Tinjauan Pustaka PERAN GANGGUAN METABOLISME

Tinjauan Pustaka
PERAN GANGGUAN METABOLISME KARBOHIDRAT DAN LIPID
DALAM PATOGENESIS SKIN TAG
Putu Agus Gautama, Made Wardhana
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
FK Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar
ABSTRAK
Skin tag (soft fibromas, acrochordons, fibrolipomas, fibroepithelial polyps) merupakan tumor
jinak jaringan konektif yang ditandai oleh akantosis dan papilomatosis epidermis serta adanya
jaringan ikat longgar, sedikit serabut kolagen dan pelebaran pembuluh darah kapiler pada
dermis. Lesi menonjol atau bertangkai di atas permukaan kulit dan timbul pada daerah lipatan
yang sering mengalami gesekan, misalnya leher, ketiak, dan lipat paha. Umumnya pasien mengeluh
untuk alasan estetik dan terjadinya inflamasi akibat gesekan dengan pakaian.
Penyebab dan patogenesis skin tag belum diketahui secara pasti, namun beberapa faktor
diduga berperan dalam terjadinya tumor ini. Skin tag lebih banyak terjadi pada perempuan
dibandingkan laki-laki dan angka kejadian bertambah seiring bertambahnya umur, terbanyak
pada usia > 50 tahun. Seseorang dengan obesitas lebih sering mengalami skin tag dibandingkan
dengan yang memiliki body mass index (BMI) normal. Beberapa penelitian terbaru menunjukkan
peran gangguan metabolisme karbohidrat dan lemak, serta adanya peran beberapa hormon
terkait, misalnya insulin dan hormon leptin dalam patogenesis terjadinya skin tag. (MDVI 2015;
42/1:34 - 37)
Kata kunci: Skin tag, gangguan metabolisme, karbohidrat, lipid
ABSTRACT
Skin tag (soft fibromas, acrochordons, fibrolipomas, fibroepithelial polyps) is a benign skin
tumor characterized by papillomatous epidermal acanthosis, loose connective tissue, few collagen
fibers and dilatation of capillary blood vessels in the dermis. The lesion looks like a balloon of
hanging skin or narrow stalk (pedunculated). It typically occurs on skin fold areas that often
experience the friction, such as neck, armpits, and groin folds. Mostly the patient cosmetically
complained and become irritation due to rubbing against the clothes.
The cause and pathogenesis of skin tag is not certain known but some factors may have
roles in skin tag pathogenesis. Skin tag mostly develop in females than males and the incidence
increase with the age and mostly at age > 50 years old. The frequency of skin tag is higher in obese
compared to normal BMI person. Recent researches show that roles of carbohydrate and lipid
metabolism disorders and other related hormones, e.g. insulin and leptin may also have roles in
the pathogenesis.(MDVI 2015; 42/1:34 - 37)
Keywords: Skin tag, metabolism disorders, carbohydrate, Lipid
Korespondensi :
Jl. Tukad Yeh Sungi no. 23 Renon
Denpasar Bali
Telpon: 0361-232425, 081338216851
Email: [email protected]
34
PA Gautama dan M Wardhana
Peran gangguan metabolisme karbohidrat dan lipid dalam patogenesis skin tag
PENDAHULUAN
Skin tag atau acrochordon merupakan tumor jinak kulit
yang sering ditemukan pada individu dengan obesitas.
Biasanya lesi mulai muncul pada dekade keempat sehingga
sering dihubungkan dengan proses penuaan. Lesi lebih
banyak ditemukan pada wanita dibandingkan pria. Lesi
berbentuk papul dengan konsistensi lunak (dapat berupa
tipe furrowed, tipe filiformis, ataupun large bag-like protuberances), berwarna seperti kulit sampai kecoklatan,
menonjol atau bertangkai di atas permukaan kulit. Umumnya
skin tag timbul pada daerah lipatan atau daerah yang sering
mengalami gesekan misalnya lipatan leher, ketiak, lipatan
paha, dan perineum.1,2
ETIOPATOGENESIS DAN BEBERAPA FAKTOR YANG
BERPERAN
Penyebab skin tag belum diketahui secara pasti
walaupun beberapa faktor diduga memiliki peran dalam
patogenesis skin tag. Human papilloma virus berhubungan
dengan timbulnya beberapa lesi tumor jinak. Pada satu
penelitian yang dilakukan Dianzani (1988) ditemukan adanya
DNA HPV 6/11 pada 88% pasien dengan skin tag.3 Gupta
(2008) melakukan pemeriksaan polimerase chain reaction
(PCR) terhadap HPV tipe 6 dan 11 pada pasien skin tag dan
menemukan adanya DNA HPV 6/11 pada 48,6% pasien. Peran
HPV terhadap timbulnya skin tag masih harus diteliti lebih
lanjut.4
Kadar hormon androgen dan estrogen, serta peran
reseptor  dan  diduga berhubungan dengan terjadinya
skin tag, karena kulit merupakan organ target hormonal
nonreproduktif terbesar dari estrogen dan androgen.5
Allegue dkk (2008) melaporkan satu kasus skin tag
multipel sepanjang daerah pakaian dalam yang digunakan
seorang wanita dengan obesitas, yang diduga disebabkan
gesekan berulang dengan pakaian yang digunakan.6 Selain
itu, beberapa penelitian juga mengungkapkan bahwa
gangguan metabolisme karbohidrat dan insulin, serta
gangguan metabolisme lipid dan hormon leptin berperan
dalam patogenesis terjadinya skin tag.7,8
METABOLISME GLUKOSADAN PERANAN INSULIN
Beberapa penelitian dan laporan kasus menyatakan
adanya peran gangguan metabolisme karbohidrat dan
glukosa pada patogenesis skin tag. Pada penelitian Rasi
dkk. (2007) didapatkan pasien dengan diabetes melitus (DM)
memiliki angka kejadian lebih tinggi untuk terjadinya skin
tag, terdapat korelasi yang positif antara jumlah lesi skin
tag dengan rerata kadar insulin plasma. Selain itu, pada
pasien dengan jumlah lesi lebih dari 30, didapatkan
peningkatan risiko terjadinya diabetes.9 Pada penelitian yang
dilakukan Gorpelioglu dkk. (2009) tidak ditemukan hubungan
yang bermakna antara kadar glukosa dan HbA1C dengan
terjadinya skin tag serta terdapat hubungan antara Body
Mass Index (BMI) dengan jumlah lesi dan lokasi skin tag,
terutama pada daerah inframamae pada wanita. 8
Insulin Resistance (IR) merupakan gangguan metabolik
akibat sel target gagal memberi respons terhadap insulin
dengan kadar normal dalam sirkulasi, sehingga terjadi
hiperinsulinemia. Pada beberapa penelitian terjadinya skin
tag dihubungkan dengan adanya IR dan lesi yang multipel
sering ditemukan pada individu dengan obesitas dan DM
tipe 2.7 Reseptor insulin termasuk dalam kelompok reseptor
tirosin kinase, yakni Insulin-like Growth Factor (IGF), Epidermal Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth Factor
(FGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), ColonyStimulating Factor-1 (CSF-1), dan beberapa reseptor sitokin
lainnya. Pada patogenesis skin tag, tingginya konsentrasi
insulin mengakibatkan terjadinya aktivasi langsung maupun
tidak langsung reseptor IGF-1 pada keratinosit dan fibroblas
sehingga mengakibatkan terjadinya proliferasi fibroblas.10
Sejak beberapa tahun terakhir, terdapat beberapa
penelitian yang mencari hubungan antara skin tag dengan
IR, kadar insulin serum, dan kadar IGF-1. Ditemukan
peningkatan kadar insulin yang bermakna pasien skin tag
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hal tersebut
menyatakan adanya peran penting insulin dan IGF-1 dalam
patogenesis skin tag. Rasi dkk (2007) menunjukkan bahwa
pasien dengan lesi skin tag lebih dari 30 disertai DM dan IR
sebanyak 52%.9
Tamega dkk (2010) mengidentifikasi adanya hubungan
independen antara jumlah lesi skin tag lebih dari 5 dengan
peningkatan index Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) pada pasien skin tag. Pada
penelitian yang sama didapatkan pula hubungan yang
bermakna antara skin tag dengan peningkatan BMI dan
hipertrigliseridemia.11
Efek biologis hormon pada kulit ditunjukkan oleh
adanya interaksi hormon dengan reseptornya pada kulit,
yaitu melalui ikatan berafinitas tinggi dengan satu atau lebih
sistem efektor dalam sel. Sistem efektor tersebut terdiri atas
berbagai macam komponen metabolik seluler mulai dari
transpor ion pada permukaan sel untuk menstimulasi jalur
transkripsi dalam nukleus. Aktivitas biologis insulin pada
kulit dapat bekerja sebagai pengganti IGF-1 dengan
berhomolog bersama IGF lainnya dan berikatan dengan
reseptor IGF-1. Secara lokal IGF-1 diproduksi oleh sel
fibroblas dermal. IGF-1 bekerja secara parakrin memicu
proliferasi pada kultur sel basal keratinosit dan membantu
dalam regulasi sintesis hialuronan pada sel fibroblas.12
JARINGAN ADIPOSA DAN SKIN TAG
Lipoprotein mengatur siklus lemak dengan cara
mengangkut lipid dari intestinal dan mendistribusikannya
ke sebagian besar jaringan tubuh atau ke jaringan adiposa
35
MDVI
untuk disimpan sebagai cadangan energi. Skin tag berkaitan
dengan obesitas, karena adanya penumpukan lemak dalam
tubuh terutama pada daerah subkutan dibandingkan pada
daerah viseral. Jumlah lesi skin tag dilaporkan berhubungan
dengan peningkatan berat badan dan peningkatan BMI
(tingkat obesitas). Crook (2000) melaporkan empat pasien
dengan lesi skin tag multipel yang seluruh pasien mengalami
peningkatan kadar trigliserida serum dan penurunan kadar
HDL serum.13
Jaringan adiposa merupakan organ endokrin dengan
aktivitas metabolik yang tinggi; strukturnya terintegrasi,
tersusun atas sel lemak, jaringan ikat, sel stroma-vaskular,
dan jaringan saraf. Fungsi jaringan adiposa adalah mengatur
dan mendeteksi adanya timbunan atau defisiensi lemak, serta
tempat utama metabolisme steroid dan glukokortikoid.
Banyaknya jaringan adiposa dalam tubuh terutama pada
organ viseral (obesitas), berhubungan dengan resistensi
insulin, hiperglikemia, dan kondisi proinflamasi. Leptin yang
dihasilkan dari jaringan adiposa lebih banyak berasal dari
massa lemak subkutan dibandingkan daerah viseral.14
Vol. 42 No. 1 Tahun 2015; 34 - 37
dapat mendukung integritas dan meningkatkan fungsi
mitokondria. Pada beberapa penelitian telah ditemukan
beberapa jenis reseptor leptin (ObR), salah satunya bentuk
panjang (ObRb).yang terdapat pada hipotalamus. Telah
diketahui bahwa reseptor leptin hipotalamus berfungsi dalam
menghambat neuropeptide Y-ergic (NPY-ergic) dan stimulasi
aktivitas Corticotropin releasing hormone-ergic (CRHergic) yang akhirnya menghambat nafsu makan yang
berlebihan.17
Skin tag berhubungan dengan resistensi leptin pada
seseorang dengan obesitas. Obesitas pada manusia
berhubungan dengan tingginya kadar leptin dalam tubuh
dan pada akhirnya menimbulkan resistensi terhadap leptin.
Pada kenyataannya jarang terjadi mutasi gen ob pada proses
obesitas. Adanya timbunan lemak yang berlangsung lama
menyebabkan terjadinya resistensi leptin yang progresif
ditandai oleh adanya kerusakan serta disfungsi signaling
STAT3 dan AMPK. Disfungsi tersebut akan mengancam
fungsi dan kerja mitokondria sehingga akhirnya
menyebabkan gangguan metabolisme energi dan berefek
secara umum dalam tubuh.15,18
LEPTIN
LEPTIN DAN METABOLISME INSULIN
Leptin merupakan suatu protein produk gen obesitas
(ob) dengan berat molekul 16kDa yang disintesis terutama
oleh jaringan adiposa. Defek pada leptin berakibat kebiasaan
makan berlebihan dan obesitas, sehingga leptin dikatakan
merupakan indikator perasaan kenyang. Leptin bekerja
sebagai hormon metabolik penekan nafsu makan dan
meningkatkan pengeluaran energi.15
Makin banyak jaringan adiposa, makin banyak leptin
yang disekresikan ke sirkulasi. Kadar leptin yang tinggi akan
memberikan sinyal umpan balik negatif pada sistem saraf
pusat bahwa telah terdapat cukup simpanan energi dalam
tubuh dan memberikan respons efektor berupa menurunnya
nafsu makan dan meningkatkan pemakaian energi untuk
mencegah obesitas. Leptin memberikan sinyal untuk
mencapai suatu homeostasis energi. Leptin merupakan
molekul yang bersifat pleiotropik. Selain berperan sebagai
regulator energi, leptin juga mengatur fungsi endokrin dan
imunitas. Dilihat dari struktur dan reseptornya, leptin dapat
diklasifikasikan sebagai suatu sitokin.16
Leptin berperan secara sentral dan perifer dalam regulasi
lemak tubuh. Secara sentral di hipotalamus, aktifitas
Adenosisne Monophosphate Kinase (AMPK) diturunkan
oleh leptin sehingga terjadi penurunan aktivitas neural dan
menurunnya nafsu makan. Sedangkan di perifer pada
jaringan subkutan dan adiposa viseral, aktivitas AMPK
ditingkatkan untuk menstimulasi pembakaran lemak,
metabolisme energi dan aktivitas metabolisme. Pada
hipotalamus, leptin bekerja melalui jalur sinyal tranduksinya,
yakni signal tranducer and activator of transcription 3
(STAT3), dan berperan penting dalam meregulasi
metabolisme lemak dan massa tubuh. STAT3 maupun AMPK
36
Terdapat hubungan antara kadar leptin dengan insulin
serum pada manusia berdasarkan gender dan kadar lemak
tubuh. Terjadinya skin tag berkorelasi dengan kadar leptin
dan insulin dalam tubuh. Hubungan antara kausatif keduanya
dalam patogenesis skin tag belum diketahui pasti.18
Pada penelitian in vitro menggunakan sel adiposa tikus
dan manusia, dibuktikan bahwa insulin dapat menstimulasi
ekspresi mRNA dan sekresi leptin pada kultur sel tersebut.
Pada isolasi sel adiposa, metabolisme glukosa berperan
penting dalam pengaturan ekspresi dan sekresi leptin. Pada
tikus diabetes, penurunan kadar leptin plasma ditemukan
pada kondisi defisiensi insulin dan akan meningkat saat
diberikan terapi insulin.19
Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa
hiperinsulinemia akan menyebabkan peningkatan
konsentrasi leptin pada kondisi kronis. Kadar leptin serum
meningkat saat diberikan terapi insulin pada pasien DM tipe
2 maupun tipe 1. Terdapat satu laporan pada pasien
insulinoma terjadi peningkatan kadar leptin selama keadaan
tersebut dan terjadi penurunan yang drastis setelah
dilakukan pembedahan. Hal tersebut mengindikasikan
hiperinsulinemia kronis akan meningkatkan ekspresi leptin.20
Banyak penelitian membuktikan bahwa leptin dapat
mengatur sekresi serta kerja insulin dan glukosa plasma.
Pada tikus dengan gen ob (ditandai hiperglisemia,
hiperinsulinemia, dan resistensi insulin) yang diberikan terapi
leptin dapat memperbaiki semua keadaan metabolisme yang
abnormal tersebut. Pada tikus percobaan yang diberi
makanan dengan jumlah normal, adanya penurunan kadar
insulin plasma dan glukosa berhubungan dengan pemberian
PA Gautama dan M Wardhana
Peran gangguan metabolisme karbohidrat dan lipid dalam patogenesis skin tag
terapi leptin.19 Reseptor leptin terbukti terdapat pada sel beta
pankreas yang mensekresi insulin. Efek penurunan kadar
insulin oleh karena pemberian leptin dapat diperantarai
melalui reseptor tersebut. Efek langsung leptin pada
transkripsi gen insulin pada sel beta pankreas dibuktikan
dengan adanya penurunan proinsulin mRNA sekitar 50%
dan leptin bekerja pada tingkat intraselular mulai dari
transkripsi gen sampai mengubah permeabilitas membran
sel untuk menghambat sintesis dan sekresi insulin.21
Penelitian in vivo menunjukkan bahwa leptin memiliki
efek pada metabolisme glukosa. Pemberian leptin secara
sentral atau infus intravena pada tikus percobaan
meningkatkan sensitivitas insulin hepatik dan perifer, serta
meningkatkan penggunaan insulin pada seluruh bagian
tubuh.19 Ketika tikus percobaan yang mengalami kegemukan
diberikan leptin akan terjadi normalisasi kadar glukosa darah.
Belum diketahui dengan jelas apakah penurunan kadar
glukosa tersebut diakibatkan oleh turunnya berat badan
yang diinduksi oleh leptin melalui peningkatan sensitivitas
insulin pada jaringan perifer. Reseptor leptin terdapat pada
sel hepar manusia dan leptin juga dikatakan turut berperan
dalam aktivitas metabolisme sel yang diinduksi insulin.19,22
Terdapat satu penelitian yang menunjukkan hubungannya
dengan insulin, yaitu leptin membentuk efek hipoglikemia
tanpa adanya pengaruh terhadap efek menurunkan kadar
lemak tubuh pada pasien skin tag.19,23
DAFTAR PUSTAKA
1. Thomas VD, Snavely NR, Lee KK, Swanson NA. Benign
epithelial tumors, hamartomas, and hyperplasias. Dalam:
Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ,
Wolff K, penyunting. Fitzpatrick's dermatology in general
medicine. Edisi ke-8. New York:
MacGraw-Hill; 2012. h.
1319-36.
2. Weedon D. Tumors and tumor-like proliferations of fibrous
and related tissues. Dalam: Strutton G. penyunting. Weedon's
skin pathology. Edisi ke-3. Pennsylvania: Churchill
Livingstone; 2010. h: 810-44.
3. Dianzani C, Calvieri S, Pierangeli A, Imperi M, Bucci M,
Degener AM. The detection of human papillomavirus DNA
in skin tags. Br J Dermatol. 1998;138: 649-51.
4. Gupta S, Aggarwal R, Arora S. Human papillomavirus and
skin tags: is there any association? Indian J Dermatol Venerol
Leprol. 2008;74:222-5.
5. Safoury OE, Rashid L, Ibrahim M. The role of androgen and
estrogen reseptors alpha and beta in the pathogenesis of skin
tags. Indian J Dermatol.2009;20:71-8.
6. Allegue F, Fachal C, Perez L. Friction induced skin tags.
Dermatology Online Journal.2008;14(3):18
7.
8.
9.
10.
11.
Barbato MT, Kris da Silva A, Guerine MB, Criado PR,
Averbeck E, Guerined MB, dkk. Association of acanthosis
nigricans and skin tag with insulin resistance. An Bras
Dermatol. 2012;87(1):97-104.
Gorpelioglu C, Erdal E, Ardicoglu Y, Adam B, Sarifakioglu E.
Serum leptin, atherogenic lipids and glucose levels in patients
with skin tags. Indian J Dermatol.2009; 54: 20-2.
Rasi A, Arabshahi RS, Shahbazi N. Skin tag as a cutaneous
marker for impaired carbohydrate metabolism: A case-control
study. Int J Dermatol. 2007; 46:1155-59.
Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive
insulin reseptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts
and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin
resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest.
1995; 96: 801-10.
Tamega AA, Aranha AMP, Guiotoku MM, Miot LDB, Miot
HA. Association of skin tags with insulin resistance. An Bras
Dermatol. 2010; 85:25-31.
12. Kuroda K, Utani A, Hamasaki Y, Shinkai H. Up-regulation of
putative hyaluronan synthase mRNA by basic fibroblast
growth factor and insulin-like growth factor-1 in human skin
fibroblasts. J Dermatol Sci. 2001;26:156-60.
13. Crook MA. Skin tags and the atherogenic lipid profile. J Clin
Pathol. 2000;53: 873-4.
14. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ.
J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2548-56.
15. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body
weight in mammals. Nature. 1998; 395:763-70.
16. Faggioni R, Feingold KR, Grunfeld C. Leptin regulation of
the immune response and the immunodeficiency of
malnutrition. The FASEB Journal. 2001;15: 2565-71.
17. Holness MJ, Munns MJ, Sugden MC. Current concepts
concerning the role of leptin in reproductive fuction. Mol
Cell Endocrinol. 1999;157:11-20.
18. Erkek E, Kisa U, Bagci Y, Sezikli H. Leptin resistance and
genetic predisposition as potential mechanisms in the
development of skin tags. Hong Kong J Dermatol Venerol.
2011;19:108-14.
19. Wauters M, Considine RV, Van Gaal LF. Human leptin: From
an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Eur J
Endocrinol. 2000;143: 293-311.
20. Korbonits M, Trainer PJ, Little JA, Edwards R, Kopelman
PG, Besser GM. dkk. Leptin levels do not change acutely
with food administration in normal or obese subjects, but are
negatively correlated with pituitary±adrenal activity. Clin
Endocrinol. 1997; 46: 751-7.
21. Kieffer TJ, Heller RS, Habener JF. Leptin receptors expressed
on pancreatic b-cells. Biochem Biophysi Resh Comm. 1996;
224: 522-7.
22. Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin
activities by leptin. Science. 1996; 274: 1185-8.
23. Ranganathan S, Ciaraldi T, Henry R, Mudaliar S, Kern P.
Lack of effect of leptin on glucose transport, lipoprotein lipase,
and insulin action in adipose and muscle cells. Endocrinology.
1998; 139: 2509-13.
37