan depolarisasi potensial antar membran, akhirnya mengarah tercetusnya
kejang.2,14
Bukti pelepasan glutamat telah dikemukakan oleh Davalos et al (1997)
setelah melakukan penelitian terhadap 184 pasien (117 laki-laki dan 67 perempuan)
yang mengalami stroke iskemik dengan memeriksa konsentrasi glutamat dalam
cairan serebrospinal pasien.Terbukti konsentrasi glutamat di cairan serebrospinal
pasien stroke iskemik lebih tinggi dibandingkan kontrol ( 6 vs 3 µmol/L). 15
Hasil tersebut didukung oleh Bullock et al (1995) yang meneliti level
mikrodialisis glutamat dan menemukan kadarnya 300 kali lebih tinggi
dibandingkan nilai normal (subjek kontrol) selama beberapa hari setelah onset
infark serebri di korteks. Peningkatan ini bertahan sekitar 24 jam, utamanya
ditemukan lebih tinggi di daerah penumbra.15 Hal tersebut mungkin mendasari
kenapa early post stroke seizure terjadi kebanyakan pada onset hari pertama
terjadinya stroke.1
Grafik 1 dan Grafik 2 kasus menunjukkan perkembangan lama kejang dan
frekuensi kejangtigapasien pasca stroke yang semuanyamengalamiearly post stroke
seizure (ES)sebelum dilakukannya terapi rTMS. Kedua pasien laki-laki usia 70
tahun, danusia 58 tahun setelah sekali terapi low frequency TMS langsung
menunjukkan perubahan lama kejang, berbeda halnya dengan pasien perempuan
(43 tahun) awalnya lama kejang 5 menit, lama kejang berkurang menjadi 3 menit
setelah terapi rTMS sebanyak empat kali.
Perbedaan hasil efek terapi rTMS pada ketiga pasien tersebut mungkin
dikarenakan perbedaan pola EEG yang terekam pada pasien. Pasien perempuan (43
5
tahun) memiliki hasil EEG berupa spike and wave complex. Hal ini kemungkinan
berkaitan dengan penemuan Brodbeck V et al (2010) dalam penelitiannya tentang
efek rTMS terhadap epilepsi fokal dengan gambaran EEG berpola spike
mengemukakan bahwa tidak ditemukan perubahan jumlah spike, dan kekuatan
spike pada beberapa pasien yang telah diterapi rTMS. 5 Mekanisme yang mendasari
perbedaan hasil efek terapi rTMS ini terkait dengan pola EEG pasien belum
sepenuhnya dimengerti. Kedua pasien lainnya menunjukkan gambaran EEG berupa
perlambatan fokal yang merefleksikan regio jaringan infark yang melibatkan area
korteks.18
Siddiqui et al (2008) melaporkan EEG yang sering ditemukan pada kejang
pasca stroke, yaitu perlambatan umum (39%) dan perlambatan fokal (19,5%).7,8,9,14
EEG normal ditemukan pada 7 orang pasien (17,1%) dari total 41 pasien yang
diobservasi.9Sedangkan De Reuck et al (2006) mengemukakan Periodic
Lateralized Epileptic Discharges (PLEDs) lebih sering terjadi pada early post
stroke seizure (25%) dan late post stroke seizure sekitar 1%. Hal ini didukung oleh
Hartings et al (2003) melaporkan munculnya PLEDS di area penumbra pada tikus
dengan iskemik fokal. Dua pasien kami juga memperlihatkan EEG berupa
perlambatan fokal di regio infark, sesuai hasil penelitian Siddiqui et al.1
Lami C, Domigo V, Semah F, Arquizan C, Trystram D et al (2003)
mengungkapkan bahwa stroke yang melibatkan korteks mempunyai insidens yang
lebih tinggi menyebabkan early post stroke seizure (ES) dibandingkan late post
stroke seizure (LS),11 hal ini sesuai dengan 3 kasus yang kami tampilkan semua
infark terletak daerah korteks dan semua kejang yang muncul terjadi onset awal
dikategorikan sebagai early post stroke seizure (ES). Stroke lokasi korteks
dikatakan dua kali lebih sering menyebabkan kejang dibandingkan stroke area
subkorteks. So EL et al mengemukakan bahwa pasien dengan ES mempunyai
kemungkinan enam belas kali lebih besar untuk berkembang menjadi epilepsi. 10,11
Silverman et al (2002) mengemukakan hasil penelitiannya terhadap 90
pasien dengan early post stroke seizure, memiliki pola kejang simple partial
seizures (61%), dan 28% dengan secondary generalized seizures.6 Hal ini sesuai
6
dengan 3 kasus pasien yang penulis laporkan, 2 orang diantaranya dengan simple
partial seizure yang tampaknya merupakan pola kejang terbanyak untuk ES.
Semua pasien mendapatkan terapi rTMS menggunakan gelombang
elektromagnet untuk menginduksi gelombang lemah di otak. Terdapat beberapa
bukti, rTMs dapat menimbulkan after-effects, yang belum dimengerti prosesnya
secara penuh. Hal tersebut tampaknya mirip dengan proses plastisitas sinaptik pada
hewan model. Secara umum asumsi itu terkait dengan sistem Long Term
Potentiation (LTP) dan Long Term Depression (LTD).11,15,16,20 Penelitian pada
hewan coba menggunakan stimulasi rTMS dibawah 1Hz terbukti menurunkan
eksitabilitas kortikal (LTD-like). 11,15,17,18
Gambar 3. a. Feed-forward inhibition in cerebral cortex; b. Feed-forward
inhibition in thalamus. 13
Proses terjadinya kejang pasca stroke melibatkan sirkuit feed-forward
inhibition (gambar 3). Gambar 3a menunjukkan proyeksi ekstrnsik eksitatorik dari
7
regio di luar area lokal kortikal yang melibatkan sirkuit feed-forward inhibition.
Area inter kortikal atau input thalamus ke korteks menghasilkan aktivasi kuat FS
parv cells kemudian mengeksitasi stellata dan sel piramidal sehingga menyebabkan
feed-forward inhibition pada sel eksitatorik. Pada kasus infark serebri, mekanisme
feed-forward inhibitonhilang (tanda* penghapus), input thalamus ke korteks
menghasilkan aktivitas epileptiform pada model neocortical microgyrus dari fokal
epilepsi neokorteks.13
Gambar 3b menunjukkan input eksitatorik dari korteks ke thalamus
menghasilkan aktivasi kuat dari interneuron inhibitor, menyebabkan feed-forward
inhibition yang kuat dari neuron eksitatorik. Hilangnya feed-forward inhibition (*
penghapus) telah diketahui dari model Gria4 pada tikus penelitian. Lingkaran
hitam mengindikasikan stimulasi aferen eksitatorik (Cx=cortex; PV=parvalbuminpositive interneuron; Pyr=Pyramidal neuron; RT=reticular thalamic neuron;
St=stellate; TC=thalamocortical neuron. Warna ungu mewakili excitatory
glutamatergic, warna merah =inhibitory GABAergic neurons).13rTMS dikatakan
mempunyai efek spesifik terhadap sinaps input (CB calbindin; PV parvalbumin),
hal ini mempertegas manfaat rTMS terkait dengan penghantaran sinaps input oleh
CB dan PV (gambar 4).12
8
Gambar 4. Efek seluler dan molekular stimulasi rTMS relevan dengan neural
plastisitas.12
Luaran pasien dengan early post stroke seizure jelek, dan memiliki insidens
status epileptikus yang tinggi disertai mortalitas yang tinggi. 4,10 Hal tersebut
menyebabkan diperlukan penanganan khusus, salah satunya terapi low frequency
rTMS.
KESIMPULAN
Terapi low frequency repetitive Transcranial Magnetic Stimulationpada
ketiga pasien kami terlihat cukup memuaskan setelah 9 sesi terapi, sudah tidak
terdapat kejang. Keberhasilan tersebut perlu dikaji lebih lanjut dalam penelitian
untuk membuktikan efek low frequency repetitive Transcranial Magnetic
Stimulation terhadap kejang pasca stroke iskemik. Terapi rTMS merupakan salah
satu terapi tambahan yang digunakan pada refrakter epilepsi dengan menggunakan
low frequency. Efek inhibisi rTMS bekerja pada proses LTD dan LTP.
Penulis berharap laporan kasus ini mendorong penelitian lebih lanjut agar
terapi rTMS khususnya dapat menjadi guideline penanganan kejang pasca stroke di
lingkungan RSUP. Dr. Wahidin Sudirohusodo, dan guideline Persatuan Dokter
Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI) pada umumnya.
9
DAFTAR PUSTAKA
1. Reuck
JD.
Management
of
Stroke-Related
Seizure.
Acta
Neurol
Belg.2009:109:271-276.
2. Koubeissi MZ, Alshekhlee A, Mehndiratta P. Seizures in Cerebrovascular
Disorders : A Clinical Guide. 2015. ISBN:978-1-4939-2558-2
3. Camilo O, Goldstein LB. Seizures and Epilepsy After Ischemic Stroke. Stroke
Journal Of Tehe American Heart Association. 2004;35:1769-1775. Doi:
10.1161/01.STR.0000130989.17100.96.
4. Davalos A, Castillo J, Serena J, Noya M. Duration of Glutamate Release After
Acute
Ischemic
Stroke.
Stroke.
1997;28:708-710.
DOI:10.1161/01.STR.28.4.708.
5. Brodbeck V et al. Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on
Spike pattern and Topography in Patients with Focal Epilepsy. Brain
Topog.2010:22(4):267-80. doi:10.1007/s10548-009-0125-2.
6. Silverman I, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke Seizures. Arch
Neurol.2002:59(2):195-201. doi: 10.1001/archneur.59.2.195.
7. Kusumastuti K, Gunadarma S. Pedoman Tatalaksana Epilepsi. Kelompok Studi
Epilepsi PERDOSSI. Surabaya. 2014;1-68.
8. Ahmad B, Frida M. Comprehensive on Epilepsy : Diagnosis, Manajemen, dan
Rekomendasi Praktis. CV Mitra Karya. Padang. 2013;36-45.
9. Siddiqui et al. EEG Findings in Post Stroke Seizures : An Observational Study.
Pak J Med Sci. 2008;24(3):386-389.
10. So EL, Annegers JF, Hauser WA, O’Brien PC, Whisnant JP. Population-based
study of seizure disorders after cerebral infarction. Neurology. 1996;46:350–5.
11. Kim BS, Sila C. Chapter 2 Seizues in Ischemic Stroke in Seizures in
Cerebrovascular Disorders. Springer Science Media. NewYork.2015. DOI
10.1007/978-1-4939-2559-9_2.
10
12. Platz T. Therapeutic rTMS in Neurology : Principles, Evidence, and Practice
Recommendations.2015. Springer. ISBN:978-319-25719-8.DOI 10.1007/9783-319-25721-1.
13. Paz T, Huguenard JR. Microcircuits and their interactions in Epilepsy : is the
focus
out
of
focus
?,
Nature
Neuroscienc.2015:18:351-359.
Doi:10.1038/nn3950.
14. Boovalingam P, Witherall R, Ho CL, Nagarajan R, Ardron M. Post-stroke
Epilepsy. GMJournal.2012.
15. Sun W et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the
treatment of refractory partial epilepsy : a controlled clinical study.
Epilepsia.2012 Oct;53(10):1782-9. Doi:10.1111/j.1528-1167.2012.03626.x.
16. Bliss TVP, Cooke SF. Long-term potentiation and long-term depression : a
clinical persspective. CLINICS.2011:66(S1):3-1. DOI: 10.1590/S180759322011001300002.
17. Anders M et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation for the
treatment of refractory chronic tinnitus : a randomized, placebo controlled
study. NeuroEndocrinol Lett.2010;31:238-49.
18. Joe EY. Clinical Application of TMS to Epilepsy. Journal of Epilepsy
Research.2012.
19. Zhang C. Risk Factors for Post-Stroke Seizure : A Systematic review and metanalysis. Epilepsy Research.2014:108:1806-1816.Elsevier B.V All Right
reserved.
20. Hwang JY, Aromolaran KA, Zukin RS. Epigenetic Mechanisms in Stroke and
Epilepsy.
Neuropsychopharmacology
Reviews.
Doi:10.1038/npp.2012.134.
DAFTAR SINGKATAN
CB
calbindin
2013:38:167-182.
11
Cx
cortex
EEG
ensefalogram
ES
early post stroke seizure
GABA
gamma-Aminobutyric acid
JK
jenis kelamin
L
laki – laki
LTD
Long Term Depression
LTP
Long Term Potentiation
O
onset
P
perempuan
PERDOSSI
Persatuan Dokter Spesialis Saraf Indonesia
PLEDs
Periodic Lateralized Epileptic Discharges
Pyr
pyramidal neuron
PV
parvalbumin
rTMS
repetitive Transcranial Magnetic Stimulation
RT
reticular thalamic neuron
St
stellate
TC
thalamocortical neuron
U
usia