BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Autoimun sebagai dasar penyakit

1
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Autoimun sebagai dasar penyakit Graves
Penyakit hipertiroid Graves adalah sindrom berdasar autoimun yang terdiri dari hipertiroid,
goiter, orbitopati dan dermatopati.13 Makna kata hipertiroid dan Graves tidak sinonim, karena
terdapat pasien yang mengalami hipertiroid tanpa orbitopati.
Hipertiroid merupakan gambaran paling sering pada penyakit Graves. Gambaran tersebut
muncul akibat reaksi autoantibodi tubuh terhadap reseptor tirotropin. Antibodi terkait dikenal
dengan TRAb, mengaktifkan reseptor yang merangsang sintesis dan sekresi hormon tiroid serta
pembesaran kelenjar (hiperplasia goiter difus). Penyakit Graves dapat dibedakan dari penyebab
hipertiroid lain berdasarkan manifestasi klinis hiperplasia goiter dan terdapatnya TRAb dalam
serum.10,13
Beberapa mekanisme autoimun telah dilaporkan sebagai penyebab penyakit Graves.
Mekanisme autoimun tersebut antara lain molecular mimicry, thyroid cell expression molecules,
dan bystander activation.14
Molecular mimicry merupakan mekanisme autoimun yang timbul akibat kesamaan
struktur antara protein dalam tubuh manusia dengan agen infeksi atau protein eksogen/luar tubuh
manusia. Kesamaan struktur ini mengakibatkan antibodi tubuh dan sel T yang teraktifasi
bereaksi terhadap protein tubuh sama seperti reaksinya terhadap agen infeksi atau protein
eksogen. Mekanisme ini berdasarkan analisis terhadap 600 reaksi antibodi monoklonal dari
beragam virus, empat persen diantaranya bereaksi terhadap jaringan yang tidak terinfeksi.15
Kesamaan struktur juga ditemukan pada urutan nukleotida retroviral dengan reseptor TSH.16
Thyroid cell expression timbul akibat sel epitel tiroid mengekspresikan diri terhadap
molekul Major Histocompatibility Complex kelas II, yaitu HLA-DR (Human Leucocyte Antigen
D-related). Ekspresi terjadi sebagai akibat langsung infeksi virus atau infeksi lainnya terhadap
sel epitel tiroid. Induksi oleh sitokin seperti interferon gamma yang diproduksi oleh sel T yang
telah tertarik ke kelenjar oleh karena infeksi atau terdapatnya antigen tiroid dapat juga
menimbulkan mekanisme ini.14-5
Universitas Indonesia
2
Bystander activation adalah aktivitas sel T di dalam kelenjar tiroid sebagai respon
kerusakan jaringan tiroid dari infeksi virus atau sel imun. Aktivasi sel T tersebut walau bukan
ditujukan spesifik terhadap kelenjar tiroid dapat mengarahkan sitokin beraktivitas di jaringan
tiroid.14,17
2.2 Faktor risiko dan pencetus penyakit Graves
Terdapat beberapa faktor yang berkontribusi untuk timbulnya penyakit hipertiroid Graves.
Beberapa faktor tersebut antara lain; genetik, infeksi, stres, jenis kelamin, rokok, kehamilan dan
obat.18
Kerentanan genetik berperan pada kejadian penyakit hipertiroid Graves. Kondisi ini dapat
dilihat dari data epidemiologi yang menunjukkan bahwa kelompok sakit di dalam keluarga lebih
banyak pada wanita, kejadian pada kembar monozigot sebesar 20-40% dan hubungan yang
bermakna bila saudara kandung menderita penyakit Graves.19 Gen yang terkait dengan penyakit
imun ditemukan juga pada penyakit autoimun lainnya.19,20
Infeksi kelenjar tiroid dihubungkan dengan terjadinya penyakit autoimun tiroid melalui
inisiasi ekspresi molekul kelas II, misalnya pada infeksi Virus Hepatitis C. Virus Hepatitis C
dapat memicu penyakit autoimun tiroid jika diterapi dengan interferon, walau tidak selalu timbul
penyakit Graves.19
Kejadian di masa lalu yang bersifat menekan jiwa seperti kecelakaan, kehilangan orang
tersayang sering ditemukan sebelum munculnya penyakit hipertiroid Graves. Penyakit hipertiroid
Graves dipicu oleh stres melalui aktivitas kortisol pada sel imun yang menekan status imun.
Penurunan status imun akan diikuti reaksi rebound hiperaktivitas imun yang dapat menimbulkan
penyakit hipertiroid Graves pada individu yang rentan.21-2
Jenis kelamin berpengaruh terhadap kejadian penyakit hipertiroid Graves melalui peran
hormon estrogen karena dapat memperkuat reaksi imunologis sehingga membuat seseorang
rentan terhadap penyakit autoimun. Anak perempuan lebih cenderung menderita dibanding anak
laki dengan ratio 5:1.23
Merokok merupakan faktor risiko untuk timbulnya penyakit hipertiroid Graves walaupun
mekanisme pastinya belum diketahui hingga saat ini.24
Universitas Indonesia
3
Kehamilan berperan sebagai risiko melalui penurunan status imun. Setelah hamil, status
imun kembali meningkat perlahan sehingga dapat mencetuskan penyakit autoimun seperti
penyakit hipertiroid Graves.25
Obat yang mengandung yodium diketahui dapat mencetuskan penyakit hipertiroid Graves
pada individu yang rentan. Pada individu dengan defisiensi yodium, obat yang mengandung
yodium akan meningkatkan kerja TRAb sehingga hormon tiroid semakin banyak terbentuk. Obat
tersebut juga dapat merusak sel tiroid dan melepaskan antigen tiroid ke dalam sistem imun.26
2.3 Diagnosis Penyakit Graves
Pada pasien anak, manifestasi klinis hipertiroid terlihat jelas melalui anamnesis dan pemeriksaan
fisis. Untuk menegakkan diagnosis, pemeriksaan fungsi tiroid perlu dilakukan. Pada pemeriksaan
fungsi tiroid didapatkan penurunan kadar TSH serta peningkatan tiroksin bebas (FT4) dan
triiodotironin (T3).27
Setelah pasien dipastikan mengalami hipertiroid, pemeriksaan penyebab hipertiroid
diarahkan ke penyebab tersering kondisi tersebut, yaitu penyakit Graves. Diagnosis penyakit
Graves ditegakkan melalui pemeriksaan TRAb. TRAb dapat dideteksi pada 90% penderita
penyakit Graves.13,28 Jika kadar TRAb tidak mengalami peningkatan, maka perlu dilakukan
pemeriksaan uptake yodium. Peningkatan uptake yodium akan semakin menegaskan diagnosis
penyakit Graves.13
2.4 Terapi Penyakit Hipertiroid Graves
Tata laksana penyakit hipertiroid Graves bertujuan untuk mengurangi laju sekresi hormon tiroid
dan efek yang timbul. Tiga metode utama untuk mengurangi sekresi hormon tiroid yaitu
menghambat biosintesis hormon tiroid dengan bantuan obat, ablasi subtotal atau total dari
kelenjar tiroid dengan yodium radioaktif dan tiroidektomi subtotal.13
Saat ini pengobatan lini pertama hipertiroid Graves adalah dengan pemberian obat
antitiroid (ATD). Terdapat 2 macam ATD yang dikenal saat ini yaitu methimazole (MMI) dan
prophyltiouracil (PTU). Efektivitas kedua obat ini tidak berbeda bermakna, hanya saja
pemberian obat MMI dengan 1 kali sehari akan meningkatkan kepatuhan pasien dibandingkan
Universitas Indonesia
4
PTU.13,18 Penggunaan PTU di Amerika serikat dan Eropa sudah mulai ditinggalkan karena risiko
efek samping yang lebih besar bila dibandingan dengan MMI.10,13 Namun, di Indonesia PTU
masih digunakan karena harganya lebih murah.
Obat antitiroid bekerja dengan menghambat penyatuan iodin terhadap tirosil dan
menghambat penyatuan iodotirosil menjadi iodotironin. Hambatan dalam pembentukan sintesis
hormon ini akan mengurangi cadangan sehingga menurunkan ekskresinya.18
2.5 Relaps penyakit hipertiroid Graves
Saat ini pengobatan hipertiroid Graves bertujuan mengubah keadaan hipertiroid menjadi eutiroid
namun tidak mengobati penyebab dasar hipertiroid Graves tersebut. Pengobatan dengan yodium
radioaktif ataupun pembedahan dengan subtotal atau total tiroidektomi membuat pasien berisiko
mengalami hipotiroid dan membutuhkan suplemen tiroksin sepanjang hidupnya. Penyebab
hipertiroid Graves yaitu TRAb seringkali tidak terkena langsung efek pengobatan sehingga
penyebab dasar penyakit masih tetap ada.
Pengobatan antitiroid selain menghambat pembentukan hormon tiroid juga mempunyai
efek menekan sistem imun namun mekanismenya belum diketahui hingga saat ini. Angka
kesembuhan (remisi) dengan pengobatan ATD sebesar 25% tiap dua tahun membuat pengobatan
ini masih menjadi pilihan pertama. Remisi yang tercapai pada pemberian obat antitiroid berkisar
18,8% - 71,4% dengan lama pemberian obat 3 bulan – 11, 2 tahun.6,12,29 Hal ini berbeda dengan
pemberian obat antitiroid pada orang dewasa, seperti yang dilaporkan oleh Maugendre, dkk30
bahwa pemberian lebih dari 18 bulan tidak memberikan dampak yang berarti untuk tercapainya
remisi.
Pasien hipertiroid Graves yang berhasil mencapai kesembuhan atau remisi memerlukan
pemantauan sepanjang hidupnya karena pengobatan yang ada saat ini hanya mengatasi keadaan
hipertiroid bukan penyebab dasarnya, sehingga pasien dapat mengalami keadaan hipertiroid
(relaps). Relaps adalah kembalinya kondisi hipertiroid pasien dengan manifestasi klinisnya,
pembesaran ukuran kelenjar tiroid, serta meningkatnya kadar hormon tiroid dan TRAb.
Universitas Indonesia
5
2.5.1 Faktor prediktor relaps
Beberapa peneliti mencoba mencari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap relaps. Pengaruh
pubertas terhadap relaps penyakit Graves diteliti oleh Lazar, dkk.12 Penelitian pada 40 anak yang
mendapat obat antitiroid selama 2-7,5 tahun menemukan bahwa anak pra pubertas membutuhkan
waktu lebih lama untuk mencapai remisi. Risiko relaps menurun sebesar 26% dengan
penambahan usia tiap 5 tahun. Penambahan lama terapi setiap 12 bulan juga mampu menurunkan
risiko relaps sebesar 43%.
Hashizume, dkk31 mencoba mencari pengaruh faktor suplemen L-thyroxine. Mereka
menemukan dari 109 pasien yang mendapat pengobatan metimazol, pada kelompok yang
mendapat suplemen L-thyroxine terdapat penurunan kadar TRAb setelah 1 bulan pengobatan
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Selain itu kelompok tersebut juga mengalami kejadian
relaps yang lebih sedikit. Hal serupa juga dilaporkan oleh Kuo, dkk32 dalam penelitiannya
terhadap 60 pasien hipertiroid Graves. Ditemukan penurunan kadar TRAb dan tiroglobulin
secara bermakna (p< 0.01) pada kelompok yang mendapat metimazol dengan suplemen Lthyroxine (p>0,05). Penelitian Hoermann, dkk33 terhadap 346 pasien menunjukkan bahwa relaps
yang terjadi antara kelompok levothyroxine (20% setelah 1 tahun, 32% setelah 2 tahun) tidak
berbeda bermakna dengan kelompok kontrol (18% setelah 1 tahun, 24% setelah 2 tahun).
Glinoer, dkk34 dan Bergman, dkk35 juga mendapatkan kesimpulan tidak terdapat perbedaan yang
bermakna antara kelompok yang mendapat tambahan L-thyroxine dengan kelompok yang hanya
mendapat pengobatan standar saja terhadap timbulnya relaps.
Maugendre, dkk30 dalam penelitiannya mengenai lama pemberian obat terhadap 175
pasien yang mendapat obat antitiroid selama 18 bulan (72 pasien) dan 42 bulan (62 pasien),
setelah penghentian terapi selama 2 tahun menemukan perbedaan yang tidak bermakna pada laju
relaps kelompok 18 bulan (26 pasien, 36%) dan kelompok 42 bulan (18 pasien, 29%), p=0,38.
Kaguelidou, dkk11 dalam suatu penelitian prospektif pada 154 anak menemukan angka relaps
pada 2 tahun setelah penghentian terapi sebesar 83% pada anak yang diterapi kurang dari 1 tahun
dan 60% pada anak yang diterapi lebih dari 1 tahun. Penelitian ini menyimpulkan bahwa
pemberian ATD awal yang lebih lama akan menurunkan risiko relaps pada pasien.
Universitas Indonesia
6
2.5.2 Faktor kadar tiroksin bebas sebagai prediktor relaps
Kelenjar tiroid mempunyai 2 hormon aktif yaitu thyroxine (T4) dan triiodothyronine (T3). T4
diproduksi hanya di kelenjar tiroid, sedangkan T3 selain kelenjar tiroid diproduksi juga di
jaringan lain. T4 dan T3 kemudian disimpan di kelenjar tiroid dalam bentuk thyroglobulin.
Kadar bebas T4 (FT4) dan T3(FT3) yang tidak terikat dengan protein menunjukkan aktivitas
kelenjar tiroid.
Terdapat beberapa peneliti yang mencoba mencari hubungan kadar hormon tiroid ini
dengan penyakit hipertiroid Graves. Glaser dkk,36 melalui penelitian prospektif terhadap 51 anak
dan menemukan bahwa remisi tercapai bila ditemukan respon awal yang baik dalam 3 bulan
pertama pemberian obat antitiroid (OR 22,30, 95% IK, 2,06 sampai 242,30, p= 0,01), konsentrasi
awal T4 bebas dan T3 total yang lebih rendah dan usia diatas 14 tahun.
Penelitian retrospektif yang dilakukan oleh Bhadada dkk,6 dengan melibatkan 56 anak
menemukan kemungkinan tercapainya remisi lebih tinggi pada pasien dengan umur yang lebih
muda, jenis kelamin lelaki, BMI yang tinggi, frekuensi denyut jantung yang lebih rendah
(<100x/menit) dan kadar awal T3, T4 rendah.
Styne, dkk37 melakukan penelitian retrospektif yang melibatkan 191 anak dan
melaporkan bahwa pasien yang mencapai remisi merupakan pasien dengan usia lebih tua, skor
BMI lebih tinggi, frekuensi jantung lebih rendah, kelenjar tiroid yang kecil atau mengalami
pembesaran minimal, dan memiliki konsentrasi serum awal T4 dan T3 yang lebih rendah, waktu
yang lebih singkat untuk serum T4 dan T3 kembali normal dan kadar TRAb yang lebih rendah.
Tidak terdapat hubungan antara kejadian remisi dengan pemberian obat antitiroid PTU dan MMI
yang diberikan.
Collen, dkk38 menemukan dalam penelitian prospektifnya bahwa anak lelaki lebih cepat
mencapai remisi dibanding anak perempuan. Anak berusia dibawah 13 tahun membutuhkan
waktu yang lebih lama untuk mencapai remisi dibanding anak yang lebih tua. Anak dengan
kadar hormon tiroid awal yang tinggi membutuhkan waktu lebih lama untuk mencapai remisi.
Penelitian yang mencari hubungan kadar awal hormon tiroid dengan relaps pada anak
dilakukan oleh Kaguelidou, dkk.11 Penelitian yang dilakukannya berhasil merumuskan sistem
skoring dalam memperkirakan relaps pada terapi ATD. Dari skoring ditemukan faktor usia, etnis,
lama terapi ATD serta kadar awal FT4 dan TRAb sebagai prediktor relaps. Nilai tertinggi
Universitas Indonesia
7
terdapat pada peningkatan awal kadar FT4 ≥ 50 mol/L (≥3,9 ng/dL) dalam prediksi relaps pada
pasien anak dengan hipertiroid Graves selain lama terapi.
Dari beberapa penelitian tersebut diatas, didapatkan hubungan antara kadar awal serum
hormon tiroid dan aktivitas penyakit hipertiroid Graves. Semakin tinggi kadar awal hormon
tiroid maka semakin menyulitkan penyembuhan.
To Dave, berikut masukannya
-
Judul bab  seinget aku, awal kata huruf besar semua, coba di konfirmasi lagi
Utk beberapa kata yang disingkat, jangan lupa utk menyebutkan kepanjangannya dulu utk
pertama kalinya. Selanjutnya baru ga usah. Misal Thyrotropin Stimulating Hormone (TSH)
Hazumi, dkk  coba konfirmasi lagi, penulisan yg benar pake koma gak setelah nama orang.
Kalau dari awal sudah membuat singkatan, maka seterusnya pakai singkatan itu. Ga usah tulis
kepanjangannya lagi. Misal: antitiroid (ATD).  maka harus konsisten menulis ATD saja, ga usah
tulis antitiroid lagi di kalimat2 berikutnya, kecuali kalau ATD nya ada di awal kalimat, maka harus
ditulis lagi sbg Antitiroid (Singkatan tdk boleh di awal kalimat)
Universitas Indonesia
8
Universitas Indonesia