- Free Documents

PROTEIN G dan Second Messenger Banyak liganligan ekstraseluler bekerja dengan
meningkatkan konsentrasi second messenger intraseluler
seperti siklik adenosine, monofosfat siklik AMP, ion kalsium, atau fosfoinositida. Dalam
kebanyakan kasus mereka menggunakan penanda transmembran dengan tiga komponen
terpisah. Pertama, ligan ekstraseluler tersebut ditemukan secara khusus oleh reseptor
permukaan sel. Kemudian reseptor tersebut mencetuskan aktifasi protein G yang terletak
pada permukaan sitoplasmik membrane plasma. Protein G yang aktif tersebut kemudian
mengubah aktifasi elemen efektor, biasanya berupa suatu enzim atau ion kanal. Elemen ini
kemudian mengubah konsentrasi second messenger intra selular. Untuk siklik AMP, Enzim
efektor adalah Adenilil siklase, suatu transmembran protein yang mengubah ATP intar
selular menjadi siklik AMP. Protein G yang sama disebut Gs , merangsang adenelil siklase
setelah diaktifkan oleh hormone inang atau neurotransmitter inang , masingmasing bekerja
melalui reseptor yang spesifik. Gs dan Protein G lainnya menggunakan suatu mekanisme
molecular yang melibatkan peningkatan dan hidrolisa GTP. Secara bermakna, mekanisme
ini memisahkan reseptor ligan tereksitasi dari aktifasi efektor Protein G, dengan demikian
memungkinkan sinyal yang ditransduksi tersebut dapat diperbesar. Misalnya, suatu
Neurotransmitter seperti norepinefrin dapat menemukan membrane reseptornya dengan
waktu yang singkat, hanya dalam beberapa mili detik. Namun ketika pertemuan norepinefrin,
reseptor ini menghasilkan suatu GTPbound Gs molekuler, lamanya aktivitas adenilil siklase
lebih bergantung pada lamanya GTP berikatan dengan Gs daripada afinitas reseptor pada
norepinefrin. Sesungguhnya, seperti protein G yang lainGTP bound Gs tetap aktif untuk
beberapa puluh detik yang lebih lagi memperbesar sinyal aslinya. Mekanisme ini
menerangkan bagaimana penandaan yang dilakukan protein G menghasilkan fenomena
reseptor cadangan. Walaupun satu molekulreseptor yang diaktifkan oleh ligan diperlukan
untuk memulai pengikatan GTP oleh satu protein G, hidrolisa GTP yang lambat
menyebabkan protein G aktif lebih lama setelah reseptor sudah diisosiasi dari molekul
agonisnya. Jadi, pada konsentrasi agonis yang rendah, prporsi reseptor yang diikat agonis
mungkin jauh lebih rendah dari proporsi protein G yang aktif terikat GTP jika proporsi protein
G aktif berkorelasi dengan respon pharmakologik maka reseptorreseptor akan bersifat
cadangan yaitu , suatu fraksi kecil dari reseptor yang diduduki oleh agonis pada waktu
tertentu, akan menghasilkan respon yang lebih besar secara proporsional. Golongan protein
G cukup brbedabeda selain Gs, stimulasi terhadap adenilil siklase, terdapat juga
subgolongan yang lain dari protein G. anggotaanggota dari subgolongan GI Iinhibitory
berangkaian dengan reseptro untuk menghambat adenilil siklase protein Gi juga menjadi
mediator rangsangan reseptor terhadap second messenger phospoinositida pada selsel
tertentu dan pengaturan saluran K dan Ca. Subgolongan Gi tersebut meliputi juga protein
GGt dan Gt, disebut transducins, yang menjadi mediator fototransduksi di dalam batang
retinadan selsel konus.
serotonin Adenilil siklasesiklik AMP Belum jelas Fosfolipase C IP. diasilgliserol. asetilkolin.
menunjukkan bahwa semuanya berasal dari precursor yang umum. termasuk asetilkolin.
Terminal amino dan karboksil dari masingmasing reseptor jenis ini terletak pada sisi
ekstraseluler dan sisi sitoplasmik membrane secara berturutturut. dan hormonehormon
lainnya Adenilil siklase siklikAMP Gi. . Sehubungan dengan kemiripan struktur ini. histamine.
muskarinik. Adenilil siklasesiklikAMP serotonin. Beberapa. yang juga terletak dalam
sitoplasma. Reseptor serpentine yang berlainan mirip satu sama lain dalam rangkaian asam
amino dan letak bagian hidrofobik transmembran serta bagian melingkar hidrofobik ekstra
dan intraseluler. opioid. terdiri atas jenis reseptor yang disebut serpentine receptor.Tidaklah
mengherankan. banyak hormonehormon peptide. atau foton yang mengaktiifkan kromofon
dan fotoreseptor retina. tampaknya reseptorreseptor serpentine melakukan transduksi
sinyalsinyal melewati membrane plasma dengan cara yang sama. Gi Adrenergik amina. dan
banyak lainnya Pembukaan kanal frekuensi jantung K jantung Golf Go Gq Odoran epitel
olfaktori Neorotransmitter di otak Asetilkolin. bukan nikotinik. Reseptorreseptor untuk amina
adrenergic. Tabel Protein G beserta reseptornya dan efektornya Protein G Reseptor untuk
Efektor/Jalan Penandaan Gs Adrenergik amina. glucagon. asetilkolin muskarinik. serotonin.
dapat mengatur kemampuan reseptor untuk berinteraksi dengan protein. bahkan reseptor
visual dalam sel batang konus dan retina semuanya termasuk dalam golongan serpentine.
disebut demikian karena protein polipeptida ini melintasi membran plasma sebanyak tujuh
kali. reseptorreseptor yang diikat pada protein G mempunyai struktur yang mirip atau sama
lainnya. diikat dalam suatu kantong yang dikelilingi oleh bagian transmembran reseptor.
Ekorekor terminal karboksil reseptor ini. bombesin. Perubahan konfirmasi yang dihasilkan
pada bagian ini ditransmisikan ke lingkaran sitoplasmik pada reseptor. Gi. odorant.
serotonin. Bukti biokimia menunjukkan bahwa protein G tersebut berinteraksi dengan asam
amino pada lingkaran ketiga sitoplasmik dari polipeptoda reseptor. yang mengubah aktifitas
protein G yang tepat dengan menaikkan penempatan GDP oleh GTP. Seringkali ligan agonis
seperti katekolamin.
penyimpanan air oleh ginjal yang diperantarai oleh vasopressin. dan peningkatan kecepatan
serta kekuatan kontraksi otot jantung katekolamin adrenomimetik. relaksasi otot polos.
meskipun. rantai C yang aktif dilepas. Keberadaan fosfoserin meningkatkan kemampuan
reseptor untuk berikatan dengan protein ketiga arestin. dan banyak prosesproses endokrin
dan saraf lainnya. pada betaadrenoreseptorpengikatan agonis menginduksi perubahan
konformasi pada reseptor ujung terminal karboksil. Desensitisasi ini biasanya bersifat
reversible. SiklikAMP juga mengatur produksi dari adrenal dan sexsteroid. respon tersebut
misalnya akumulasi siklikAMP seluler. pemaparan kedua dari agonis akan menghasilkan
respons yang sama dengan sebelumnya. Setelah mencapai suatu level yang
tinggi.sitoplasma Ca Gt. influx Na. membuatnya menjadi substrat yang baik untuk fosforilasi
residu serin dan treonin oleh suatu kinase khusus yang disebut adrenoreseptor kinase.
meskipun agonisnya masih ada. kontraktilitas. SiklikAMP Bekerja sebagai second
messenger intraseluler. Saat siklikAMP berikatan dengan R dimer. Gt Fotonfoton rodopsin
dan opsin SiklikGMP fosfodiesterase siklikberwarna dalam sel batang retina GMP
fototrasnduksi dan selsel konus DESENSITISASI RESEPTOR Responrespon terhadap
obatobat dan hormonehormon agonis sering desensitize dengan waktu. sehingga
mengurangi respons agonis. Pengikatan arrestin pada lingkaran sitoplasmik dari reseptor
mengurangi kemampuan reseptor berinteraksi dengan Gs. siklikAMP memperantarai
responrespon hormonal seperti mobilisasi energy cadangan pemecahan karbohidrat dalam
hati atau trigliserida dalam selsel lemak yang distimulasi oleh katekolamin adrenomimetik.
menit setelah agonis dihilangkan dari reseptor. homeostatis Ca diatur oleh hormone
paratiroid. dengan penghilangan agonis. Namun. yang kemudian akan berdifusi melalui
sitoplasma . Tetramerik kinase ini dibentuk oleh sebuah siklikAMP yang berikatan dengan
regulatory dimer dan dua rantai katalitik C. SiklikAMP menggunakan efekefeknya dengan
merangsang cAMPdependent protein kinase. SECOND MESSENGER SUDAH DIKENAL A.
Walaunpun banyak macam reseptor yang mengalami desensitisasi. Mekanisme molecular
desensitasi oleh agonis telah dikerjakan dengan detail. fosfatase seluler menghilangkan
fosfatfosfat dari reseptor ARK dan tidak mengembalikannya lagi dengan demikian reseptor
dan juga respons agonis kembali ke normal. dll perlahanlahan berkurang dalam beberapa
detik atau menit. Jadi. mekanisme pada kebanyakan kasus tidak jelas.
yang secara khusus menghidrolisa komponen minor fosfolipid membrane plasma disebut
fosfatidilinositol. Beberapa hormone. langkah yang penting adalah perangsangan terhadap
enzim membrane. yang disebut fosfolipase C. PIP ini diuraikan menjadi dua second
messenger yaitu diasilgliserol DAG dan inositol.bifosfat. yang tergantung pada siklikAMP.
termasuk protein kinase yang tergantung pada kalsium. Kalsium dan Fosfoinositida Suatu
system second messenger yang telah dikenal baik terlibat dalam perangsangan hormonal
terhadap hidrolisa fosfoinositida. teofilin.dan nucleus. Misalnya. jalur penandaan
fosfoinositida ini jauh laebih kompleks daripada jalur siklikAMP. Konsentrasi Ca sitoplasma
yang meningkat akan mempercepat peningkatan Ca pada protein pengikat kalsiumyang
disebut kalmodulin.trifosfatIP. Kekhususan dari efekefek pengaturan oleh siklikAMP terletak
pada protein kinase yang berbeda dalam selsel yang berlainan pula. Sedangkan IP bersifat
larut dalam air dan berdifusi melalui sitoplasma. dan metilxantin lainnya B. dimana mereka
memindahkan fosfat dari ATP ke substrat protein yang cocok. dan factorfaktor pertumbuhan
yang memicu cara ini mengikat reseptor yang berhubungan dengan protein G. yang disebut
protein kinase C. yang mengatur aktivitas enzimenzim lainnya. Ketika rangsangan hormonal
berhenti. meskipun. yang tergantung pada siklikAMP. SiklikAMP sendiri akan dipecah
menjadi AMP oleh beberapa nuklotida siklik fosfodiesterase. seringkali berupa enzimenzim.
Misalnya selsel yang berbeda dapat mengandung satu atau lebih kinase khusus yang
kerjanya sangat bergantung pada kalsium dan kalmodulin dengan spesifitas substrat yang
terbatas pula. Dengan banyaknya second messenger dan protein kinase. Responrespons
spesifik lainnya terhadap siklikAMP sebagai suatu second messenger juga tergantung pada
enzimenzim yang tersedia untuk pengaturan dengan cara fosforilase. dimana second
messenger ini akan mengaktifkan suatu protein kinase yang peka terhadap fosfolipid dan
kalsium. fosforilase kinase yang spesifik untuk rantai terang dari myosin yang perlu untuk
relaksasi otot polos adrenomimetik amina. hati yang kaya dengan fosforilase kinasedan
glikogen sintase. Dalam semua kasus. Fosforilase enzim yang dipengaruhi oleh siklikAMP
secara cepat dikembalikan seperti semula oleh sekelompok fosfatase yang spesifik dan tidak
spesifik. Peranan biologic second messenger fosfoinositida dating dari penggunaan obatobat
farmakologik yyang mengaktifkan baik jalur ion Ca ataupun jalur protein kinase C. Juga telah
dikenal sedikitnya Sembilan tipe protein kinase C. sedangkan yang lainnya berikatan dengan
reseptor tirosin kinase. neurotransmitter. Inhibisi kompetitif pada degradasi siklikAMP ini
adalah suatu cara dimana kafein. Serupa juga. memperantarai asam lemak bebas supaya
lepas dari selsel lemak. . maka kerja intraseluler siklikAMP diakhiri oleh rangkaian
enzimenzim yang rumit. DAG hanya terbatas pada membrane saja. menentukan
penempatan dan pelepasan karbohidrat. . dimana IP akan mencetuskan pelepasan Ca dari
vesikelvesikel simpanan internal. selsel adiposity yang kaya dengan enzim lipase
memerlukan fosforilase. enzim yang mempunyai pengaturan secara bolak balik oleh
fosforilase.
Di dalam mukosa usus dan otot polos vascular. NO mengikat dan mengaktifkan guanilil
siklase sitoplasma. Konsentrasi siklikGMP yang meningkat menyebabkan relaksasi otot
polos vascular oleh mekanisme yang memperantarai kinase. dengan dua penggunaan
guanilil siklase yang berbeda. nitric oksida NO. sebagai respons terhadap vasodilator akami
seperti asetilkolin dan histamine. atau DAG ini mengalami deasilasi menjadi asam
arakhidonat. Setelah memasuki sel. terdapat juga mekanisme multiple untuk mengurangi
atau mengakhiri penandaan jalur ini. Sejumlah obat vasodilator yang berguna bekerja
dengan cara menghasilkan atau menirukan nitrogen oksida . sedangkan protein kinase C
secara langsung dirangsang oleh phorbol esters atau diasegliserol sintetik. Jalur penandaan
kalsium fosfoinositida ini sekarang menjadi target untuk pengembangan obat. Kerja
siklikGMP ini diakhiri oleh degradasi enzimatik nukleotida siklik dan defosforilasi substrat
kinase. Di dalam sel otot polos ini. yang menghasilkan defosforilasi myosin light
chain.Konsentrasi Ca sitoplasmik dapat ditingkatkan oleh kalsium ionofor. Factor arterial
natriuretik ANF. Mekanisme lainnya mengambil keuntungan berdasarkan kenyataan bahwa
membrane sel adalah permeable terhadap stimulasi ligan. Ca secara aktif dikeluarkan dari
sitoplasma melalui pompa Ca. SiklikGMP Tidak seperti siklikAMP. dan siklik tersebut bekerja
dengan merangsang protein kinase yang kerjanya tergantung pada siklikGMP. merangsang
suatu reseptor transmembran dengan cara berikatan pada daerah eksta selulernya. IP
dengan cepat diinaktifkan dengan cara defosforilasi. Seperti pada system siklikAMP.
mungkin diperantarai oleh efeknya pada metabolism fosfoinositida. C. Salah satu atau kedua
kelompok obat tersebut bisa menghasilkan respons biologic yang dicetuskan oleh sinyal
fisiologik dengan menggunakan jalur fosfoinositida. NO ini dihasilkan dalam suatu sel
endotel vaskuler. Liganligan yang ditangkap oleh reseptor permukaan sel akan merangsang
guanililsiklase pada membrane sel untuk menghasilkan siklikGMP. sedangkan DAG
mengalami fosforilasi menjadi asam fosfatidat yang selanjutnya diubah kembali menjadi
fosfolipid. sintesa siklikGMP dapat ditingkatkan oleh dua mekanismepenandaan yang
berlainan. Sebagai contoh. mekanisme transduksi yang diperantarai oleh siklikGMP sangat
mirip pada mekanisme penandaan yang diperantarai oleh siklikAMP. efek terapetik ion litium
yang dipakai pada pengobatan penyakit manik depresif. siklikGMP hanya dikenal pada
penandaan beberapa jenis sel saja. suatu hormone peptide darah.